地方性氟骨癥治療方案（試行）

地方性氟骨癥治療方案（試行）本治療方案執(zhí)行過程需綜合考慮地方性氟骨癥的分度或分期，在綜合臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師及專家指導委員會建議的基礎上，針對治療對象提出相應的治療方案。

一、治療對象與原則

按照《地方性氟骨癥診斷標準》（WS192—2008），針對具有關節(jié)明顯疼痛、功能障礙的地方性氟骨癥患者，在明確分度或疾病進展分期的前提下，分別選擇非藥物治療、藥物治療或手術治療。

二、治療要求與流程

治療工作應當由具有臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格或在專科醫(yī)師的指導下開展。治療藥品要符合《中華人民共和國藥品管理法》的相關規(guī)定。參與治療工作的醫(yī)務人員應當接受地方性氟骨癥防治知識培訓，掌握疾病診斷、鑒別診斷和各種治療方法的適應癥、禁忌癥，熟悉常用病情評價方法與治療過程中各種藥物不良反應及處置原則。診斷與治療流程見圖1。

圖1地方性氟骨癥患者診治流程三、治療方法

（一）非藥物治療。

1.適用對象。

適用于地方性氟骨癥患者早中期的關節(jié)疼痛及功能障礙治療，也可作為藥物、手術治療的輔助治療手段。

2.治療原則。

（1）治療前明確患者病情并進行風險評估，關注患者潛在內(nèi)科疾?。ㄉ窠?jīng)系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)等）。

（2）治療方式個體化，根據(jù)患者個體情況進行指導。

3.治療方法。

（1）自我行為療法：在關節(jié)所允許的活動范圍內(nèi)適量平地行走和關節(jié)活動度的鍛煉，避免負重或長時間下蹲、爬坡、跑、跳及潮濕地面坐臥等不合理運動行為。

（2）針灸、按摩和物理療法（物理療法包括熱療、水療、中藥熏蒸、電療法、蠟療、超聲波、火罐、離子導入療法等多種理療方法）。

（3）行動支持：手杖、拐杖、助行器等。

4.注意事項。

（1）孕期、哺乳期婦女應當慎用針灸、電療等方法。

（2）需準確評估患者關節(jié)活動范圍，及參考患者年齡、骨質條件、癥狀改變等制定具體過程，并定期隨訪。

（3）精神病、傳染性疾病、合并嚴重心、腦血管和肝、腎等原發(fā)疾病的患者應合理選用以上治療方法。

（4）若無效，及時更改治療方案。

（二）局部藥物治療。

1.適用對象。

局部藥物治療適用于肘、膝、踝等關節(jié)疼痛和功能障礙為主的地方性氟骨癥患者，或（和）輕度經(jīng)非藥物保守治療無效的患者。

2.治療原則。

（1）治療前明確病史、過敏史等評估病情及全身情況。

（2）用藥目的：改善病情、緩解癥狀、延緩關節(jié)病變進展速度。

3.治療藥物。

局部藥物治療可選用各種非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）外用制劑，如：乳膠劑、膏劑、貼劑，以及中藥外用制劑等。

4.注意事項。

（1）慎用含腎上腺糖皮質激素藥物。

（2）外用貼劑在局部皮膚破損、感染及過敏者禁用。

（3）若無效，及時更改治療方案。

（三）口服藥物治療。

1.適用對象。

口服藥物治療適用于關節(jié)疼痛癥狀較重、關節(jié)功能障礙明顯的患者。

2.用藥原則。

（1）用藥前進行風險評估，關注患者潛在內(nèi)科疾?。ㄐ?、腦、胃腸、肝、腎等）。

（2）用藥劑量個體化，規(guī)范化，根據(jù)患者個體情況從最低有效劑量開始使用。

（3）不能同時使用兩種或兩種以上的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，注意一藥多個商品名，避免重復用藥。

（4）用藥3個月內(nèi)定期檢查血常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能。

（5）中醫(yī)治療應當辨證分型。

3.治療藥物

（1）西藥：常用藥物分為消炎鎮(zhèn)疼類、軟骨營養(yǎng)類、維生素類等，慎用腎上腺糖皮質激素類藥物。

a.消炎鎮(zhèn)痛藥物：美洛昔康、塞來昔布、雙氯酚酸鈉、布洛芬、萘普生、依托考昔、對乙酰氨基酚等。

b.軟骨保護劑：鹽酸（硫酸）氨基葡萄糖、硫酸軟骨素。

c.硒補充制劑、多元維生素片（21種）等輔助治療藥物。

（2）中成藥：小活絡丹、壯骨關節(jié)丸、抗骨質增生片。

4.注意事項。

（1）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥應與食物同時服用或餐后服用、用溫水送服。

（2）按療程用藥，用藥期間不宜飲酒、吸煙。

（3）出現(xiàn)疑似不良反應時應當立即停藥。

（4）易發(fā)生胃腸道不良反應患者服用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥時應加用H2受體阻斷劑（如雷尼替丁、西咪替?。┗蛸|子泵抑制劑（如奧美拉唑）。

（5）對心腦血管疾病高?；颊?，應當綜合考慮療效和安全性因素后慎用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。

（6）既往同一藥物過敏史，應避免再次使用該藥物；既往磺胺過敏史患者，應當避免使用塞來昔布。

（7）使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥2周后效果不明顯者，可更換其他非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。

（8）一般連續(xù)使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥不宜超過4-6周，如需繼續(xù)治療，應當停藥2周后再根據(jù)病情決定是否繼續(xù)使用。

（四）關節(jié)腔注射透明質酸治療。

1.適用對象。

以膝關節(jié)疼痛為主要癥狀，按X線Kellgren-Lawrance分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的地方性氟骨癥患者，且全身及局部皮膚無感染。

2.治療原則。

（1）適應于地方性氟骨癥膝關節(jié)疼痛嚴重者且口服藥物鎮(zhèn)痛效果不顯著者；膝關節(jié)Kellgren-Lawrance分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者；地方性氟骨癥家庭貧困者優(yōu)先。

（2）本治療方法對下屬患者和情況禁忌：對治療藥物和/或蛋白過敏的患者；關節(jié)融合、畸形、軟骨破壞嚴重的患者；合并其他嚴重疾病或感染性疾病的患者；下肢內(nèi)外翻畸形嚴重或下肢力線顯著偏差者；關節(jié)腔內(nèi)有游離體者；關節(jié)腔積液、暈針者。

3.治療方法。

單側膝關節(jié)每次注射玻璃酸鈉2.0-2.5ml，每周1次，連續(xù)注射3-5次為1個療程。每年可進行1-2個療程。

4.注意事項。

（1）關節(jié)腔注射操作過程注意嚴格無菌，防止關節(jié)內(nèi)感染。

（2）按療程用藥，關節(jié)出現(xiàn)腫痛需明確原因。

（3）出現(xiàn)疑似不良反應時應當立即停藥。

（五）關節(jié)鏡手術治療。

1.適用對象。

對于系統(tǒng)的非手術治療無效或存在機械性癥狀、經(jīng)X線確診關節(jié)內(nèi)有游離體且出現(xiàn)關節(jié)絞鎖、而沒有明顯的關節(jié)畸形和不穩(wěn)，輕度和中度骨性關節(jié)炎患者，關節(jié)力線基本正常（內(nèi)外翻畸形輕）者，關節(jié)間隙沒有明顯狹窄者。按X線Kellgren—Lawrance分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的地方性氟骨癥患者。

2.治療原則。

（1）充分、徹底探查關節(jié)腔；

（2）清除關節(jié)內(nèi)游離體及骨贅；

（3）切除滑膜并修整軟骨；

（4）提供軟骨再生的有力環(huán)境；

（5）必要的術后處理和康復。

3.治療方法。

術前標準的正側位X片，術前最好做關節(jié)三維CT觀察游離體的位置和數(shù)量。常規(guī)麻醉和常規(guī)體位。（1）關節(jié)鏡探查，切除半月板撕裂區(qū)域或不穩(wěn)定半月板病灶；（2）清除關節(jié)內(nèi)游離體；（3）清除導致撞擊和影響活動的骨贅（髁間窩和髕骨上下極）；（4）去除不穩(wěn)定的軟骨瓣和修整關節(jié)軟骨；（5）切除病變的滑膜；（6）利用微骨折技術促進軟骨再生。

4.注意事項。

下列情況的患者禁用或慎用：關節(jié)嚴重變形，關節(jié)軟骨嚴重剝脫，軟骨下骨塌陷明顯或有半脫位，關節(jié)不穩(wěn)定，關節(jié)力線不正有明顯內(nèi)外翻畸形，關節(jié)間隙明顯狹窄、僵硬，易發(fā)生誤傷及器械意外者；全身及關節(jié)內(nèi)外感染、敗血癥、凝血機制異常；高齡老年人心肺等系統(tǒng)性疾病臟器功能差，不能耐受手術及麻醉者；其他全身性疾?。ú《拘愿窝祝?、代謝異常未能控制的疾病（糖尿病、甲狀腺功能亢進癥）。

（六）關節(jié)置換。

1.適用對象。

人工關節(jié)置換適用于髖、膝關節(jié)疼痛嚴重、明顯影響生活質量和勞動能力、經(jīng)各種治療方法醫(yī)治無效的地方性氟骨癥患者。

2.治療原則。

（1）以緩解疼痛、改善功能為目的；

（2）需權衡患者獲益與風險；

（3）適用于終末期患者。

3.治療方法。

（1）完善術前準備、充分評估患者；

（2）依據(jù)標準化手術方式進行；

（3）術后康復和功能鍛煉。

4.注意事項。

（1）不適用于感染性疾病及運動神經(jīng)元疾病的患者。

（2）重要臟器功能異常的患者不宜施行。

（3）須在具有此類手術資質的醫(yī)院施行。

四、療效評價

對治療后的地方性氟骨癥患者要定期進行隨訪，參照Lequesne指數(shù)，評估臨床療效，調整治療方法或用藥。附件3克山病治療方案（試行）一、克山病的診斷

（一）診斷標準。

1.診斷原則。

在克山病病區(qū)連續(xù)生活六個月以上，具有克山病發(fā)病的時間、人群特點（見《克山病診斷WS/T210-2011》附錄A）。具有心肌病或心功能不全的臨床表現(xiàn)，或心肌組織具有克山病的病理解剖改變，能排除其他心臟疾病，尤其是心肌疾病者。

2.診斷。

符合克山病診斷原則，具備（1）～（3）中的任何一條，并同時符合（4）～（8）中任何一條或其中一項表現(xiàn)，可診斷為克山?。?/p>

（1）心臟增大。

（2）急性或慢性心功能不全的癥狀和體征。

（3）快速或緩慢性心律失常。

（4）心電圖改變：

a.房室傳導阻滯；

b.束支傳導阻滯（不完全右束支傳導阻滯除外）；

c.T波和（或）ST段改變；

d.Q-T間期明顯延長；

e.多發(fā)或多源性室性期前收縮；

f.陣發(fā)性室性或室上性心動過速；

g.心房顫動或心房撲動；

h.P波異常（左、右房增大或兩房負荷增大）。

（5）胸部X線改變：各型克山病的異常判定符合《克山病診斷WS/T210-2011》附錄B中1項即為異常。

（6）超聲心動圖改變：符合《克山病診斷WS/T210-2011》附錄C中1項即為異常。

（7）心肌損傷標志物檢查：

a.血清心肌肌鈣蛋白I或T升高；

b.血清心肌酶肌酸激酶同工酶（CK-MB）含量增高；

c.腦鈉肽（BNP）和N端前腦鈉肽（NT-proBNP）含量增高。

（8）病理解剖改變：心肌活檢或移植手術置換下的心臟主要病變?yōu)樽冃浴乃兰捌浜蟮男迯秃椭貥?，見《克山病診斷WS/T210-2011》附錄D。

（二）分型。

1.急型。

發(fā)病急驟，表現(xiàn)為急性心肌壞死所致的急性心功能失代償癥狀。此型心肌變性壞死廣泛而嚴重，心肌收縮力明顯減弱，但心臟增大或擴張較輕，瘢痕灶少。若具有心源性休克或急性肺水腫者為重癥急型克山病。

2.亞急型。

病程進展較緩慢，多在出現(xiàn)癥狀一周左右發(fā)生充血性心力衰竭，有部分病例同時發(fā)生心源性休克。多發(fā)生于斷奶后、學齡前兒童。此型有類似急型的臨床發(fā)作癥狀，但心肌變性和壞死不如急型嚴重和廣泛，心臟增重和擴張較明顯，散在的瘢痕多見。如自發(fā)病日起三個月后未痊愈者，即轉為慢型。

3.慢型。

慢型克山病發(fā)病緩慢，臨床表現(xiàn)為慢性心功能不全，心腔明顯擴張，心壁變薄，心肌陳舊性瘢痕較為廣泛，此型克山病可由其他類型轉變而來或自然緩慢起病，按患者心功能可分為心功能Ⅱ級慢型克山病、心功能Ⅲ級慢型克山病和心功能Ⅳ級慢型克山病；出現(xiàn)急型表現(xiàn)的慢型克山病為慢型克山病急性發(fā)作；既往無各型克山病病史，發(fā)病緩慢的慢型克山病為自然慢型克山病。

4.潛在型。

此型病變過程隱匿。心臟代償功能良好，尚未表現(xiàn)出明顯心功能不全的臨床癥狀，無心臟增重和擴張，心電圖多為室性期前收縮或完全性右束支傳導阻滯（RBBB）或ST-T改變。

（三）鑒別診斷。

1.急型克山病需同急性病毒性心肌炎、急性心肌梗塞、急性胃炎等鑒別。

2.亞急型克山病需同急性病毒性心肌炎、急性或慢性腎小球腎炎或腎病、支氣管肺炎、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、心包炎等鑒別。

3.慢型克山病需同擴張型心肌病、缺血性心肌病、圍生期心肌病、心包炎、風濕性心臟瓣膜病等鑒別。

4.潛在型克山病需同局灶性心肌炎、非梗阻性肥厚型心肌病、心臟神經(jīng)官能癥等鑒別。

5.各型克山病鑒別診斷基準參見《克山病診斷WS/T210-2011》附錄E。

二、治療

按《克山病治療原則與療效判定標準》（WS/T314-2009）》、《臨床診療指南-心血管內(nèi)科分冊》（中華醫(yī)學會編著，人民衛(wèi)生出版社，2009年）、《ACC/AHA美國成人心力衰竭診斷與治療指南》（2013修訂版）、《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》、《歐洲急慢性心力衰竭臨床診療指南》（2016修訂版）相關原則開展治療。

（一）治療對象。

適用于無禁忌癥的心功能Ⅱ-Ⅳ級慢型克山病病人、急型克山病病人、亞急型克山病病人和慢型克山病急性發(fā)作的患者。

（二）克山病治療原則。

1.克山病急性心功能不全。

嚴格執(zhí)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療制度，做好就地搶救。

（1）急性肺水腫。

迅速改善心臟泵血功能，提高心排血量，減輕前、后負荷，糾正缺氧。搶救時一般應取坐位、雙腿下垂，可采用高流量吸氧（必要時面罩加壓給氧）。選用嗎啡、快速利尿劑、快效洋地黃制劑、血管擴張劑及茶堿類藥物等。

（2）心源性休克。

減輕心臟負荷，糾正缺氧，迅速改善泵血功能，提高心臟排血量。

a.吸氧，采用鼻導管或面罩吸氧。

b.盡快采用大劑量維生素C（VitaminC，VC）療法，糾正心肌缺血、缺氧，恢復心臟功能，見《克山病治療原則與療效判定標準WS/T314-2009》附錄A。

c.亞冬眠療法，降低基礎代謝率，促使心功能恢復，主要用于煩躁不安的患者，見《克山病治療原則與療效判定標準WS/T314-2009》附錄A。

d.補充血容量，應用血管活性藥物。對以上治療后仍不能緩解的患者補充血容量，并用多巴胺、多巴酚丁胺、間羥胺等血管活性藥物。

（3）急性失代償性心功能不全。

治療原則參照急性肺水腫。

2.克山病慢性心功能不全。

基本治療原則是去除心衰誘發(fā)困素，調整生活方式，控制體力活動，及時合理藥物治療。根據(jù)心功能狀態(tài)進行分類管理，心功能Ⅱ級以家庭病床治療為主，心功能Ⅲ、Ⅳ級入院治療，恢復期的病人合理安排飲食起居，定期復查。

（1）利尿劑。

控制體液潴留，緩解心衰癥狀。凡有體液潴留證據(jù)或原先有過體液潴留的患者一般皆應使用利尿劑，水腫消除后小劑量間斷使用。常用制劑為呋噻米（速尿）、依他尼酸（利尿酸鈉）、氫氯噻嗪、氯噻酮、阿米洛利等。利尿劑不作為單一治療，一般應與ACEI、β受體阻滯劑、洋地黃制劑聯(lián)合應用。

（2）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

心功能Ⅱ、Ⅲ級無禁忌癥的患者常規(guī)應用，心功能Ⅳ級可與其他藥物同時應用。常用ACEI為卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等，ARB為氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦。從小劑量開始，達目標劑量后長期應用。嚴格觀察血壓變化，成人清晨靜息狀態(tài)下血壓一般不低于90mmHg/60mmHg。

（3）β受體阻滯劑。

適用于心功能Ⅱ、Ⅲ級無禁忌癥，尤其是心臟舒張功能不全的患者，心功能Ⅳ級的患者心功能改善后應用或在?？漆t(yī)生指導下應用。常用制劑為美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛。從小劑量開始，達目標劑量后長期應用。嚴格觀察心率和血壓變化，成人清晨靜息狀態(tài)下心率一般不低于55～60次／min，血壓一般不低于90mmHg/60mmHg。

（4）正性肌力藥物。

洋地黃正性肌力藥物一般用于心功能Ⅲ、Ⅳ級患者，可先靜注西地蘭或毒毛旋花子甙K快效制劑，見效后改為口服地高辛維持或直接應用地高辛。非洋地黃正性肌力藥物，包括腎上腺素能β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，一般短期用于重癥患者，爭取治療機會，常用制劑多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等。正性肌力藥物可選擇性的與利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI、β受體阻滯劑聯(lián)合應用。

（5）血管擴張劑。

作為輔助治療，用于不能耐受ACEI、ARB或β受體阻滯劑的患者。常用制劑硝酸酯類、酚妥拉明、硝普鈉等，一般應短期應用。

雙室同步起搏（CRT）或雙室同步起搏一埋藏式心臟復律除顫器（CRT-ICD）及心臟移植

對充分抗心衰藥物治療無效的患者且符合CRT或CRT-ICD指征者推薦使用。對充分內(nèi)科治療無效的患者可行心臟移植術治療。

3．克山病慢性心功能不全代償期。

（1）非藥物治療。

合理膳食，適度休息或活動，避免或祛除心衰的誘發(fā)因素，如上呼吸道感染、精神刺激、妊娠、勞累、偏食以及不合理的鈉鹽攝入等。

（2）藥物治療。

已有心臟擴大的患者，應加強隨訪觀察，亦可早期選用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療。

（三）克山病并發(fā)癥的處理原則。

1.心律失常。

（1）急性心功能不全并發(fā)室性異位心律或心臟傳導阻滯者，多于大劑量VC或亞冬眠等治療后隨心功能的改善減輕或消失，一般不需使用抗心律失常藥。

（2）慢性心功能不全并發(fā)的心律失常，多于心功能改善后減輕或消失。

（3）急性或慢性心功能不全經(jīng)上述治療后無效者，對影響心功能的陣發(fā)性房性或交界性心動過速、房撲、房顫，采用洋地黃、β受體阻滯劑、胺碘酮抗心律失常藥；對室速、室撲、室顫可選用胺碘酮、利多卡因抗心律失常藥，有條件時室顫首選電復律，符合埋藏式心臟復律除顫器（ICD）治療指征的患者亦可選用；必要時可選用心臟射頻消融術；對心率緩慢的心臟傳導阻滯給予阿托品或異丙腎上腺素藥物治療，無效時可安置人工心臟起搏器。

2.心臟驟停。

按心臟驟停治療常規(guī)處理。

3.血栓、栓塞。

按血栓、栓塞治療常規(guī)處理。

4.感染。

肺部感染可誘發(fā)或加重心功能不全，應選用有效的抗生素治療。

5.水、電解質紊亂。

（1）監(jiān)測血容量及鈉、鉀、氯、鈣、鎂等離子的變化，及時調整水、電解質代謝失調，注意糾正酸堿失衡。

（2）對較長期應用利尿劑的患者，不宜嚴格限制鈉鹽的攝入。

（3）利尿劑應用期間注意鉀的補充，可將醛固酮受體拮抗劑與排鉀利尿劑交替或聯(lián)合應用，避免發(fā)生水、電解質紊亂與酸堿平衡失調。

（四）療效判定。

1.克山病急性心功能不全。

（1）顯效：達到克山病急性心功能不全緩解標準后至少穩(wěn)定3天以上。

（2）有效：達到克山病急性心功能不全緩解標準后穩(wěn)定1天—3天。

（3）無效：達到克山病急性心功能不全緩解標準后穩(wěn)定不足l天，或癥狀、體征加重或死亡。

詳見《克山病治療原則與療效判定標準WS/T314-2009》附錄B。

2.克山病慢性心功能不全。

（1）顯效：達到克山病慢性心功能不全完全緩解標準，或心功能提高二級以上。

（2）有效：達到克山病慢性心功能不全部分緩解標準，心功能提高一級以上。

（3）無效：未達到有效標準，心功能改善