腦卒中與膽固醇

關(guān)于腦卒中與膽固醇腦卒中與膽固醇的關(guān)系觀察性研究臨床試驗第2頁,共72頁，星期六，2024年，5月總膽固醇* 對研究、年齡、性別、DBP、CAD和

種族校正的卒中發(fā)生率*mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8前瞻性觀察研究45個前瞻性隊列研究共包括450,000個體平均隨訪16年13,397次卒中事件觀察性研究－膽固醇水平與卒中的風(fēng)險AdaptedfromProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.第3頁,共72頁，星期六，2024年，5月觀察性研究－膽固醇水平與不同類型卒中的風(fēng)險IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

第4頁,共72頁，星期六，2024年，5月中國的觀察性研究－不同LDL-C水平與不同類型心腦血管病的關(guān)系(多因素分析的RR值比較)趙冬,中國人群10年心血管病發(fā)病危險的評估和應(yīng)用《心臟病學(xué)實踐2004-規(guī)范化治療》15-25頁012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180總心血管病事件第5頁,共72頁，星期六，2024年，5月Saccoetal.Stroke.1997;28:1507-1517.既往認為發(fā)生首次卒中的危險因素明確的危險因素高血壓種族/年齡/性別吸煙心臟疾病TIAs糖尿病可能的危險因素高凝狀態(tài)和炎癥高胰島素血癥和胰島素抵抗纖維蛋白原血膽固醇升高第6頁,共72頁，星期六，2024年，5月臨床試驗－不同降脂治療與降低卒中風(fēng)險的作用存在差異

2002年8月前完成的隨機對照的降脂研究65項研究，200，607人降脂干預(yù)的方法包括：他汀、貝特、樹脂、n-3脂肪酸和飲食干預(yù)只有他汀治療可以顯著減少卒卒中險AmJMed.2004;117:596-606第7頁,共72頁，星期六，2024年，5月薈萃分析顯示：貝特類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606第8頁,共72頁，星期六，2024年，5月薈萃分析顯示：樹脂類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606第9頁,共72頁，星期六，2024年，5月薈萃分析顯示：N-3脂肪酸類藥物不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606第10頁,共72頁，星期六，2024年，5月薈萃分析顯示：飲食干預(yù)不能減少卒中風(fēng)險AmJMed.2004;117:596-606第11頁,共72頁，星期六，2024年，5月薈萃分析顯示－他汀可以顯著減少致死與非致死性卒中事件AmJMed.2004;117:596-606第12頁,共72頁，星期六，2024年，5月LDL-C每減少1.0mmol/L卒中危險性變化LDL-C降低1.0mmol/L,卒中總體減少10%(相對危險性0.90)##BMJ2003:326;1-7第13頁,共72頁，星期六，2024年，5月GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmaitTsiatSSSSGREACEMIRACLAmarencoetal.Stroke,2004,35組間LDL-C降低幅度（%）的差別OddsRatiosnonlog-scale他汀臨床試驗－卒中事件相對危險度與LDL-C降低的關(guān)系第14頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物預(yù)防腦卒中的臨床試驗第15頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物一二級預(yù)防歷史有冠心病或心梗伴高膽固醇患者冠心病/心梗高危的中等膽固醇升高患者冠心病/心梗但膽固醇正?；颊叻枪谛牟?心梗的高膽固醇患者沒有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者4SPLACI/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS腦卒中患者組(SPARCL)第16頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀與卒中：在不同人群中的研究CAD患者組(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER,HPS)高血壓患者組(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者組（CARDS,HPS)腦卒中患者組(SPARCL)第17頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物能夠預(yù)防CAD患者腦卒中第18頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀與卒中：在不同人群中的研究CAD患者組(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER,HPS)高血壓患者組(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者組（CARDS,HPS)腦卒中患者組(SPARCL)第19頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物降低MI/心絞痛患者卒中發(fā)生率-40-30-20-100CARELIPIDRRR

p=0.03-31%p=0.048-19%Simesetal.AmericanCollegeCardiology,March1998,Atlanta,GeorgiaSacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-94S-28%p=0.03第20頁,共72頁，星期六，2024年，5月HPS腦卒中亞組分析他汀類藥物

安慰劑(10269)(10267)2423764553

121069100136146456613(4.4%)(6.0%)比率&95%CI0.40.60.81.01.21.42.4%3.6%缺血原因出血原因

蛛網(wǎng)膜下原因原因不明

無法診斷

所有卒中腦卒中病原學(xué)他汀藥物優(yōu)于安慰劑他汀藥物差于安慰劑絕對風(fēng)險降低1.3%所有卒中 相對風(fēng)險降低-25%第21頁,共72頁，星期六，2024年，5月隨訪年限安慰劑辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrankp<0.0001012345601234567卒中比例HPS:按年卒中第22頁,共72頁，星期六，2024年，5月MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)累計事件發(fā)生率(%)相對危險=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰劑1.6%0.8%JAMA2001;285:1711-8第23頁,共72頁，星期六，2024年，5月強化治療和常規(guī)治療強化治療:患者在?？漆t(yī)院按照嚴格的治療方案以達到NCEP的LDL-C目標患者接受阿托伐他汀10mg/d治療(可增加劑量達80mg/d)以達到NCEP的LDL-C目標ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.常規(guī)治療:由醫(yī)生選擇決定患者的治療；如果患者沒有醫(yī)生，則為他們指定一名醫(yī)生所有患者允許服用任何藥物，包括他汀治療包括生活方式改善(飲食和運動)以及降脂藥物第24頁,共72頁，星期六，2024年，5月主要終點相對危險的降低ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中阿托伐他汀的平均劑量為24mg/日，95％的患者達到NCEPATPIII的治療目標值第25頁,共72頁，星期六，2024年，5月入選患者14個國家，250個研究中心35–75歲5年內(nèi)有過主要冠脈事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要終點：主要冠脈事件(冠心病死亡，非致死性心梗)TNT:治療新目標研究阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750例事件或隨訪5年10,001名患者阿托伐他汀10mg8周LDL-C<130mg/dL第26頁,共72頁，星期六，2024年，5月0.040.030.010.00致死或非致死性腦卒中(%)時間(年)0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.00210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.02TNT:腦卒中(致死性或非致死性)LaRosaNEJM2005第27頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物預(yù)防高血壓和2型糖尿病患者腦卒中第28頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀與卒中：在不同人群中的研究CAD患者組(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER,HPS)高血壓患者組(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者組（CARDS,HPS)腦卒中患者組(SPARCL)第29頁,共72頁，星期六，2024年，5月第30頁,共72頁，星期六，2024年，5月ASCOT試驗設(shè)計第31頁,共72頁，星期六，2024年，5月阿托伐他汀組和安慰組血壓控制一致收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)基線 164/95治療后 138/80LLA結(jié)束LLA結(jié)束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58第32頁,共72頁，星期六，2024年，5月降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件數(shù)89安慰劑 事件數(shù)121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究：

阿托伐他汀進一步顯著降低27%的腦卒中阿托伐他汀治療組腦卒中的顯著降低也使試驗提前結(jié)束第33頁,共72頁，星期六，2024年，5月ASCOT研究的重要性：

首次證實立普妥10mg降膽固醇治療可在降壓治療的基礎(chǔ)上進一步顯著降低冠心病和腦卒中降壓治療立普妥10mg降脂治療40%腦卒中16%冠心病27%腦卒中36%冠心病第34頁,共72頁，星期六，2024年，5月第35頁,共72頁，星期六，2024年，5月CARDS研究設(shè)計入選患者:在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.28382型糖尿病患者阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機分組前6周安慰劑基線期安慰劑第36頁,共72頁，星期六，2024年，5月

CARDS:降脂治療對各主要終點事件的影響21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐*48%(11-69)39(2.8%)腦卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脈血管重建術(shù)36%(9-55)77(5.5%)急性冠脈事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要終點

危險性比率

危險降低(CI)安慰劑*事件*N(%隨機化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰劑更好第37頁,共72頁，星期六，2024年，5月目前他汀防治卒中研究中尚缺乏的一環(huán)－

卒中二級預(yù)防SPARCL研究第38頁,共72頁，星期六，2024年，5月SPARCL—強化降脂治療預(yù)防腦卒中的研究：試驗背景

一系列臨床研究均顯示，他汀類藥物的治療可降低腦卒中的發(fā)病率SPARCL研究前瞻性的評估他汀類藥物治療對無心血管病史的腦卒中或TIA患者預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的作用，這是評價他汀類藥物在這一領(lǐng)域中作用的第一個試驗1.TheLong-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEnglJMed.

1998;339:1349-1357.2.SacksFM,etal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.3.HPSStudyGroup.Lancet.2002;360:7-22.第39頁,共72頁，星期六，2024年，5月SPARCL—強化降脂治療預(yù)防腦卒中的研究：試驗?zāi)康膶τ跓o冠心病史的腦卒中或TIA患者，評估阿托伐他汀80mg/天的強化降膽固醇治療與安慰劑相比，是否可以降低腦血管病終點的發(fā)病率。CerebrovascDis2003;16:389-95第40頁,共72頁，星期六，2024年，5月隨訪5年(或540例終點事件)4732患者入選患者:全球近200個醫(yī)療中心有TIA或腦卒中病史記錄的患者改良Rankin評分≤3LDL-C水平≥100mg/dLand≤190mg/dL主要終點:從隨機分組到第一次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間雙盲期阿托伐他汀80mg/天安慰劑完成日期:

計劃于2005年完成SPARCL—強化降脂治療預(yù)防腦卒中的研究：試驗設(shè)計CerebrovascDis2003;16:389-95第41頁,共72頁，星期六，2024年，5月一級從隨機分組到第一次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間二級發(fā)生至少一次臨床一級終點從隨機分組到第一次發(fā)生次級終點的時間(心性猝死，非致死性MI,心臟驟停復(fù)蘇和不穩(wěn)定性心絞痛)發(fā)生至少一次臨床次級終點SPARCL—強化降脂治療預(yù)防腦卒中的研究：臨床終點CerebrovascDis2003;16:389-95第42頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類藥物防治腦卒中的機制第43頁,共72頁，星期六，2024年，5月動脈粥樣硬化：

進展性和全身性血管疾病正常脂肪條紋纖維斑塊動脈粥樣斑塊斑塊破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性卒中/短暫性腦缺血周圍血管疾病無臨床癥狀心臟猝死吸煙,高血壓,膽固醇升高

糖尿病,年齡等穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定心絞痛高?；颊叩?4頁,共72頁，星期六，2024年，5月HMG-CoA還原酶抑制劑作用機理他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調(diào)

VLDL生成減少LDL轉(zhuǎn)移和代謝增加能轉(zhuǎn)化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG第45頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀類兼有降低LDL-C和降脂外作用血清LDL和TGs血清HDL損傷起始修復(fù)恢復(fù)內(nèi)皮 功能 NO生成抗氧化作用

內(nèi)皮通透性

補體損傷

內(nèi)皮細胞遷移損傷進展斑塊穩(wěn)定性脂質(zhì)核心氧化炎癥泡沫細胞生成免疫抑制 C反應(yīng)蛋白

炎性細胞因子免疫損傷血小板聚集纖溶組織因子凝血LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.第46頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀治療尤其是強化治療對動脈粥樣硬化斑塊的影響

----立普妥治療對IMT的影響第47頁,共72頁，星期六，2024年，5月ARBITER--降膽固醇

血管生理療效評估TaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060N=161普伐他汀40mg/dayN-82阿托伐他汀80mg/dayN=79完成試驗者N=68完成試驗者N=70第48頁,共72頁，星期六，2024年，5月ARBITER--降膽固醇

血管生理療效評估12月(mg/dL)TaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060第49頁,共72頁，星期六，2024年，5月ARBITER--降膽固醇

血管生理療效評估平均CIMT0.0250.034mmTaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060第50頁,共72頁，星期六，2024年，5月ASAP

EffectsofAtorvastatin

andSimvastatinonAtherosclerosisProgression

阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化

進程影響的研究研究目的評價阿托伐他汀80mg/日與辛伐他汀40mg/日相比，是否能進一步延緩家族性高膽固醇血癥雜合子患者動脈粥樣硬化的疾病進程第51頁,共72頁，星期六，2024年，5月ASAP研究設(shè)計雜合子家族性高膽固醇血癥LDL-C>212mg/dL

(5.5mmol/L)TG<400mg/dL

(4.5mmol/L)CCA平均IMT0.7

mm和/或carotidbulb0.9mm

頸動脈IMT改變主要療效指標:325病人立普妥

80mg辛伐他汀40mgB超B超B超患者起始劑量：立普妥

40mg或辛伐他汀20mg。第4周劑量加倍。如果TC>8mmol/L加用消膽胺。2年SmildeTJetal.ClinDrugInvest.2000;20:67-79.病人群第52頁,共72頁，星期六，2024年，5月

ASAP

第2年脂質(zhì)譜和脂蛋白譜改變百分數(shù)-42%-51%-29%-34%-41%13%改變%

TCLDL-CTGIntent-to-treatpopulation(N=325).立普妥80mg/日13%-18%HDL-C*P=0.0001vs辛伐他汀;?P=0.002vs辛伐他汀.?**辛伐他汀40mg/日SmildeTJetal.Lancet.2001;357:577-581.(4/160患者+消膽胺)(25/165patients+消膽胺)第53頁,共72頁，星期六，2024年，5月2年后阿托伐他汀組頸動脈IMT發(fā)生逆轉(zhuǎn)SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.*P=0.0001有顯著性差異-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)立普妥辛伐他汀*ASAP

第54頁,共72頁，星期六，2024年，5月阿托伐他汀比辛伐他汀對CRP的降低幅度更大VanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-366.*P<0.001組間差異;**P=0.02組間差異***-50-45-40-35-30-25-20-15-10-501Year2Years立普妥辛伐他汀Percentchange

inhs-CRP-44.9-14.0-40.1-19.7ASAP

第55頁,共72頁，星期六，2024年，5月PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)LDL-C降低幅度（%）IMT變化（%/年）LDL-C降低幅度與頸動脈IMT的關(guān)系A(chǔ)marencoetal.Stroke,2004,35第56頁,共72頁，星期六，2024年，5月

IVUS研究也證實強化降脂可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展ESTABLISH研究急性冠脈綜合征病人早期他汀治療EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome第57頁,共72頁，星期六，2024年，5月ESTABLISH試驗設(shè)計強化降脂組：立普妥20mg入選患者：ACS患者PCI后70患者常規(guī)治療組：

降脂飲食為主（如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個月IVUS主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù)IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第58頁,共72頁，星期六，2024年，5月血脂變化p<0.0001p<0.0001OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-686個月間平均百分比改變第59頁,共72頁，星期六，2024年，5月斑塊體積改變6個月間平均百分比改變OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001第60頁,共72頁，星期六，2024年，5月對照組的典型IVUS影像基線6個月后第61頁,共72頁，星期六，2024年，5月阿托伐他汀20mg組的典型IVUS影像基線6個月后第62頁,共72頁，星期六，2024年，5月他汀治療的意義他汀，特