腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞

1/1腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞第一部分腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的分類 2第二部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制機(jī)制 5第三部分骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的免疫抑制作用 7第四部分巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫抑制中的雙重作用 11第五部分樹突狀細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致免疫抑制 13第六部分自然殺傷細(xì)胞活性受抑制 16第七部分血管生成與腫瘤免疫抑制 19第八部分免疫抑制細(xì)胞靶向治療策略 21

第一部分腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的分類關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)myeloid-derivedsuppressorcells(MDSCs)

-MDSCs是一類免疫抑制細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中聚集，主要來源于骨髓細(xì)胞。

-MDSCs可分為兩類：粒細(xì)胞型MDSCs（G-MDSCs）和單核細(xì)胞型MDSCs（M-MDSCs）。

-MDSCs通過分泌免疫抑制因子，如白介素10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性。

Tregulatorycells(Tregs)

-Tregs是一類抑制性T細(xì)胞，在維持免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

-Tregs通過分泌免疫抑制因子，如IL-10和TGF-β，以及直接抑制T細(xì)胞活化，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

-Tregs在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量增加，與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。

tumor-associatedmacrophages(TAMs)

-TAMs是一類巨噬細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出免疫抑制性。

-TAMs可分為M1型和M2型兩種極化表型。M1型TAMs具有抗腫瘤活性，而M2型TAMs具有免疫抑制活性。

-TAMs通過分泌免疫抑制因子，如IL-10和TGF-β，以及促進(jìn)血管生成，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

neutrophils

-中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中具有雙重作用，既可以發(fā)揮抗腫瘤活性，也可以具有免疫抑制性。

-腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）可以分泌促炎因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-17，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

-TANs還可以通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和釋放髓髓素彈性蛋白酶（MME），抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

tumor-associatedfibroblasts(TAFs)

-TAFs是一類激活的纖維母細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。

-TAFs通過分泌免疫抑制因子，如TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），抑制T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

-TAFs還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

dendriticcells(DCs)

-DCs是一種抗原呈遞細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

-在腫瘤微環(huán)境中，DCs可以被腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞抑制，導(dǎo)致抗原呈遞和T細(xì)胞活化的缺陷。

-腫瘤相關(guān)DCs的功能缺陷與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞分類

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含多種細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞。其中，免疫抑制細(xì)胞發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。

髓系來源抑制細(xì)胞(MDSCs)

*MDSCs是一類未成熟的骨髓來源細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出免疫抑制性。

*根據(jù)其表型和功能，可分為單核細(xì)胞(M-MDSCs)和粒細(xì)胞(G-MDSCs)兩大亞群。

*MDSCs通過多種機(jī)制介導(dǎo)免疫抑制，包括釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）、產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮(NO)、抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)

*Tregs是一類CD4+T細(xì)胞亞群，具有抑制免疫反應(yīng)的能力。

*Tregs主要通過直接細(xì)胞間接觸釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）、消耗IL-2（一種對(duì)T細(xì)胞增殖至關(guān)重要的細(xì)胞因子）和抑制抗原呈遞細(xì)胞的活性來抑制免疫反應(yīng)。

巨噬細(xì)胞

*巨噬細(xì)胞是一類大吞噬細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中具有雙重作用，既可以發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，也可以促進(jìn)免疫抑制。

*M1巨噬細(xì)胞激活后具有抗腫瘤活性，而M2巨噬細(xì)胞具有免疫抑制性，釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）并抑制T細(xì)胞活性。

樹突細(xì)胞(DCs)

*DCs是一類抗原呈遞細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中既可以啟動(dòng)免疫反應(yīng)，也可以誘導(dǎo)免疫耐受。

*在某些情況下，DCs會(huì)失去抗原呈遞能力并獲得免疫抑制特性，釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10）并抑制T細(xì)胞激活。

自然殺傷(NK)細(xì)胞

*NK細(xì)胞是一類淋巴細(xì)胞，具有先天免疫功能，可以識(shí)別和殺傷異常細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）。

*在腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞的活性可能受抑制，這可能是由于抑制性受體表達(dá)增加或細(xì)胞因子介導(dǎo)的抑制。

髓系抑制細(xì)胞(MSCs)

*MSCs是一類間充質(zhì)干細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中具有免疫抑制性。

*MSCs通過多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)，包括釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）、抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性，以及促進(jìn)Tregs分化。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)

*CAFs是一類腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞，具有免疫抑制性。

*CAFs通過釋放抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）、通過間接共刺激信號(hào)抑制T細(xì)胞激活，以及促進(jìn)MDSCs和Tregs的分化來抑制免疫反應(yīng)。

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的表征和數(shù)量分析

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的表征和數(shù)量分析對(duì)于評(píng)估腫瘤免疫狀態(tài)、預(yù)測(cè)患者預(yù)后和指導(dǎo)免疫治療策略至關(guān)重要。免疫抑制細(xì)胞通常通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫組織化學(xué)或多重免疫熒光染色等技術(shù)進(jìn)行表征和計(jì)數(shù)。

結(jié)論

免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的分類和數(shù)量分析有助于我們理解腫瘤免疫逃逸機(jī)制并開發(fā)有效的免疫治療策略。第二部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制機(jī)制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制機(jī)制

主題名稱：細(xì)胞表面的共刺激分子

1.Treg細(xì)胞表達(dá)一系列共刺激分子，如CTLA-4和PD-1，與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的共刺激分子B7家族配體結(jié)合。

2.這會(huì)抑制T細(xì)胞的激活，并促進(jìn)T細(xì)胞耐受的產(chǎn)生。

3.CTLA-4和PD-1阻斷療法已在多種癌癥中顯示出治療潛力。

主題名稱：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制機(jī)制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一類抑制性免疫細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，維持免疫耐受，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。Treg的免疫抑制機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：

細(xì)胞接觸依賴性抑制：

*CTLA-4：Treg細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4），與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的B7分子結(jié)合，阻止T細(xì)胞活化和增殖。

*PD-1：Treg細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體-1（PD-1），與癌細(xì)胞或免疫細(xì)胞上的PD-L1/PD-L2分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能。

細(xì)胞因子介導(dǎo)的抑制：

*TGF-β：Treg細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），抑制Th1和Th17細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)Th2和Treg細(xì)胞的分化。

*IL-10：Treg細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10），抑制抗原提呈細(xì)胞的成熟和功能，同時(shí)抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*IL-35：Treg細(xì)胞分泌IL-35，抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的殺傷功能。

代謝調(diào)控：

*腺苷消耗：Treg細(xì)胞通過表達(dá)CD39和CD73，將ATP水解為腺苷，腺苷與腺苷受體A2A結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和增殖。

*氧化磷酸化抑制：Treg細(xì)胞抑制氧化磷酸化過程，減少能量消耗，維持自身抑制狀態(tài)。

其他機(jī)制：

*T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)抑制：Treg細(xì)胞的TCR信號(hào)傳導(dǎo)通路被抑制，限制了其對(duì)抗原的反應(yīng)性。

*表觀遺傳調(diào)控：Treg細(xì)胞的表觀遺傳修飾改變了其基因表達(dá)譜，維持其抑制性功能。

*APC功能抑制：Treg細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子，抑制APC的成熟和抗原提呈功能，降低T細(xì)胞激活的效率。

綜上所述，Treg細(xì)胞通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，在腫瘤微環(huán)境中維持免疫耐受。了解Treg細(xì)胞的免疫抑制機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)性免疫治療策略具有重要意義。第三部分骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的免疫抑制作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)MDSC抑制T細(xì)胞功能的機(jī)制

1.干擾T細(xì)胞活化：MDSC通過分泌抑制因子（如白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）以及表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）等機(jī)制抑制T細(xì)胞活化，阻礙T細(xì)胞識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

2.誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受：MDSC可以將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），減弱T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。Treg釋放的抑制因子進(jìn)一步抑制其他T細(xì)胞的活性，維持免疫抑制狀態(tài)。

3.消耗必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：MDSC與T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)必需的氨基酸和維生素，如精氨酸、色氨酸和胱氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損和凋亡，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

MDSC促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移

1.釋放血管生成因子：MDSC分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，支持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.抑制天然殺傷（NK）細(xì)胞活性：MDSC釋放的免疫抑制因子抑制NK細(xì)胞活性，阻礙NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。

3.促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲：MDSC表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移提供途徑。

MDSC與腫瘤代謝的相互作用

1.調(diào)節(jié)糖酵解：MDSC通過抑制糖酵解關(guān)鍵酶的活性，降低T細(xì)胞的能量供應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損。

2.影響脂質(zhì)代謝：MDSC分泌脂聯(lián)素，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供能量。

3.影響氨基酸代謝：MDSC消耗必需氨基酸，同時(shí)釋放抑制性代謝物，干擾T細(xì)胞的氨基酸代謝，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

MDSC靶向治療的挑戰(zhàn)

1.異質(zhì)性：MDSC群體具有高度異質(zhì)性，不同亞群的免疫抑制作用不同，針對(duì)性靶向治療面臨挑戰(zhàn)。

2.正常生理作用：MDSC在維持免疫穩(wěn)態(tài)和免疫耐受中也發(fā)揮作用，靶向治療需要平衡抗腫瘤效應(yīng)和免疫副作用之間的關(guān)系。

3.耐藥性：MDSC可以對(duì)靶向治療產(chǎn)生耐藥性，例如通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子或激活旁路信號(hào)通路。

MDSC靶向治療的前沿

1.聯(lián)合靶向治療：結(jié)合靶向MDSC和腫瘤細(xì)胞的治療策略，可以提高治療效果，克服耐藥性。

2.免疫檢查點(diǎn)阻斷：通過阻斷PD-1、PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子，解除MDSC對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.靶向MDSC亞群：針對(duì)MDSC不同亞群的特性研發(fā)特異性靶向藥物，提高治療的精準(zhǔn)性和有效性。骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的免疫抑制作用

骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是一組異質(zhì)性細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的免疫抑制作用。它們是由骨髓前體細(xì)胞分化而來，在腫瘤微環(huán)境中積累，特征在于表達(dá)一系列免疫抑制分子。

免疫抑制機(jī)制

MDSC通過多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)：

1.抑制T細(xì)胞活化和增殖：

*分解釋除必需氨基酸：MDSC表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和精氨酸酶（ARG），這些酶可消耗色氨酸和精氨酸，從而抑制T細(xì)胞的增殖和活化。

*產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子：MDSC分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和IL-13等免疫抑制細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能。

*表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子：MDSC表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-L1和CTLA-4，與T細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制其活化。

2.抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性：

*分泌免疫抑制分子：MDSC分泌TGF-β、IL-10和IL-13，抑制NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的效應(yīng)功能。

*表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子：MDSC表達(dá)PD-L1，與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合，抑制其活化。

3.促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化：

*產(chǎn)生TGF-β：MDSC分泌TGF-β，促進(jìn)Treg分化，抑制免疫反應(yīng)。

*表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子：MDSC表達(dá)PD-L1，與Treg細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合，抑制其活化。

4.抑制樹突狀細(xì)胞（DC）功能：

*抑制DC成熟：MDSC分泌IL-10和TGF-β，抑制DC成熟，阻礙抗原呈遞和T細(xì)胞活化。

*誘導(dǎo)DC耐受：MDSC與DC相互作用，誘導(dǎo)DC耐受，喪失抗原呈遞能力。

在腫瘤微環(huán)境中的作用

MDSC在腫瘤微環(huán)境中積累，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展：

*抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：MDSC通過抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的效應(yīng)功能，削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*促進(jìn)血管生成：MDSC分泌VEGF和其他促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供營(yíng)養(yǎng)。

*抑制造血功能：MDSC可抑制骨髓造血，導(dǎo)致貧血和其他免疫細(xì)胞減少癥。

臨床意義

MDSC的免疫抑制作用使其成為癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)。研究表明，靶向MDSC的策略，如抑制IDO或ARG，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，改善抗腫瘤治療效果。

參考文獻(xiàn)

*Gabrilovich,D.I.,&Nagaraj,S.(2009).Myeloid-derivedsuppressorcellsasthegatekeepersofimmunetolerance.CancerImmunology,Immunotherapy,58(10),1629-1644.

*Bronte,V.,Brandau,S.,Chen,S.H.,Colombo,M.P.,Frey,A.B.,Greten,T.F.,...,&Zoso,A.(2016).Recommendationsformyeloid-derivedsuppressorcellnomenclatureandcharacterizationstandards.NatureCommunications,7,12150.

*Li,H.,Han,Y.,&Guo,Q.(2020).Targetingmyeloid-derivedsuppressorcellstoenhanceantitumorimmunity.FrontiersinImmunology,11,2120.

*Veglia,F.,Perego,M.,&Gabrilovich,D.I.(2021).Myeloid-derivedsuppressorcells:Shapingtumormicroenvironmentstopromotevascularizationandmetastasis.CancerResearch,81(15),3893-3903.

*Ostrand-Rosenberg,S.,&Fenselau,C.(2020).Myeloid-derivedsuppressorcells:immune-suppressivecellsthatshapetumormicroenvironments.JournalofImmunology,204(4),849-859.第四部分巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫抑制中的雙重作用巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫抑制中的雙重作用

概述

巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境(TME)中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，具有多種功能，包括吞噬作用、抗原遞呈和細(xì)胞因子產(chǎn)生。然而，巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用是復(fù)雜的，可以同時(shí)發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用。

促腫瘤作用

巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展通過多種機(jī)制：

*血管生成：巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和其他促血管生成因子，刺激腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的形成和生長(zhǎng)。

*基質(zhì)重塑：巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，分解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

*免疫抑制：巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

抗腫瘤作用

盡管巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生，但它們也可以發(fā)揮抗腫瘤作用，包括：

*腫瘤細(xì)胞吞噬：巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷。

*抗原遞呈：巨噬細(xì)胞處理和遞呈腫瘤相關(guān)抗原，激活抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

*細(xì)胞毒性：巨噬細(xì)胞釋放活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)等細(xì)胞毒性物質(zhì)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

極化狀態(tài)

巨噬細(xì)胞的促腫瘤或抗腫瘤功能取決于它們的極化狀態(tài)。經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(M1)具有抗腫瘤活性，而替代激活的巨噬細(xì)胞(M2)具有促腫瘤活性。

*M1巨噬細(xì)胞：由干擾素(IFN)-γ和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)產(chǎn)生，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如IL-12和TNF-α)，并表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

*M2巨噬細(xì)胞：由白細(xì)胞介素(IL)-4和IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生，產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子(如IL-10和TGF-β)，并促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成。

調(diào)節(jié)極化

腫瘤微環(huán)境中的各種因素可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，包括：

*細(xì)胞因子：IFN-γ誘導(dǎo)M1極化，而IL-4和IL-10誘導(dǎo)M2極化。

*信號(hào)通路：Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路誘導(dǎo)M1極化，而STAT6信號(hào)通路誘導(dǎo)M2極化。

*代謝物：高糖和低氧環(huán)境促進(jìn)M2極化。

臨床意義

靶向巨噬細(xì)胞功能是抗癌治療的潛在策略。激活抗腫瘤巨噬細(xì)胞或抑制促腫瘤巨噬細(xì)胞可以提高免疫治療的療效。

*M1巨噬細(xì)胞激活：抗體、細(xì)胞因子和化學(xué)物質(zhì)可用于激活M1巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*M2巨噬細(xì)胞抑制：靶向M2極化因子或信號(hào)通路可以抑制M2巨噬細(xì)胞，從而減輕免疫抑制。

結(jié)論

巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著雙重作用，既可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。靶向巨噬細(xì)胞極化和功能可以為癌癥免疫治療提供新的治療策略。第五部分樹突狀細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致免疫抑制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【樹突狀細(xì)胞成熟受損】

1.腫瘤微環(huán)境中的炎性因子和信號(hào)分子抑制樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，擾亂其抗原呈遞和共刺激分子表達(dá)。

2.微環(huán)境中富含的白細(xì)胞介素（IL）-10、腫瘤生長(zhǎng)因子（TGF）-β和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）抑制DC成熟，減弱其抗原處理和免疫原性。

3.腫瘤衍生的微囊泡攜帶表面分子，可以與DC上的受體結(jié)合，阻礙其成熟和抗原呈遞功能。

【DC的免疫原性下降】

樹突狀細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致免疫抑制

樹突狀細(xì)胞(DC)是先天免疫系統(tǒng)中專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，負(fù)責(zé)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境(TME)中，DC的功能經(jīng)常受到抑制，導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)。

機(jī)制：

*浸潤(rùn)減少：腫瘤釋放的因子，如白細(xì)胞介素-10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，抑制DC的浸潤(rùn)和分化。

*成熟受損：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的免疫抑制分子，如PD-L1和CTLA-4，與DC上的受體結(jié)合，抑制它們的成熟和抗原呈遞功能。

*抗原攝取受損：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物，如乳酸和腺苷，抑制DC對(duì)抗原的攝取和處理。

*細(xì)胞毒性攻擊：腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性因子，如穿孔素和顆粒酶，直接殺傷DC。

*免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：髓系抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞在TME中積累，抑制DC功能。

后果：

DC功能障礙導(dǎo)致以下后果：

*抗原呈遞受損：DC無法有效地向T細(xì)胞呈遞腫瘤抗原，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*T細(xì)胞耐受：功能障礙的DC會(huì)產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受和抑制抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞的活性。

*免疫監(jiān)視減弱：DC功能障礙導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)：

*研究表明，在多種人類癌癥中，DC功能受損與預(yù)后不良相關(guān)。

*DC功能障礙的程度與腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量和患者的存活率呈負(fù)相關(guān)。

*恢復(fù)DC功能已顯示出增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善癌癥治療結(jié)果。

靶向治療：

靶向DC功能障礙是癌癥免疫治療中一個(gè)有希望的策略。以下方法正在研究：

*DC疫苗：用腫瘤抗原裝載DC并重新注入患者體內(nèi)，以恢復(fù)抗原呈遞和激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*DC靶向抗體：開發(fā)抗體靶向抑制DC上的免疫抑制受體，以解除抑制并恢復(fù)DC功能。

*免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制劑：靶向MDSC和Treg等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，以減少對(duì)DC功能的抑制。

*代謝調(diào)節(jié)劑：使用代謝抑制劑阻斷腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，以恢復(fù)DC的抗原攝取和處理能力。

結(jié)論：

樹突狀細(xì)胞功能障礙是腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制，導(dǎo)致免疫抑制和腫瘤進(jìn)展。靶向DC功能障礙具有恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善癌癥治療結(jié)果的潛力。第六部分自然殺傷細(xì)胞活性受抑制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制因子的作用

*

1.腫瘤細(xì)胞可分泌多種免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10、IDO等。

2.TGF-β抑制自然殺傷細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

3.IL-10通過抑制自然殺傷細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和穿孔素，干擾其細(xì)胞毒性功能。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的免疫抑制作用

*

1.TAMs通常在腫瘤微環(huán)境中高度聚集，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展發(fā)揮促進(jìn)作用。

2.TAMs通過分泌免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β和PD-L1，抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。

3.TAMs還可通過吞噬自然殺傷細(xì)胞并釋放促凋亡分子，直接抑制其活性。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的免疫抑制作用

*

1.Treg在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

2.Treg通過分泌TGF-β、IL-10和CTLA-4等免疫抑制因子，抑制自然殺傷細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒作用。

3.Treg還可以通過直接與自然殺傷細(xì)胞相互作用，抑制其釋放細(xì)胞因子和穿孔素。

腫瘤血管生成抑制自然殺傷細(xì)胞活性

*

1.腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要因素，它也可以抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。

2.腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF等生長(zhǎng)因子，抑制自然殺傷細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)。

3.異常的腫瘤血管結(jié)構(gòu)阻礙自然殺傷細(xì)胞向腫瘤部位的歸巢和滲透。

低氧抑制自然殺傷細(xì)胞活性

*

1.腫瘤微環(huán)境通常存在低氧狀態(tài)，低氧抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。

2.低氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，抑制自然殺傷細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和穿孔素。

3.低氧還促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子，進(jìn)一步抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。

代謝抑制自然殺傷細(xì)胞活性

*

1.腫瘤細(xì)胞的代謝異?？梢种谱匀粴?xì)胞的活性。

2.乳酸積累等代謝產(chǎn)物抑制自然殺傷細(xì)胞的增殖和活化。

3.腫瘤細(xì)胞通過改變自然殺傷細(xì)胞的代謝通路，干擾其細(xì)胞毒功能。自然殺傷細(xì)胞活性受抑制

自然殺傷（NK）細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有識(shí)別和殺傷受感染或癌變細(xì)胞的能力。然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，NK細(xì)胞的活性受到抑制，這削弱了其抗腫瘤功能。

抑制性受體配體表達(dá)

TME中的癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞會(huì)表達(dá)抑制性受體配體，與NK細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，從而抑制其殺傷活性。常見的抑制性受體配體包括：

*MHCI類分子：癌細(xì)胞通常下調(diào)MHCI類分子表達(dá)，以逃避CD8+T細(xì)胞的識(shí)別。然而，MHCI類分子也可以與NK細(xì)胞表面的KIR抑制性受體結(jié)合，抑制其細(xì)胞毒性。

*CD47：CD47是一種免疫調(diào)節(jié)分子，在正常細(xì)胞上表達(dá)較低，而在癌細(xì)胞上表達(dá)較高。CD47與NK細(xì)胞表面的SIRPα受體結(jié)合，抑制其吞噬和細(xì)胞毒性。

細(xì)胞因子和免疫抑制因子

TME中的某些細(xì)胞因子和免疫抑制因子會(huì)抑制NK細(xì)胞活性，包括：

*轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）：TGF-β是一種免疫抑制因子，抑制NK細(xì)胞的增殖、激活和細(xì)胞毒性。

*腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：TNF-α在高濃度時(shí)會(huì)抑制NK細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)其凋亡。

*白細(xì)胞介素-10（IL-10）：IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性。

免疫抑制細(xì)胞

TME中存在多種免疫抑制細(xì)胞，可以抑制NK細(xì)胞活性，包括：

*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：Tregs釋放抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制NK細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。

*髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs產(chǎn)生免疫抑制因子，如一氧化氮和活性氧，抑制NK細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性。

*腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：TAMs釋放抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，促進(jìn)腫瘤血管生成和抑制NK細(xì)胞活性。

其它機(jī)制

除了上述機(jī)制外，TME中還有其它因素可以抑制NK細(xì)胞活性，包括：

*低氧：低氧環(huán)境抑制NK細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性。

*營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏：腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏影響NK細(xì)胞功能。

*代謝產(chǎn)物：腫瘤代謝產(chǎn)生的乳酸等代謝產(chǎn)物抑制NK細(xì)胞活性。

NK細(xì)胞活性受抑制對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響

NK細(xì)胞活性受抑制對(duì)腫瘤進(jìn)展有重要影響。它促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。此外，NK細(xì)胞活性受抑制與較差的患者預(yù)后有關(guān)。

克服NK細(xì)胞活性受抑制的策略

靶向TME中NK細(xì)胞活性受抑制的機(jī)制是免疫治療研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。一些策略包括：

*阻斷抑制性受體配體：使用抗體或小分子抑制劑阻斷抑制性受體配體與NK細(xì)胞受體的結(jié)合。

*抑制免疫抑制因子：使用抗體或小分子抑制劑抑制TGF-β、TNF-α或IL-10等免疫抑制因子。

*靶向免疫抑制細(xì)胞：使用抗體或細(xì)胞療法靶向Tregs、MDSCs和TAMs等免疫抑制細(xì)胞。

*調(diào)節(jié)TME：調(diào)節(jié)TME以改善NK細(xì)胞功能，例如增加氧合或提供營(yíng)養(yǎng)支持。

總之，自然殺傷細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。然而，在腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞活性受到抑制，這削弱了其抗腫瘤功能。了解這些機(jī)制并開發(fā)克服它們的策略對(duì)于改善免疫治療并提高患者預(yù)后的至關(guān)重要。第七部分血管生成與腫瘤免疫抑制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【血管生成與腫瘤免疫抑制】

1.血管生成促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)：血管生成提供新的血管網(wǎng)絡(luò)，允許免疫抑制細(xì)胞（如髓源抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）從骨髓遷移到腫瘤微環(huán)境。

2.免疫抑制細(xì)胞釋放促進(jìn)血管生成的因子：髓源抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管形成。

3.血管生成阻斷逆轉(zhuǎn)免疫抑制：針對(duì)血管生成的治療方法，如抗血管生成藥物和血管內(nèi)皮靶向療法，可以減少免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)和抑制腫瘤免疫抑制。

【血管生成調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能】

血管生成與腫瘤免疫抑制

血管生成，即新血管的形成，在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等多個(gè)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。然而，腫瘤微環(huán)境中的血管生成也與免疫抑制密切相關(guān)。

血管生成抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

血管生成可以抑制免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境。腫瘤新生的血管通常具有異常結(jié)構(gòu)和功能，如血管通透性增加和基底膜不完整。這些異常會(huì)阻礙免疫細(xì)胞通過血管壁，進(jìn)入腫瘤組織。

血管生成促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的募集

腫瘤血管生成還促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSC），的募集和激活。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的趨化因子，如CCL2和CCL5，可以吸引免疫抑制細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。這些免疫抑制細(xì)胞通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，如分泌抑制性細(xì)胞因子、消耗效應(yīng)T細(xì)胞或直接作用于T細(xì)胞受體。

血管生成阻斷血管歸巢

血管生成也可以阻斷血管歸巢，這是免疫細(xì)胞從血管中選擇性進(jìn)入特定組織的過程。腫瘤新生的血管缺乏或表達(dá)異常的血管地址素，這些地址素通常介導(dǎo)免疫細(xì)胞的歸巢。血管地址素的缺失或異常會(huì)抑制免疫細(xì)胞有效定位并浸潤(rùn)腫瘤。

血管生成促進(jìn)腫瘤免疫編輯

長(zhǎng)期存在的腫瘤血管生成可促進(jìn)腫瘤免疫編輯，包括免疫耐受和免疫逃避。腫瘤血管生成可以使腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞長(zhǎng)期接觸，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞的耗竭和功能障礙。此外，血管生成還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞變異，產(chǎn)生免疫原性較低的細(xì)胞克隆，從而逃避免疫識(shí)別和破壞。

抗血管生成治療的免疫調(diào)節(jié)作用

抗血管生成治療，通過靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）或其受體，抑制腫瘤血管生成。這種治療不僅可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，還可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。

抗血管生成治療可以通過多種機(jī)制逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制：

*減少免疫抑制細(xì)胞的募集和激活

*改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

*恢復(fù)血管歸巢

*抑制腫瘤免疫編輯

這些免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)了抗腫瘤免疫應(yīng)答，使抗血管生成治療與免疫療法相結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用，提高腫瘤治療效果。

結(jié)論

血管生成不僅在腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲中起關(guān)鍵作用，還與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制密切相關(guān)。血管生成抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的募集，阻斷血管歸巢，促進(jìn)腫瘤免疫編輯。因此，抗血管生成治療的免疫調(diào)節(jié)作用為腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略提供了新的機(jī)遇。第八部分免疫抑制細(xì)胞靶向治療策略關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1.阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子，釋放免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.已在多種腫瘤類型中取得突破性進(jìn)展，如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。

3.聯(lián)合治療策略，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他療法（如化療、靶向治療或細(xì)胞療法）相結(jié)合，可進(jìn)一步提高療效。

抑制性細(xì)胞因子受體靶向治療

免疫抑制細(xì)胞靶向治療策略

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的異常存在阻礙了有效抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，靶向免疫抑制細(xì)胞已成為腫瘤免疫治療的重要策略。

PD-1/PD-L1抑制劑

程序性死亡受體-1(PD-1)和其配體PD-L1是免疫抑制的重要調(diào)節(jié)劑。PD-1表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞上，而PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞上。PD-1/PD-L1相互作用抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤免疫逃避。

PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷這一相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，多項(xiàng)PD-1/PD-L1抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、肺癌和腎癌。

CTLA-