FGF的結(jié)構(gòu)和功能培訓(xùn)課件

FGF家族人的FGF家族共有22個(gè)成員，F(xiàn)GF1-23，缺少FGF15（人FGF19和小鼠FGF15同源）。FGF3-8、10、15、17-19、21-23含有氨基末端信號(hào)肽，容易從細(xì)胞中分泌，F(xiàn)GF9、16，20缺少明顯的氨基末端信號(hào)肽，但仍然能從細(xì)胞分泌，F(xiàn)GF1、2缺少信號(hào)序列，不能被分泌。FGF11-14沒有FGFR活性，F(xiàn)GF19/21/23FGFR活性很低1FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF家族的發(fā)現(xiàn)首先從大腦和垂體中分離出兩種FGF，命名為酸性FGF和堿性FGF，此后，人們又從培養(yǎng)的細(xì)胞中分離出7種FGF(FGF3-9)，F(xiàn)GF1-9包含有大約120個(gè)氨基酸組成的中心區(qū)域，同源性在30%-70%之間。根據(jù)這些保守的區(qū)域，通過在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行同源比對搜索，又發(fā)現(xiàn)了FGF10-14和FGF16-23。2FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF家族FGF1（aFGF）FGF2（bFGF）FGF3（致癌基因，int-2）FGF4、FGF6（肝素分泌轉(zhuǎn)化蛋白，HST）FGF7（角質(zhì)化生長因子，KGF）FGF8（雄激素激活因子，AIGF）FGF9（神經(jīng)膠質(zhì)激活因子，GAF）FGF11-14（成纖維細(xì)胞同源性生長因子，F(xiàn)HF）。3FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF的7個(gè)亞家族4FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的序列FGF21所在的亞家族與整個(gè)FGF家族同源性相對較低。FGF21所在的亞家族在中央結(jié)構(gòu)區(qū)包含一段與其它FGF亞家族成員差異較大的序列。FGF21所在的亞家族肝素結(jié)合能力較低，F(xiàn)GFR作用較低。5FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF的結(jié)構(gòu)6FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的表達(dá)FGF21主要在肝臟、胸腺、脂肪組織、胰腺的胰島β細(xì)胞表達(dá)。骨骼肌是FGF21表達(dá)的來源，受PI3-kinase)/Akt1（磷脂酰肌3–激酶）機(jī)制調(diào)節(jié)。7FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的作用機(jī)理FGFs通常需要肝素結(jié)合來發(fā)揮受體活性，F(xiàn)GF21所在的家族結(jié)合肝素能力弱，圖1。FGF21與β-Klotho-FGFR結(jié)合，為其活性所必須。β-klotho在脂肪組織，胰腺和肝臟中表達(dá)。脂肪細(xì)胞中FGF21主要與FGFR1c結(jié)合發(fā)揮作用。也可和FGFR4結(jié)合。8FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的作用機(jī)理有資料顯示FGFR1-3的c異構(gòu)體可以作為FGF21的內(nèi)源性受體。FGF的C末端是和β-klotho-FGFR結(jié)合的主要區(qū)域，N末端是受體結(jié)合區(qū)。該發(fā)現(xiàn)具有很高的價(jià)值，可以為發(fā)現(xiàn)新的激動(dòng)劑和非肽類配體提供了契機(jī)。9FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的作用FGF可以提升胰島素的敏感度，增加血糖清除率，降低空腹血糖水平，降低胰高血糖素水平，減少體重，減少肝臟脂肪?？梢源龠M(jìn)葡萄糖攝取，治療二型糖尿病。在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射FGF21七天，可以有效減少血液中的葡萄糖，甘油三酯，胰高血糖素和胰島素。10FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的作用FGF21通過促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Glut-1）表達(dá)刺激非胰島依賴性的葡萄糖攝取。糖尿病小鼠中FGF21逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪形成和胰島素抵抗，同時(shí)減輕體重達(dá)20%，不會(huì)產(chǎn)生血糖過低癥狀。11FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21的作用FGF21對正常功能的胰島沒有作用，但在糖尿病狀態(tài)下可以增加胰島素的分泌。FGF21保護(hù)胰島素β細(xì)胞，使其增多并防止其凋亡。12FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21對于糖尿病的作用機(jī)理13FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21治療糖尿病的優(yōu)勢減輕體重，防止肥胖引起的二型糖尿病。增加胰島素對血糖的敏感度，抑制二型糖尿病引起的胰島敏感度下降。增加葡萄糖攝取，同時(shí)增加脂肪分解。保護(hù)胰島β細(xì)胞。無明顯促有絲分裂作用。無普通糖尿病所具有的血糖過低和水腫副作用14FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21治療的不足使體重減輕大部分實(shí)驗(yàn)在小鼠上進(jìn)行，缺乏人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。人的數(shù)據(jù)集中在血液含量的差異。人和小鼠的物種差異，如：FGF21可以增加小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞的分家，但是人的FGF21沒有這個(gè)效果。人的血液FGF21含量與體重?zé)o關(guān)，但和糖尿病相關(guān)疾病有關(guān)。人的生酮作用不依賴血漿FGF21含量。15FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21inHumanFGF21是一種非常好的治療糖尿病的潛在藥物，但是缺乏人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)GF21對脂肪細(xì)胞的作用在小鼠和人中明顯不同，人的胰島中沒有檢測出FGF21，人的生酮作用也不依賴FGF21。肥胖和糖尿病病人的血液FGF21含量較高。人中FGF21的屬性還不明確，推測FGF21含量的上升是一種保護(hù)機(jī)制。16FGF的結(jié)構(gòu)和功能8/23/2024FGF21inHumanFGF21可以減少血液中的脂類和γ-谷氨?；茡Q酶，但不能增強(qiáng)胰島素敏感度。日常飲食科誘導(dǎo)小鼠FGF21表達(dá)，而在人里只有空腹7天后可表達(dá)。人體中FGF21的含量與年齡，體重，性別無關(guān)。17FGF