藥物制劑畢業(yè)論文

.藥物制劑畢業(yè)論文摘要維C銀翹片是常用治療感冒的OTC藥品，源于銀翹散方，處方中增加維生素C、對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏等西藥，具有辛涼解表，清熱解毒的功效，臨床常用于流行性感冒引起的發(fā)熱頭痛，咳嗽口干，咽喉疼痛等癥。維C銀翹片中的主要有效成分是維生素C及對(duì)乙酰氨基酚，二者的含量多少直接影響治療效果。通過(guò)對(duì)五個(gè)廠家維C銀翹片的質(zhì)量抽查，檢測(cè)維C銀翹片中對(duì)乙酰氨基酚的溶出速率及溶出度，維生素C含量，片劑的硬度及崩解時(shí)限，分析了維C銀翹片的質(zhì)量狀況。結(jié)果顯示：五個(gè)廠家的產(chǎn)品，各種測(cè)定指標(biāo)存在差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：由于各廠家生產(chǎn)情況不同，同一產(chǎn)品的質(zhì)量存在差別。分析質(zhì)量差別原因，完善藥品標(biāo)準(zhǔn)制定方法，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量提高具有重要意義。關(guān)鍵詞：維生素C對(duì)乙酰氨基酚溶出速率紫外分光光度法AbstractVitaminCYinqiaotabletswhichisOTCmedicinesiscommonlyusedinthetreatmentofcold.ThedrugisfromthesideofYinqiaosantowhichvitaminC,paracetamolandchlorpheniraminemaleateareaddedaswesternmedicines.Themedicinecanclearawayheatandtoxicefficacyandcanbeclinicallyusedinheat-inducedheadache,drycough,sorethroatandsoon.Duetotakingeffectfast,thedrugisusedclinicallyformorethan10years.Thedrugisverypopularamongfamilies,becauseitischeapandeffective.ThemainactiveingredientsofVitaminCYinqiaoarevitaminCandacetaminophen,sotheyhavedirectimpactonthequalityofthedrug.ByqualitychecksonfivemanufacturerswhichproduceVitaminCYinqiaotablets,testingacetaminophendissolutionanddissolutionrate,vitaminCcontent,tablethardnessanddisintegrationtimelimit,thesequalitydifferencescanbeanalyedclearly.Theresultsshowthat:amongthefivemanufacturersofproducts,thevariousmeasuredindicatorsareverydifferentfromeachother.Theexperimentalresultsshowthat:becausemanufacturersaredifferent,thequalityofthesameproductisalsodifferent.Throughtheanalysistothereasonsfordifferencesinthequality,thestandard-settingmethodofdrugscanbeimproved,whichisverysignificanttothequalityofthedrug.Keywords:VitaminCYinqiaotabletVitaminCAcetaminophenUVDissolutionrate目錄摘要 IAbstract II目錄 I1緒論 11.1課題背景 11.2國(guó)內(nèi)外研究情況 21.2.1維C銀翹片的研究狀況 21.2.2維生素C的研究現(xiàn)狀 31.2.3對(duì)乙酰氨基酚的研究現(xiàn)狀 71.3主要研究?jī)?nèi)容 92實(shí)驗(yàn)材料與方法 92.1實(shí)驗(yàn)材料 92.1.1主要儀器與實(shí)驗(yàn)用品 92.1.2藥品與試劑 102.2實(shí)驗(yàn)方法 102.2.1對(duì)乙酰氨基酚最大吸收波長(zhǎng)選擇 102.2.2對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制 112.2.3對(duì)乙酰氨基酚溶出速率及溶出度測(cè)定 112.2.4維生素C最大吸收波長(zhǎng)選擇 112.2.5維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制 112.2.6維生素C含量測(cè)定 112.2.7穩(wěn)定性試驗(yàn) 122.2.8回收率試驗(yàn) 122.2.9片劑質(zhì)量檢查 123實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析 123.1對(duì)乙酰氨基酚測(cè)定結(jié)果與分析 123.1.1對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)結(jié)果與分析 123.1.2溶出速率結(jié)果與分析 133.1.2溶出度測(cè)定結(jié)果與分析 153.2維生素C結(jié)果分析 153.2.1維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)結(jié)果與分析 153.2.2維生素C含量測(cè)定結(jié)果與分析 163.2.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析 163.2.4回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析 173.3片劑質(zhì)量檢查 17討論 18結(jié)論 20展望 21參考文獻(xiàn) 22致謝 23 1緒論1.1課題背景維C銀翹片是源于《溫病條辨》中的銀翹散方。銀翹散是中醫(yī)臨床上常用之方，是由藥物金銀花、連翹、桔梗、薄荷、竹葉、荊芥穗、淡豆豉、牛蒡子、甘草、蘆根組成。具有辛涼透表，清熱解毒之功，適用于溫?zé)岵〕跗鹦l(wèi)分證。癥見(jiàn)發(fā)熱無(wú)汗或有汗不暢，微惡風(fēng)寒，頭痛口渴，咳嗽咽痛，舌尖紅、苔薄白或微黃，脈浮數(shù)。維C銀翹片是在銀散中加入對(duì)乙酰氨基酚及馬來(lái)酸氯苯那敏而制成的中西藥復(fù)方制劑，具有辛涼解表，清熱解毒的功效，臨床常用于流行性感冒引起的發(fā)熱頭痛，咳嗽口干，咽喉疼痛等癥，療效確切，價(jià)格低廉，受到臨床用藥的推崇。維C銀翹片在感冒藥市場(chǎng)中屬于領(lǐng)軍品牌之一，在消費(fèi)者、藥店、醫(yī)院中具有很高的品牌認(rèn)可度，具有很好的群眾基礎(chǔ)。目前，全國(guó)生產(chǎn)該品種的廠家有300多家，主要工藝按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)提取后，浸膏干燥成粉，與揮發(fā)油和西藥等混合后壓片；壓片采用單層片、雙層片和夾芯片；包衣技術(shù)有糖衣片和薄膜衣片。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)顯示：生產(chǎn)維C銀翹片廠家近300家，其中大多數(shù)企業(yè)執(zhí)行糖衣片標(biāo)準(zhǔn)[1]。不同廠家生產(chǎn)維C銀翹片，質(zhì)量存在差異?，F(xiàn)行維C銀翹片的藥品標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)控制產(chǎn)品的質(zhì)量，存在局限性。在上海市食品藥品監(jiān)督管理局2006年第二、三、四季度藥品抽驗(yàn)通報(bào)中均出現(xiàn)維C銀翹片不合格情況；四川省食品藥品監(jiān)督管理局的2006年下半年藥品抽驗(yàn)不合格藥品名單中，維C銀翹片也赫然名列其中；山東省食品藥品監(jiān)督管理局2006年第三、四季度藥品抽驗(yàn)不合格藥品中也有維C銀翹片。在其他地方藥監(jiān)部門(mén)的抽驗(yàn)報(bào)告中，維C銀翹片經(jīng)常上黑名單[2]。因?yàn)榫S生素C易氧化，在不避光的條件下，維生素C片幾天內(nèi)就會(huì)變黃[3]。按照傳統(tǒng)工藝，從中藥中提取有效成分，與西藥成分相混合，很容易引起藥品變質(zhì)。所以，主要問(wèn)題是在于工藝方面。大企業(yè)由于自身的科研、實(shí)力方面的優(yōu)勢(shì)，在工藝改進(jìn)、質(zhì)量控制方面都做得很到位。小企業(yè)由于實(shí)力的缺乏，在工藝方面就與市場(chǎng)的要求脫節(jié)。從市場(chǎng)的角度來(lái)看，維C銀翹片療效很好，消費(fèi)者認(rèn)可度非常高，市場(chǎng)需求量大。在國(guó)外的大多數(shù)國(guó)家，非處方藥市場(chǎng)一直是止痛藥占據(jù)首位，在我國(guó)，感冒藥成為消費(fèi)者使用率最高的一類(lèi)藥品。中國(guó)的非處方藥市場(chǎng)，感冒藥遙遙領(lǐng)先于其它類(lèi)別的藥品，成為眾制藥廠商爭(zhēng)奪的主要市場(chǎng)。2006年前5位產(chǎn)品分別是雙黃連口服液、板藍(lán)根顆粒、新康泰克、維C銀翹片和感康片。雙黃連口服液始終保持榜首之位，市場(chǎng)份額呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。2006年，各化學(xué)類(lèi)的品牌藥除新康泰克外，感康、白加黑、泰諾、日夜百服嚀等產(chǎn)品的市場(chǎng)份額均比2005年有所下滑。維C銀翹片銷(xiāo)售額的年平均增長(zhǎng)率為12.9%，2006年銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)了38.5%，排名從第7位躍至第4位。企業(yè)由于作為一個(gè)經(jīng)濟(jì)實(shí)體，具有趨利性，生產(chǎn)者較多，每個(gè)企業(yè)的技術(shù)、工藝、管理等方面都參差不一，產(chǎn)品質(zhì)量存在不穩(wěn)定性。其次，從藥品自身的特點(diǎn)來(lái)看，維C銀翹片中的西藥成分本身不穩(wěn)定，制成復(fù)方制劑更不穩(wěn)定。最后，從價(jià)格角度來(lái)看，由于產(chǎn)品價(jià)格便宜，生產(chǎn)企業(yè)又大多為小廠家，在科研、工藝等方面投入少。這些現(xiàn)象既是從一個(gè)產(chǎn)品身上的反映，是對(duì)中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)狀的反映。解決這些問(wèn)題是一個(gè)系統(tǒng)性的工作—企業(yè)要加大投入，體現(xiàn)制藥人的責(zé)任；政府部門(mén)要加大監(jiān)管力度，引導(dǎo)良性競(jìng)爭(zhēng)；行業(yè)不斷提高產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，滿(mǎn)足社會(huì)進(jìn)步的需要。中醫(yī)藥未來(lái)的發(fā)展：一是在理論突破；二是標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化。針對(duì)維C銀翹片質(zhì)量不穩(wěn)定的現(xiàn)象，建立新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)企業(yè)生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。目前，在標(biāo)準(zhǔn)中增加了金銀花、牛蒡子、馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定，對(duì)于療效的重現(xiàn)性和產(chǎn)品質(zhì)量控制方面具有時(shí)代意義。1.2國(guó)內(nèi)外研究情況1.2.1維C銀翹片的研究狀況10年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)維C銀翹片的研究較多。如何防止維生素C被氧化，保證產(chǎn)品質(zhì)量長(zhǎng)期穩(wěn)定，一直是生產(chǎn)維C銀翹片的一大難題。每個(gè)廠家所采用的方法不同，效果不一樣。18批樣品中，有單層糖衣片，雙層糖衣片，單層薄膜片，雙層薄膜衣片和夾芯薄膜衣片。從抽查結(jié)果看，維生素C含量低的產(chǎn)品多出現(xiàn)在單層片中；雙層片的維生素C含量偏低，表明采用分層壓片技術(shù)，不能完全解決維生素C在制劑中的穩(wěn)定性問(wèn)題；不同廠家的制劑技術(shù)，差異較大。陳英[4]研究維C銀翹片的穩(wěn)定性與制粒工藝、包衣工藝和材料、包裝材料、貯藏條件有關(guān)；金寶林[5]研究與工藝用水、工藝參數(shù)和輔料等有關(guān)。統(tǒng)計(jì)表明維生素C對(duì)感冒初期療效較好，隨維生素C含量降低，治療效果變差。因此，維C銀翹片中維生素C含量的下降，必然引起產(chǎn)品療效的降低?？傊?，影響維C銀翹片質(zhì)量的因素主要有以下幾個(gè)方面。第一，維C銀翹片的片芯質(zhì)量太低[6]。主要是由于浸膏粉收率太低造成，主要原因：使用的藥材質(zhì)量差，有效成分含量低，提取所得浸膏粉重量少；藥材質(zhì)量雖然符合規(guī)定，但提取的生產(chǎn)設(shè)備或工藝參數(shù)不良，造成中藥材有效成分的提取不完全，提取效率差，所得浸膏粉重量也少。由于維生素C的穩(wěn)定性也與浸膏粉的多少有關(guān)，浸膏粉數(shù)量越多，與維生素C混合后，維生素C的穩(wěn)定性越差，氧化分解的速度越快，不排除個(gè)別廠家為了增加維生素C的穩(wěn)定性，有意識(shí)地降低浸膏粉的收率。由于產(chǎn)品含浸膏粉重量少,有效成份含量不足，治療效果差。比較片芯的重量，反映出各廠家的生產(chǎn)狀況，對(duì)判斷維C銀翹片質(zhì)量的優(yōu)劣有指導(dǎo)意義。第二，維生素C的穩(wěn)定性直接影響片劑質(zhì)量[7]。由于維生素C的連烯二醇結(jié)構(gòu)，易氧化，易受到金屬離子的催化作用，特別是中藥成分中存在重金屬離子。維生素C隨著時(shí)間的增加，不斷地被氧化分解。如何防止維生素C被氧化，保證產(chǎn)品質(zhì)量長(zhǎng)期穩(wěn)定，一直是生產(chǎn)維C銀翹片的一大難題。提高維生素穩(wěn)定性有以下幾個(gè)方法。首先，最佳的粘合劑為丙烯酸樹(shù)脂的乙醇溶液。由于丙烯酸樹(shù)脂成膜性能好、堅(jiān)韌、牢固，在顆粒表面形成囊狀包膜，延緩維生素C的氧化。其次，制粒以及整粒所用篩網(wǎng)應(yīng)采用尼龍篩，避免使用金屬器具。粘合劑所用乙醇最好經(jīng)蒸餾除去金屬離子。最后，應(yīng)對(duì)片劑中的水分量進(jìn)行控制。定時(shí)取樣測(cè)定顆粒中的水分，應(yīng)使顆粒中的水分控制在1.5%-2.5%。含水量的顆粒既有利于維生素C的穩(wěn)定，又保證壓片易成型和片劑表面光潔。第三，輔料影響片劑的質(zhì)量[9]。由于維生素C的氧化過(guò)程受中藥成分中或其它來(lái)源的金屬離子的催化，所以需在處方中加入一定量的金屬離子絡(luò)合劑（如：酒石酸）。在處方中加入適量焦亞硫酸鈉抗氧劑抑制維生素C的氧化。最佳的粘合劑最終選定為丙烯酸樹(shù)脂的乙醇溶液。可能是由于丙烯酸樹(shù)脂成膜性能好、堅(jiān)韌、牢固，在顆粒表面形成囊狀包膜，延緩維生素C的氧化。另外，不同廠家的產(chǎn)品，有效成分含量差別原因：一方面，不同廠家選用的藥材質(zhì)量差別大，另一方面，生產(chǎn)設(shè)備優(yōu)劣不同和提取溶媒用量等工藝參數(shù)不同，對(duì)藥材有效成分提取不完全，使有效成分總量減少。1.2.2維生素C的研究現(xiàn)狀維生素C(抗壞血酸，維生素丙，VitaminC，AscorbicAcid)具有酸性，能防治“壞血病”，稱(chēng)抗壞血酸。維生素C可降低毛細(xì)血管通透性，降低血脂，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力，有一定的解毒功能和抗組胺作用。臨床主要用于壞血病、急慢性中毒、心肌炎、慢性肝炎等病癥[10]。維生素C廣泛存在于新鮮水果與蔬菜中，以柑楠、番茄、鮮棗、豆芽、辣椒等含量豐富。人類(lèi)和其他靈長(zhǎng)類(lèi)、豚鼠體內(nèi)缺乏合成維生素C的酶類(lèi)，因此，只能靠食物供給。成年人每日維生素C的需要量為60mg。吸煙、口服避孕藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可降低血中維生素C的水平?；寄承┘膊『螅貏e是傳染性疾病及手術(shù)后需要維生素C均增加，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。維生素C在水中易溶，水溶液呈酸性；在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。維生素C分子結(jié)構(gòu)中的烯二醇基，尤其是C3-OH由于受共軛效應(yīng)的影響，酸性較強(qiáng)(pK1=4.7)；C2-OH的酸性極弱(pK2=11.57)，維生素C一般表現(xiàn)為一元酸，可與碳酸氫鈉作用生成鈉鹽。分子中的烯二醇基具有極強(qiáng)的還原性,易被氧化為二酮基而成為去氫壞血酸,加氫又可還原為抗壞血酸。在堿性溶液或強(qiáng)酸性溶液中能進(jìn)一步水解為二酮古洛糖酸而失去活性，此反應(yīng)為不可逆反應(yīng)。易受到金屬離子的催化作用，特別是中藥成分中存在重金屬離子。維生素C與碳酸氫鈉作用生成單鈉鹽，不致發(fā)生水解，因雙鍵使內(nèi)酯環(huán)變得較穩(wěn)定；在強(qiáng)堿中，內(nèi)酯環(huán)可水解，生成酮酸鹽。維生素C具有共軛雙鍵，其稀鹽酸溶液在243nm波長(zhǎng)處有最大吸收，吸收系數(shù)為560，用于鑒別和含量測(cè)定。若在中性或堿性條件下，則紅移至265nm。1.維生素C參與體內(nèi)多種羥化反應(yīng)代謝物的羥化是生物氧化的一種方式，而維生素C在羥化反應(yīng)中起著必不可少的輔助因子的作用。促進(jìn)膠原蛋白的合成當(dāng)膠原蛋白合成時(shí)，多肽鏈中的脯氨酸和賴(lài)氨酸等殘基分別在膠原脯氨酸羥化酶及膠原賴(lài)氨酸羥化酶催化下羥化成羥脯氨酸及羥賴(lài)氨酸等殘基。維生素C是這些羥化酶維持活性必須的輔助因子。羥脯氨酸參與維持膠原蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)，而羥賴(lài)氨酸殘基則是膠原蛋白糖鏈的連接處。膠原是結(jié)締組織、牙、骨及毛細(xì)血管的重要組成成分，結(jié)締組織的生成是傷口愈合的第一步。維生素C缺乏可以引起壞血病，表現(xiàn)為全身普遍出血(毛細(xì)血管通透性增加、脆性增大、易破裂)，牙齒松動(dòng)脫落，骨質(zhì)脆弱易骨折，創(chuàng)口不易愈合等。參與膽固醇轉(zhuǎn)化和腎上腺皮質(zhì)合成類(lèi)固醇正常情況下，體內(nèi)膽固醇約有80%轉(zhuǎn)變成膽酸后排出。轉(zhuǎn)變過(guò)程中首先是膽固醇環(huán)狀部分羥基化。維生素C缺乏時(shí)可影響膽固醇的羥化。腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇合成中的羥化需要維生素C。參與芳香族氨基酸的代謝苯丙氨酸羥化為酪氨酸，酪氨酸轉(zhuǎn)化成對(duì)羥基苯丙酮酸后的羥化、脫竣、移位等步驟以及轉(zhuǎn)變?yōu)槟蚝谒岬姆磻?yīng)，均需維生素C參與。當(dāng)維生素C缺乏時(shí)，尿中出現(xiàn)大量對(duì)羥基苯丙酮酸。維生素C還分別參與酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)閮翰璺影?、色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥色胺的反應(yīng)，而兒茶酚胺和5-羥色胺在調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)方面起著重要作用。維生素C還參與肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中的其他羥化反應(yīng)。2.參與體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)有氧化劑存在時(shí)，維生素C容易轉(zhuǎn)變成脫氫維生素C，此反應(yīng)可逆，故維生素C既可以作為受氫體，又可以作為供氫體，在體內(nèi)及其重要的氧化還原反應(yīng)中發(fā)揮作用。保持巰基酶的活性和谷胱甘肽的還原狀態(tài)，發(fā)揮解毒作用許多含巰基的酶當(dāng)其在體內(nèi)發(fā)揮催化作用時(shí)，需要自由的巰基，而維生素C能使分子中的巰基維持在還原狀態(tài)，從而使酶保持活性。維生素C還與谷胱甘肽的氧化還原關(guān)系密切，往往在體內(nèi)共同發(fā)揮抗氧化及解毒作用。如不飽和脂肪酸易被氧化成脂質(zhì)過(guò)氧化物，使細(xì)胞膜受損。還原型谷胱甘肽(G-SH)可以使脂質(zhì)過(guò)氧化物還原，從而消除其對(duì)細(xì)胞膜的破壞作用。維生素C不能透過(guò)細(xì)胞膜，作為細(xì)胞外抗氧劑(維生素E作為細(xì)胞內(nèi)抗氧劑)。可使氧化型谷胱甘肽(G-S-S-G)還原，使還原型谷胱甘肽不斷得到補(bǔ)充。如：鉛等重金屬離子能與體內(nèi)的巰基類(lèi)酶的-SH結(jié)合，使其失活以致發(fā)生代謝障礙中毒。維生素C可使G-S-S-G還原為G-SH，后者與金屬離子結(jié)合排出體外。維生素C能使紅細(xì)胞中的高鐵血紅蛋白(MHb)還原為血紅蛋白(Hb)，恢復(fù)其運(yùn)輸氧的能力。維生素C能使難吸收的三價(jià)鐵還原為易于吸收的二價(jià)鐵，促進(jìn)鐵的吸收，還能使血漿運(yùn)鐵蛋白中的三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵，促進(jìn)鐵的利用和儲(chǔ)存；維生素C能促進(jìn)葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩砘钚缘乃臍淙~酸促進(jìn)核酸和珠蛋白的合成。因此，維生素C有促進(jìn)血紅蛋白合成的作用，是治療貧血的重要輔助藥物。維生素C能保護(hù)維生素A、B、E免遭氧化。3.增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力維生素C常作為傳染病、感染性休克、感冒等治療的輔助藥，能增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。其作用在于:大劑量維生素C能增強(qiáng)自細(xì)胞的吞噬能力，誘導(dǎo)體內(nèi)干擾素的生成，抑制細(xì)菌和病毒的繁殖；能抑制RNA和DNA噬菌體病毒的復(fù)制；促進(jìn)抗體的生成，提高C1補(bǔ)體酯酶的活性，從而保證補(bǔ)體系統(tǒng)的連鎖反應(yīng)；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)激素(腎上腺皮質(zhì)富含維生素C，尤其在應(yīng)激時(shí)體內(nèi)集中于腎上腺中)，提高機(jī)體的抗病毒能力。4.改善心功能維生素C能促進(jìn)心肌的糖代謝(促進(jìn)糖的利用和糖原合成)，激活心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP酶，有加強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量、升高血壓的作用，能促進(jìn)心肌梗死中心蛋白質(zhì)的合成，擴(kuò)張冠狀血管，增加冠脈血流量，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)。臨床應(yīng)用大劑量維生素C治療。5.降血脂作用維生素C能激活脂蛋白脂肪酶，甘油三酯下降，降低低密度脂蛋白，具有將動(dòng)脈壁膽固醇向肝轉(zhuǎn)移的作用，維生素C可以用于防治動(dòng)脈硬化。6.抗血栓作用大劑量的維生素C具有抗血栓的作用。給老年動(dòng)脈硬化患者服用維生素C19日以上，60名患者在2.5年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生血栓，但是200mg/日的維生素C劑量則不能預(yù)防血栓形成。說(shuō)明維生素C預(yù)防血栓必須大量才能有效。7.抗癌作用有報(bào)道大劑量維生素C可以降低腫瘤的發(fā)生率。目前，關(guān)于維生素C的抗癌作用有以下幾種說(shuō)法:拮抗亞硝胺類(lèi)的致癌作用:亞硝胺類(lèi)是強(qiáng)的化學(xué)致癌物質(zhì)，與肝癌、食管癌、胃癌等多種癌癥的發(fā)生有關(guān)。維生素C能阻斷亞硝酸鹽和二甲膠合成亞硝胺，能中和亞硝胺類(lèi)具有烷化劑作用的正碳離子，使其失去致癌作用；抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷含量增加，有利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞；抑制透明質(zhì)酸酶，抑制癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。據(jù)報(bào)道，透明質(zhì)酸酶的釋放促使細(xì)胞間質(zhì)透明質(zhì)酸的分解，與癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散有密切關(guān)系。國(guó)內(nèi)采用大劑量維生素C治療肝、肺、胃癌等，受到較好的效果。臨床應(yīng)用：防治壞血病輕癥200-300mg/日，重癥300-500mg/日，分3次服用。如不能口服或胃腸吸收不良時(shí)，可以肌注或靜注，每日1次，3周為1療程，癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)減為50-100mg，1日3次口服。創(chuàng)傷愈合開(kāi)始為500mg/日，3日后為100mg/日，一直維持到傷口愈合。治療貧血：200mg/次，1日3次，與鐵劑同服以增加鐵的吸收，提高療效。對(duì)嬰兒的巨幼紅細(xì)胞性貧血也有防治作用。治療高鐵血紅蛋白癥：可用于治療非那西丁、亞硝酸鍋、亞硝酸異戊醋、伯氨喳、磺膠類(lèi)引起的高鐵血紅蛋白癥。輕癥400-600mg/日，口服；重癥500-1000mg靜注，合用小劑量亞甲蘭。治療克山病心源性休克：首劑5-109加于25%-50%葡萄糖液20ml中，緩慢靜注，3-4h后，可重復(fù)用藥1次，24h內(nèi)維生素C用量可達(dá)15g或稍多，病情好轉(zhuǎn)后可減為3g/日。防治動(dòng)脈粥樣硬化：每次0.5g，每日3次。急、慢性傳染?。嚎诜?0-100mg/次，1日3次；肌注、靜注0.1-0.2g/次，每日1次。感染性休克：一般采用靜滴，2-3g/日，最大可達(dá)10g/日。防治感冒：1g/日有預(yù)防作用；6g/日有治療作用。防治癌癥：有人認(rèn)為每天補(bǔ)充20mg維生素C可防止體內(nèi)產(chǎn)生亞硝膠，治療肝、肺、胃癌，9~不良反應(yīng)：過(guò)量引起惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等；大劑量(4~12g/日)使用引起尿中草酸鹽顯著增加，產(chǎn)生腎結(jié)石和糖尿病；大劑量（每日5g以上）可導(dǎo)致溶血，大劑量靜注可引起血栓形成和突然死亡；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，易于引起流產(chǎn)、死胎和出生后死亡，對(duì)20例孕婦每日6g維生素C，連續(xù)3天，其中16例在1到3天后發(fā)生月經(jīng)樣出血。含量測(cè)定：維生素C的含量測(cè)定大多基于其具有強(qiáng)的還原性，被不同氧化劑定量氧化。容量分析法簡(jiǎn)便快速、結(jié)果準(zhǔn)確，被各國(guó)藥典所采用，如2，6-二氯吲哚酚滴定法等。相繼發(fā)展了紫外分光光度法和高效液相色譜法等，適用與復(fù)方制劑和體液中維生素C的測(cè)定。碘量法[11]：維生素C在醋酸酸性條件下，被碘定量氧化。根據(jù)消耗碘滴定液的體積，即可計(jì)算維生素C的含量?！吨袊?guó)藥典》采用本法對(duì)維生素C原料、片劑、泡騰片、顆粒劑和注射劑進(jìn)行含量測(cè)定。為消除制劑中輔料對(duì)測(cè)定的干擾，滴定前要進(jìn)行必要的處理。如片劑溶解后應(yīng)濾過(guò)，取續(xù)濾液測(cè)定；注射劑測(cè)定前加丙酮2ml，以消除注射劑中抗氧劑亞硫酸氫鈉對(duì)測(cè)定的影響。取樣品20片，除去糖衣，精密稱(chēng)定，研細(xì)。精密稱(chēng)取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于維生素0.2g），置100mL量瓶中，加新沸放冷的水適量及稀醋酸10mL，振搖使之溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液25mL，加淀粉指示液3，碘化鉀0.3g，用碘液（0.1mol/L），滴定至終點(diǎn)，維持30秒不退，即得。每1mL的碘液（0.1mol/L）相當(dāng)于8.806的維生素C。2，6-二氯吲哚酚滴定法：2，6-二氯吲哚酚為一染料，其氧化型在酸性溶液中顯紅色，堿性溶液中為藍(lán)色。當(dāng)與維生素C反應(yīng)后，即轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)色的酚亞胺（還原型）。因此，維生素C在酸性溶液中，可用2，6-二氯吲哚酚標(biāo)準(zhǔn)液滴定至溶液顯玫瑰紅色為終點(diǎn)，無(wú)需另加指示劑。紫外分光光度法[12]：由于維生素C易被空氣中的氧所氧化，再加上制劑輔料對(duì)測(cè)定的干擾，測(cè)定前必須先做處理。采用紫外分光光度法測(cè)定維生素C時(shí)，存在于維生素C或復(fù)合維生素制劑中的輔料一般不對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾，可以測(cè)定維生素C各種制劑及復(fù)合維生素片劑。取維生素C片20片精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取本品適量(約相當(dāng)于維生素C0.05g)，置100mL量瓶中，加0.005mol/L硫酸液適量，振搖使維生素C溶解，再加0.005mol/L硫酸液至刻度，搖勻，濾過(guò)，棄去初濾液；精密量取續(xù)濾液5mL置100mL量瓶中，用0.005mol/L硫酸液稀釋至刻度，搖勻，在最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算含量。高效液相色譜法[13]：色譜柱為ODS；流動(dòng)相為5mmol/L磷酸鹽緩沖液（pH=2.5）；流速為1.0mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm；柱溫20℃1.2.3對(duì)乙酰氨基酚的研究現(xiàn)狀對(duì)乙酰氨基酚又名撲熱息痛。為無(wú)色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。熱水或乙醇中易溶，丙酮中溶解，水中微溶，mp.168-171對(duì)乙酰氨基酚系非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，與非那西丁二者同屬苯胺類(lèi)衍生物。作用與非那西丁類(lèi)似，副作用較小，是一較安全的解熱鎮(zhèn)痛藥。自本世紀(jì)40年代在臨床上廣泛使用，尤其自60年代以來(lái)，因非那西丁對(duì)腎小球和其他組織有嚴(yán)重毒副作用，臨床應(yīng)用逐漸以對(duì)乙酰氨基酚代替非那西丁。同時(shí)它對(duì)胃無(wú)刺激，無(wú)阿司匹林引起兒童Reye氏癥的副作用。本品是花生四烯酸環(huán)氧酶的抑制劑，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，無(wú)抗風(fēng)濕作用。由于不同組織中的環(huán)氧酶對(duì)藥物敏感性不同的結(jié)果。在中西結(jié)合治感冒制劑中普遍存在[14]。體內(nèi)過(guò)程口服易吸收，0.5-1h血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率較高，游離部分迅速分布于全身各組織，t1/2約2-3h。本品大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合酶失效，少量以原形經(jīng)腎排泄。極少部分進(jìn)一步代謝為肝毒性羥化物。不良反應(yīng)治療量時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn)，但大劑量可引起急性肝壞死，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致對(duì)藥物的依賴(lài)性和腎損害，后者是由于腎PG的合成和釋放長(zhǎng)期受到抑制所造成的結(jié)果[15]。呼吸系統(tǒng)可使對(duì)阿司匹林過(guò)敏患者的支氣管痙攣加重，嚴(yán)重中毒時(shí)可抑制呼吸中樞。本藥與哮喘發(fā)病及哮喘嚴(yán)重程度有強(qiáng)相關(guān)性，可能是呼吸道上皮細(xì)胞表層液及鼻黏膜黏液中抗氧化劑(谷胱甘肽)被本藥代謝產(chǎn)物耗竭所致。中樞神經(jīng)系統(tǒng)常規(guī)劑量下本藥對(duì)情緒無(wú)影響。過(guò)量致肝壞死時(shí)可出現(xiàn)昏睡、注意力障礙、激動(dòng)、精神錯(cuò)亂和昏迷等反應(yīng)。消化系統(tǒng)胃腸刺激作用小，短期服用不會(huì)引起胃腸道出血。已有數(shù)例服用本藥導(dǎo)致肝毒性的報(bào)道，甚至引起肝功能衰竭、肝壞死。濫用酒精可能加劇肝毒性。泌尿系統(tǒng)長(zhǎng)期大劑量服用本藥可致腎病，包括腎乳頭壞死性腎衰，尤其是在腎功能低下者，可出現(xiàn)腎絞痛或急性腎衰竭(少尿、尿毒癥)。腎衰也可能繼發(fā)于本藥引起的肝功能損害。血液系統(tǒng)罕見(jiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，偶有引起血小板減少癥(包括免疫性血小板減少癥)的報(bào)道。其它罕見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)還有溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏、全血細(xì)胞減少，漿細(xì)胞增多、血小板增多、慢性粒細(xì)胞型白血病及慢性淋巴細(xì)胞型白血病等。與阿司匹林相比，本藥對(duì)出血時(shí)間和血小板聚集時(shí)間幾無(wú)影響。內(nèi)分泌/代謝國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量本藥能抑制甲狀腺功能和精子生成，但還不能確定與臨床有何關(guān)系。國(guó)外有引起低體溫的報(bào)道，過(guò)量服用還有引起代謝性酸中毒的報(bào)道。中毒劑量可引起低血磷癥及低血糖，曾有一過(guò)性高血糖的報(bào)道。皮膚可發(fā)生蕁麻疹、固定性藥疹，偶見(jiàn)皮炎伴瘙癢。國(guó)外有發(fā)生血管性紫癜、急性全身性皰疹樣膿皰病、乳頭樣斑丘疹的報(bào)道。罕見(jiàn)中毒性表皮壞死溶解。對(duì)乙酰氨基酚含量測(cè)定方法：亞硝酸鈉滴定法、紫外分光光度法及高效液相色譜法。亞硝酸鈉滴定法：本類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基，在酸性溶液中可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，可用永停滴定法指示反應(yīng)終點(diǎn)。在測(cè)定中，一般向供試液中加入適量溴化鉀（《中國(guó)藥典》規(guī)定加入2g），使重氮化反應(yīng)速度加快。紫外分光光度法[16]：對(duì)乙酰氨基酚在0.4g/L的氫氧化鈉溶液中，于257nm波長(zhǎng)處有最大吸收，其紫外吸收光譜特征，可用于其原料及其制劑的含量測(cè)定。該法較亞硝酸鈉滴定法靈敏度高，操作簡(jiǎn)便，因此被國(guó)內(nèi)外藥典所收載。如USP30-NF25（2007亞洲版）采用甲醇-水混合溶劑，于244精密稱(chēng)取片劑細(xì)粉適量(約相當(dāng)于對(duì)乙酰氨基酚25mg)，置250ml量瓶中，加0.4%NaOH溶液50mL及水50mL，超聲處理15min,加水至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過(guò)，棄去初濾液；精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加0.4%NaOH溶液10mL，加水至刻度，搖勻，作為供試品溶液。以相應(yīng)的試劑為空白。照紫外可見(jiàn)分光光度法，在257nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按對(duì)乙酰氨基酚的吸收系數(shù)為715計(jì)算，即得。高效液相色譜法[17]：高效液相色譜法具有較強(qiáng)的分離能力，又有較高的靈敏度，故目前國(guó)內(nèi)外藥典越來(lái)越廣泛地采用此法進(jìn)行本類(lèi)藥物及其制劑的含量測(cè)定。用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液（pH=4.5）-甲醇（80：20）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚峰計(jì)算，不低于5000，對(duì)乙酰氨基酚與對(duì)氨基酚的分離度應(yīng)符合要求。精密稱(chēng)取片劑細(xì)粉適量（約相當(dāng)于對(duì)乙酰氨基酚25mg），置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取用供試品溶液10ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含0.1mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。1.3主要研究?jī)?nèi)容對(duì)乙酰氨基酚與維生素C最大吸收波長(zhǎng)的選擇與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制；維C銀翹片中維C的含量測(cè)定；用片劑四用儀測(cè)定片劑硬度及崩解時(shí)限；利用藥物溶出儀，采用槳法測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的溶出速率及對(duì)乙酰氨基酚的溶出度；探討造成五個(gè)廠家維C銀翹片質(zhì)量差異的因素。2實(shí)驗(yàn)材料與方法2.1實(shí)驗(yàn)材料2.1.1主要儀器與實(shí)驗(yàn)用品主要儀器，見(jiàn)表1。表1主要儀器、產(chǎn)地、型號(hào)儀器產(chǎn)地型號(hào)紫外光柵可見(jiàn)光光度計(jì)片劑四用儀 電子天平 藥物溶出儀 電熱鼓風(fēng)干燥箱 抽濾裝置 山東高密分析儀器有限公司上海上海黃海藥監(jiān)儀器有限公司上海精密科學(xué)儀器有限公司上海黃海藥監(jiān)儀器有限公司上海一恒科技有限公司河南鞏義儀器有限公司752型78X-2M306型RCZ-6B2BPG-9070ASHZ-D型實(shí)驗(yàn)用品：玻璃棒，研缽，10mL、50mL、100mL、250mL、500mL、1000mL容量瓶，1mL、2mL、5mL移液管，50mL、100mL、1000mL燒杯，5mL、25mL、50mL量筒，5mL試管20支，5mL注射器三支，微孔濾膜。玻璃儀器均購(gòu)于北京玻璃儀器廠。2.1.2藥品與試劑實(shí)驗(yàn)藥品與試劑，見(jiàn)表2與表3。表2實(shí)驗(yàn)藥品維C銀翹片的廠家、批號(hào)、外觀包衣顏色廠家代號(hào)廠家全稱(chēng)批號(hào)深綠色A廣西鴻博藥業(yè)有限公司081161天藍(lán)色B桂林益佰漓江制藥有限公司081001黃綠色C廣西南寧萬(wàn)士達(dá)制藥有限公司081203黃色D貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司080501白色E廣西金頁(yè)制藥有限公司081101表3實(shí)驗(yàn)試劑、產(chǎn)地、批號(hào)試劑名稱(chēng)產(chǎn)地批號(hào)濃硫酸天津市大茂化學(xué)試劑廠20060729氫氧化鈉天津市大茂化學(xué)試劑廠20060817鹽酸天津市大茂化學(xué)試劑廠20060814維生素C對(duì)照品中國(guó)藥品生物制品檢定所20090310對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品中國(guó)藥品生物制品檢定所200903102.2實(shí)驗(yàn)方法2.2.1對(duì)乙酰氨基酚最大吸收波長(zhǎng)選擇精密稱(chēng)取對(duì)乙酰氨基酚25mg，置500mL容量瓶中，加入溶劑（稀鹽酸24mL加蒸餾水1000mL）溶解并稀釋至刻度配成每升含50mg對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密吸取此標(biāo)準(zhǔn)溶液7mL置50mL容量瓶中，加0.4g/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，配成7μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。以對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制取上述每升含50mg對(duì)乙酰氨基酚的標(biāo)準(zhǔn)溶液，精密吸取此溶液1mL、3mL、5mL、7mL、10mL置50mL容量瓶中，加0.4g/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，配成1μg/mL、3g/mL、5μg/mL、7μg/mL、10μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。以0.42.2.3對(duì)乙酰氨基酚溶出速率及溶出度測(cè)定溶出速率的測(cè)定參照2005版《中國(guó)藥典》（轉(zhuǎn)籃法），本實(shí)驗(yàn)用槳法。取稀鹽酸（10%）24mL加水至1000mL，取900mL為溶出介質(zhì)倒入溶出杯中，加溫并使整個(gè)操作過(guò)程維持溫度在370.5°C，轉(zhuǎn)速為100r/min。當(dāng)儀器開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，放入已精密稱(chēng)定的片劑，當(dāng)溶出介質(zhì)開(kāi)始接觸藥片時(shí)即開(kāi)始計(jì)時(shí)，于6、10、15、20、30、50、60、70min定時(shí)取樣，每次取樣3mL，同時(shí)補(bǔ)充入同溫度的溶出介質(zhì)3mL，樣液經(jīng)0.8μm的微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1mL，置10mL容量瓶中，加2g/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻。以2溶出度的測(cè)定量取900mL溶出介質(zhì)，注入6只溶出杯中，加溫使溶出介質(zhì)溫度保持在370.5°C，轉(zhuǎn)速為100r/min。取供試品6片，分別投入6個(gè)溶出杯中，當(dāng)溶出介質(zhì)開(kāi)始接觸藥片時(shí)即開(kāi)始計(jì)時(shí)，至45分鐘時(shí)，吸取溶液5mL，樣液經(jīng)0.8μm的微孔濾膜過(guò)濾（自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒內(nèi)完成），棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1mL，置10mL容量瓶中，加2g/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻。以22.2.4維生素C最大吸收波長(zhǎng)選擇精密稱(chēng)取維生素C50mg置100mL容量瓶,加入0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀釋至刻度，制成500μg/mL的溶液，精密量取此溶液1mL至25mL容量瓶中,配制成20μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液,精密量取此溶液5mL定容于10mL的容量瓶中,配制成10μg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液，以0.005mol/L硫酸溶液為空白，在210～300nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃頻，結(jié)果在246nm處有最大吸收。2.2.5維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制依此精密量取上述20μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液3、4、5、6、7mL至10mL容量瓶中,用0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀釋至刻度，制成6、8、10、10、14μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，以0.005mol/L硫酸溶液為空白,在246nm波長(zhǎng)按濃度由大到小的順序測(cè)吸光度。2.2.6維生素C含量測(cè)定取維C銀翹片20片，除去包衣，研細(xì)，取適量（約相當(dāng)維生素C50mg），精密稱(chēng)定，置250mL容量瓶中，加0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，棄去初濾液，量取續(xù)濾液5mL至100mL中，用0.005mol/L硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻。以0.005mol/L硫酸溶液為空白，在246nm波長(zhǎng)測(cè)定吸光度，計(jì)算含量。2.2.7穩(wěn)定性試驗(yàn)取C廠家的同一批樣品，研細(xì)，精密稱(chēng)定樣品（含維生素C25mg）0.2429g，按2.2.6項(xiàng)制備供試品溶液，每隔15min測(cè)一次吸收度，連續(xù)測(cè)定5次，2.2.8回收率試驗(yàn)取C廠家已知含量（含維生素C25mg）的樣品，共6份，精密稱(chēng)定，各加入維生素C對(duì)照品25mg，按.9片劑質(zhì)量檢查硬度開(kāi)啟電源開(kāi)關(guān)，使用“倒”向開(kāi)關(guān)使指針退回零位，然后打開(kāi)硬度盒蓋，旋動(dòng)硬度微調(diào)夾頭，徑向夾住被測(cè)藥片。將倒順開(kāi)關(guān)置于“順”的位置，將硬度、脆碎度選擇開(kāi)關(guān)置硬度檔，此時(shí)主軸轉(zhuǎn)動(dòng)，加壓指針左移，壓力逐漸增加，至藥片破碎，自動(dòng)停機(jī)，此時(shí)的刻度值即硬度值，隨后將“順”選擇開(kāi)關(guān)撥至“倒”的位置，指針退到零位，后自動(dòng)停止。崩解時(shí)限在水浴箱內(nèi)注入蒸餾水，調(diào)整水位高度，使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下25mm處，下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部15mm。在燒杯內(nèi)注入蒸餾水，調(diào)節(jié)溫度使燒杯內(nèi)溫度穩(wěn)定于規(guī)定值371°C即可進(jìn)行崩解實(shí)驗(yàn)。將維C銀翹片6片放入吊籃的6個(gè)試管中，將倒順開(kāi)關(guān)置于“順”的位置，將崩解度、釋放度選擇開(kāi)關(guān)置崩解度檔。開(kāi)始計(jì)時(shí)，并觀察各吊籃玻璃管中制劑的崩解情況，記錄崩解完全時(shí)的時(shí)間。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析3.1對(duì)乙酰氨基酚測(cè)定結(jié)果與分析3.1.1對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)結(jié)果與分析建立直角坐標(biāo)系，以質(zhì)量濃度為縱坐標(biāo)，吸收度為橫坐標(biāo)，得線(xiàn)性回歸方程y=0.0764x+0.0091，r2=0.9993，在1μg/mL~14μg/mL濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。見(jiàn)圖1和表4。表4對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)數(shù)值表濃度（μg/mL）135710吸光度（A）0.0810.2370.3950.5530.765圖1對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)3.1.2溶出速率結(jié)果與分析按下式計(jì)算累積溶出量，結(jié)果如表5、表6、表7、表8及表9。累積溶出量=式（3-1）C為t時(shí)間的樣品濃度(mg/L）；V為溶出介質(zhì)體積L；W為藥物標(biāo)示量(mg)；稀釋倍數(shù)為10。表5A廠家—對(duì)乙酰氨基酚時(shí)間（min）610152030506070吸光度（A）0.0300.4030.7120.7580.8180.8190.8180.820濃度（μg/mL）0.27365.1569.2009.80210.5910.6010.5910.61累積溶出量（%）2.34544.1978.8684.0290.7590.7590.7590.98表6B廠家—對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)數(shù)值表時(shí)間（min）610152030506070吸光度（A）0.0110.0130.0730.1220.2320.4050.4720.506濃度（μg/mL）0.024870.051050.83641.4782.9185.1826.0596.504累積溶出量（%）0.21320.43757.16912.6725.0144.4251.9355.75表7C廠家—對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)數(shù)值表時(shí)間（min）610152030506070吸光度（A）0.0160.0380.1970.3480.8280.9480.9460.940濃度（μg/mL）0.090310.37832.4594.43610.7212.2912.2612.18累積溶出量（%）0.77413.24221.0838.0291.87105.3105.1104.4表8D廠家—對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)數(shù)值表時(shí)間（min）610152030506070吸光度（A）0.0160.0230.0240.0250.1230.8100.8110.812濃度（μg/mL）0.090310.18190.19500.20811.49110.4810.5010.50累積溶出量（%）0.77411.5591.6721.78412.7889.8589.9790.08表9E廠家—對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)數(shù)值表時(shí)間（min）610152030506070吸光度（A）0.030.1130.3490.5360.8240.8430.8440.836濃度（μg/mL）0.27361.3604.4496.89710.6710.9110.9310.82累積溶出量（%）2.34511.6638.1359.1191.4293.5693.6792.77以時(shí)間為橫坐標(biāo)，累積溶出量為縱坐標(biāo)作圖，得五個(gè)廠家的溶出速率曲線(xiàn)，如圖2。圖2五個(gè)廠家對(duì)乙酰氨基酚的溶出曲線(xiàn)從上圖可明顯看出，五個(gè)廠家的對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)差異較大，即溶出的快慢、同一時(shí)間的溶出量及最大值不同。A、C、E廠家溶出曲線(xiàn)趨勢(shì)相似，D、E廠家與其他的廠家差異較大；60分鐘時(shí)，A、D、E廠家的溶出量都接近于90%，C廠家的溶出量為105%，超過(guò)標(biāo)示量，而B(niǎo)廠家只有50%，在120分鐘全溶時(shí)才達(dá)到87%（顯然達(dá)不到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求）。3.1.2溶出度測(cè)定結(jié)果與分析表10溶出度測(cè)定數(shù)據(jù)表廠家代號(hào)45min的溶出量(%)60min的溶出量(%)A90.8590.92B41.0251.84C101.24105.11D78.5290.01E92.9693.28結(jié)果判斷：6片中每片的溶出量，按標(biāo)示量計(jì)算，均不應(yīng)低于規(guī)定限度Q（標(biāo)示量的70%）。如6片中僅有1～2片低于規(guī)定限度，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度時(shí)，仍可判為合格。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，從表中數(shù)據(jù)可看出B廠家嚴(yán)重不合格，該廠家生產(chǎn)的片劑在116分鐘時(shí)才完全崩解，這是造成其溶出量不合格的一個(gè)重要原因。A、C與E廠家的產(chǎn)品合格，D廠家的溶出量略低于規(guī)定下限。3.2維生素C結(jié)果分析3.2.1維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)結(jié)果與分析以質(zhì)量濃度為縱坐標(biāo)，吸收度為橫坐標(biāo)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表11和標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)如圖3。表11維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)數(shù)據(jù)表濃度（μg/mL）68101214吸光度（A）0.3210.4330.5370.6610.771圖3維生素C標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)回歸方程為y=0.0564x-0.0194，r2=0.9994，結(jié)果顯示在6μg/mL~14μg/mL濃度范圍內(nèi)線(xiàn)形關(guān)系良好。3.2.2維生素C含量測(cè)定結(jié)果與分析表12五個(gè)廠家維生素C含量的數(shù)據(jù)表廠家代號(hào)片芯特征片芯重量維生素C標(biāo)示含量（%）A灰色有白點(diǎn)0.30258.8B黃黑色雜斑無(wú)白點(diǎn)0.31210.6C灰色有白點(diǎn)0.28960.1D黃褐色無(wú)白點(diǎn)0.29224.3E灰色無(wú)白點(diǎn)0.29030.8由上表可知，大多數(shù)廠家的維生素C的含量不符合規(guī)定，有個(gè)別的雖然符合規(guī)定，但接近規(guī)定的下限，離產(chǎn)品規(guī)定的有效截止日期還有較長(zhǎng)時(shí)間，不能保證其在有效期內(nèi)的后段時(shí)間還能符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。B廠家的片芯與其它廠家有明顯的差別，原因可能是在生產(chǎn)中出現(xiàn)了變色問(wèn)題。3.2.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析表13維生素C穩(wěn)定性考察結(jié)果時(shí)間/min015304560吸光度0.5370.5360.5340.5330.530吸光度平均值0.534，RSD為0.4。表明樣品在測(cè)定時(shí)間60min內(nèi)比較穩(wěn)定，但由于維生素C遇光與空氣易分解，導(dǎo)致其吸光度下降。因此，在測(cè)維生素C的含量時(shí)操作要迅速。3.2.4回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析回收率實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表14。表14維生素C加樣回收率取樣量(g)樣品中含量(mg)對(duì)照品加入量(mg)測(cè)得量（mg）回收率（%）0.242725.012548.7597.500.244825.202547.9895.580.240924.822548.5997.580.239924.712548.7998.180.245825.302549.8499.080.243825.122549.9699.73由上表可知，6次測(cè)定的平均回收率為97.94%（n=6），RSD為1.5%，表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠。3.3片劑質(zhì)量檢查表15片劑的崩解時(shí)限與硬度廠家代號(hào)崩解時(shí)限平均硬度(Kg/cm2)A106.6B1169.5C286.2D4611.2E2711.8從表中看出，A、C及E廠家產(chǎn)品的崩解時(shí)限均低于30分鐘，藥物溶出較快，從圖3.1可看出，A、C、E廠家溶出曲線(xiàn)趨勢(shì)相似，由此可知，這些產(chǎn)品在體內(nèi)溶出效果較好，有利于更好地發(fā)揮藥效。討論藥物溶出度是指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度和程度。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用,溶出度試驗(yàn)已成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一。藥物從崩解后的顆粒中溶出后才能吸收而發(fā)揮治療作用。對(duì)于一些難溶性藥物的片劑，溶出是吸收的限速過(guò)程。因此片劑的溶出度是體外和生產(chǎn)中重要的質(zhì)量指標(biāo)[18]。溶出度測(cè)定的方法有根多，例如：轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法等。試驗(yàn)采用的是槳法。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析，可得到以下結(jié)論。五個(gè)廠家的對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線(xiàn)差異較大，即溶出的快慢、同一時(shí)間的溶出量及最大值不同。A、C、E廠家溶出曲線(xiàn)趨勢(shì)相似，D、E廠家與其他的廠家差異較大；60分鐘時(shí)，A、D、E廠家的溶出量很接近約90%，C廠家的溶出量為105%，超過(guò)標(biāo)示量，而B(niǎo)廠家只有50%，在120分鐘全溶時(shí)才達(dá)到87%（顯然不符合要求）。崩解劑及潤(rùn)滑劑的用量對(duì)片劑溶出度影響較大，顆粒的硬度及大小、粘合劑的溫度、壓片壓力對(duì)片劑的溶出度亦有影響；片劑直徑大小對(duì)片劑溶出度影響不大。溶出體系對(duì)藥物溶出度的影響包括介質(zhì)性質(zhì)、溫度、攪拌與否或其強(qiáng)度差異等。介質(zhì)的pH、粘度、加入表面活性劑等都影響藥物的溶出度。pH值對(duì)擴(kuò)散系數(shù)和擴(kuò)散層厚度的影響，以及藥物在不同pH值溶液中的溶解度差異，使介質(zhì)pH對(duì)溶出度有明顯影響。影響片劑溶出度的因素很多，且能使其溶出度產(chǎn)生較大波動(dòng)。淀粉漿的濃度、溫度、及顆粒的均勻性、硬度.大小及壓片壓力都對(duì)片劑溶出度有較大影響[18]。因此，片劑制作時(shí)，要把握好每一環(huán)節(jié)，而在測(cè)量溶出度時(shí)也要嚴(yán)格按照藥典標(biāo)準(zhǔn)。維生素C實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：五個(gè)廠家維C銀翹片的質(zhì)量存在很大的差異，不合格率較高，特別是維生素C的含量較低，遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到藥典的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致這種差異的因素大致有以下幾個(gè)方面。1.生產(chǎn)工藝現(xiàn)行的制粒工藝，有一步制粒法和二步制粒法兩種。一步制粒法，即西藥和中藥浸膏粉混合制粒，片芯較濕。二步制粒法，即維生素C單獨(dú)制粒，其他成分混合制粒，片芯較干。片芯的干燥程度對(duì)維生素C含量下降速度影響較大，一步制粒維生素C含量下降較二步制?？斓枚唷Ｆ驹诎且逻^(guò)程中，受熱時(shí)間長(zhǎng)，維生素C含量下降可達(dá)10%。成品貯藏于密封性能好的棕色玻璃瓶中，并涂蠟封口，維生素C含量下降較慢，而用塑料瓶或塑料袋包裝的產(chǎn)品，由于密封性能差，易吸潮，維生素C含量下降較快。貯藏于較低溫干燥的自然條件下(冬季)，這段貯藏時(shí)內(nèi)維生素C含量下降較慢；高溫潮濕(春夏季)，維生素C含量下降較快。廠家可從以上幾個(gè)方而進(jìn)行改進(jìn)，以提高本品維生素的質(zhì)量。例如：在生產(chǎn)工藝方面，可對(duì)維生素C采用微囊包衣處理，經(jīng)真空干燥后得包囊的維生素C顆粒，再與中藥浸膏一起制粒壓片，以減緩維生素C因受潮而降解。又如，為避免維生素C在包糖衣過(guò)程中受熱時(shí)間長(zhǎng)而降解，可選用成膜性較好、堅(jiān)韌、牢固、幾乎無(wú)藥理作用的成膜材料如丙烯酸樹(shù)脂等制成薄膜包衣片，以大大縮短維生素C的受熱時(shí)間，從而提高維生素C的質(zhì)量[5]。2.變色問(wèn)題由于其分子中有連烯二醇結(jié)構(gòu)，容易發(fā)生各種氧化降解反應(yīng)，促使其色澤發(fā)生變化。而水分及重金屬離子是氧化變色的兩個(gè)重要因素。維C銀翹片為中西醫(yī)結(jié)合制劑，中藥部分對(duì)維C的降解影響也大。在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)水分、工藝、處方、包裝材料進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，基本可以解決銀翹片的變色問(wèn)題。重金屬的控制：提取前對(duì)藥材進(jìn)行嚴(yán)格挑揀，洗滌，最大限度地除去泥沙，因?yàn)樗幉氖欠裣礈旄蓛羰怯绊懼亟饘俸康闹匾蛩亍Ｌ崛〉乃幰撼浞朱o止24小時(shí)，用100目篩過(guò)濾。焙膏所用淀粉、糊精、糖等輔料嚴(yán)格控制，重金屬含量指標(biāo)合格，最大限度降低輔料所帶來(lái)的重金屬影響。壓片過(guò)程中嚴(yán)格控制硬脂酸鎂的加人量。操作過(guò)程中全部采用不銹鋼容器，避免接觸其它金屬容器，所用設(shè)備嚴(yán)格清洗干凈，避免重金屬的混人。通過(guò)以上控制基本上解決了重金屬含量超標(biāo)的問(wèn)題，所出口的維C銀翹片質(zhì)量達(dá)到了美國(guó)與新