藥物基因檢測與精準醫(yī)療

關(guān)于藥物基因檢測與精準醫(yī)療主要內(nèi)容123藥物基因組學(xué)與個體化治療藥物基因檢測案例與文獻分析藥物基因檢測的臨床意義第2頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物基因組學(xué)與個體化治療第3頁,共41頁，星期六，2024年，5月?lián)澜缧l(wèi)生組織的最新統(tǒng)計，各國住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%至20%，其中5%的患者會因為嚴重的藥品不良反應(yīng)而死亡。目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當，藥品不良反應(yīng)致死占社會人口死因的第4位。藥物毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因為藥物反應(yīng)的個體差異所致；個體差異使藥品的效果差異顯著。藥物不良反應(yīng)第4頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%

阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%

藥物劑量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1降壓藥的劑量范圍各類常用藥物的有效率藥物治療有效率第5頁,共41頁，星期六，2024年，5月

DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有）堿基排列組成,每個人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點既SNP，它意味著個人間最小的遺傳差異。

A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……人體基因組序列第6頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物與基因關(guān)系進展第7頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物基因組學(xué)定義：研究基因變異所致的不同疾病對藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新的用藥方法，這一新概念被稱為藥物基因組學(xué)。重新估價藥品，對原來一些證明“無效”或“毒副反應(yīng)大”的藥物，藥物基因組學(xué)研究有可能證明其對某些人群有較好的作用，或者說根據(jù)基因選擇治療藥物可提高藥物的有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。第8頁,共41頁，星期六，2024年，5月影響藥物臨床反應(yīng)的因素

有效性、安全性、毒性內(nèi)部因素外部因素年齡性別體重遺傳因素劑量飲食合并用藥第9頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物反應(yīng)個體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

藥物反應(yīng)個體差異機制器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)第10頁,共41頁，星期六，2024年，5月吸收-慢

-快受體-缺失-豐富代謝

-慢速-中等-快速-超快速排泄

-緩慢-正常藥物體內(nèi)過程吸收藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運分布藥物轉(zhuǎn)運代謝藥物代謝酶排泄藥物轉(zhuǎn)運藥物反應(yīng)個體差異機制第11頁,共41頁，星期六，2024年，5月...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型純合子XXXA/a野生型雜合子a/a突變純合子高活性中活性低活性單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型第12頁,共41頁，星期六，2024年，5月0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因環(huán)境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病糖尿病苯妥英碳酸鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用藥物反應(yīng)個體差異機制第13頁,共41頁，星期六，2024年，5月療效好療效不好或無療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個體差異相同藥物治療的一組人群基因?環(huán)境?藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異第14頁,共41頁，星期六，2024年，5月GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450

相同的劑量不同的血漿濃度基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異第15頁,共41頁，星期六，2024年，5月基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因突變基因多態(tài)性轉(zhuǎn)運蛋白異常代謝酶異常受體異常吸收分布排泄代謝藥物效應(yīng)異常血藥濃度差異藥動學(xué)差異藥效學(xué)差異第16頁,共41頁，星期六，2024年，5月臨床合理用藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)方面遺傳多態(tài)性藥動學(xué)藥效學(xué)吸收(A)分布(D)代謝(M)排泄(E)受體離子通道酶免疫系統(tǒng)細胞因子第17頁,共41頁，星期六，2024年，5月個體化的藥物治療品種劑量用藥時間給藥途徑療程……第18頁,共41頁，星期六，2024年，5月曲米帕明米帕明多慮平馬普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均劑量根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量第19頁,共41頁，星期六，2024年，5月PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺%ofstandarddose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥%平均劑量根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量第20頁,共41頁，星期六，2024年，5月遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個體化用藥臨床用藥模式經(jīng)驗用藥循證用藥以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個體化用藥通過基因檢測，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。第21頁,共41頁，星期六，2024年，5月

藥物基因檢測的臨床意義第22頁,共41頁，星期六，2024年，5月為什么要檢測基因型藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后，對于快代謝患者可以增加用藥劑量，對于慢代謝患者可以減少用藥劑量。藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測藥物代謝酶基因位點后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。

第23頁,共41頁，星期六，2024年，5月基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑檢測基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)1.1基因型：GG/GG，快代謝藥師建議：增加藥物用量。1.2基因型：GG/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代謝藥師建議：適當減少用量。1.4基因型：GA/GG，中間代謝藥師建議：正常用量。1.5基因型：GA/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.6基因型：GA/AA，慢代謝藥師建議：減少藥物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代謝藥師建議：減少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代謝藥師建議：減少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代謝藥師建議：更換使用藥物。第24頁,共41頁，星期六，2024年，5月基因與?-受體阻滯劑基因檢測?-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。檢測為2個位點（1）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為CC型，快代謝型，CT型：中代謝型：TT型：慢代謝型。（2）、藥物作用受體：?-受體，分為GG型：不敏感型；GC：中間敏感性；CC：敏感性。第25頁,共41頁，星期六，2024年，5月?1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次，qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾25mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次，qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，qd建議改用其他藥物?1受體基因突變藥物計量調(diào)整第26頁,共41頁，星期六，2024年，5月項目類別檢測基因相關(guān)藥物檢測意義高血脂用藥基因檢測有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1他汀類降脂藥基因突變者降低總膽固醇作用顯著減弱。硝酸甘油用藥基因檢測ALDH2硝酸甘油基因突變導(dǎo)致硝酸甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當作救命之舉。高血脂藥物及硝酸甘油第27頁,共41頁，星期六，2024年，5月藥物基因檢測案例與文獻分析第28頁,共41頁，星期六，2024年，5月遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)；其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國接近20%）和線粒體DNA

A1555G

突變（1%～2%）。攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險?；蚨鄳B(tài)性與耳聾基因檢測可以有效地判別耳聾的可能性，指導(dǎo)臨床安全用藥第29頁,共41頁，星期六，2024年，5月氯吡格雷1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉(zhuǎn)運體ABCB1吸收入血，通過PON1和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。3、野生型（GG），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性代謝物的效率高，其遠期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險為52%左右。第30頁,共41頁，星期六，2024年，5月華法林CYP2C9*3：A/C變異，AA型，野生純合子，正常代謝，AC型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應(yīng)；CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。對于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.VKORC1：A/G變異，AA型，野生純合子，對藥物敏感，用藥量需減少；AG型，雜合子，對藥物中度敏感，正常用藥；GG型，突變純合子，對藥物不敏感，需加大劑量。第31頁,共41頁，星期六，2024年，5月亞甲基四氫葉酸還原酶---MTHFRC677T基因野生型純合子（CC型）---體內(nèi)葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy10μmol/L以下），人體處于健康狀態(tài)。突變純合子（TT型）---體內(nèi)葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy10μmol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨癥、腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜合癥風(fēng)險增高。