TNT研究專題知識

以患者為中心的治療：重視患者的預(yù)后“醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量和安全性日益受到大家的重視，因而患者的預(yù)后也成為了大家關(guān)注的焦點”“對患者最為重要的是預(yù)后：我是否康復(fù)？我的生活質(zhì)量是否更好？”“中間終點并不是患者主要關(guān)注的對象。對患者來講，替代終點只在一定程度上反映了干預(yù)的效果”BardesCL.NEnglJMed.

2012Mar1;366(9):782-3KrumholzHM.CircCardiovascQualOutcomes.2011Jul;4(4):374-5

我國冠心病負擔(dān)沉重，

以人為本，改善冠心病患者臨床預(yù)后意義重大中國心血管病報告2013中國缺血性心臟病患病率2002-2011年城鄉(xiāng)居民冠心病死亡率變化趨勢中國缺血性心臟病患病率合計為7.7‰冠心病死亡率總體上呈上升趨勢缺血性心臟病患病率（‰）冠心?。捍_診的ASCVD

（動脈粥樣硬化性心血管疾病）心肌梗死或其他急性冠脈綜合征冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病包括踝肱比＜0.90其他有證據(jù)的動脈粥樣硬化性疾病，如：冠狀動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤頸動脈斑塊，管腔狹窄≥50%JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-488“ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）”2014熱門主題詞，包括以下疾病最新血脂指南，聚焦ASCVD

強調(diào)以患者為中心，優(yōu)化ASCVD管理2013IAS全球血脂異常診治建議12013

ACC/AHA膽固醇管理指南22014

NLA血脂異常管理建議42014NICE血脂管理指南3權(quán)威指南強調(diào)以患者為中心，降低ASCVD風(fēng)險是治療的最終目標(biāo)JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1)29-60StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934;RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88遵循指南，規(guī)范他汀治療

積極管理ASCVD風(fēng)險JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-803.ASCVD高風(fēng)險1中-高強度他汀LDL-C參考值<100mg/dL2.糖尿病2糖尿病+ASCVD糖尿病+≥40歲+≥1個危險因素*中-高強度他汀LDL-C參考值<70mg/dLLDL-C參考值<100mg/dL1.確診的ASCVD1中-高強度他汀LDL-C參考值<70mg/dL減少ASCVD事件患者識別循證優(yōu)化他汀治療管理目標(biāo)患者識別循證優(yōu)化他汀治療管理目標(biāo)患者識別管理目標(biāo)高血壓+高膽固醇血癥+≥2個主要危險因素**降低ASCVD風(fēng)險降低ASCVD風(fēng)險減少ASCVD事件心肌梗死或其他急性冠脈綜合征有證據(jù)的冠狀動脈粥樣硬化性疾?。ㄈ缧慕g痛）冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他有證據(jù)的動脈粥樣硬化性疾病，如：腎動脈粥樣硬化、繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤、頸動脈斑塊管腔狹窄≥50%循證優(yōu)化他汀治療TNT研究被多部指南引用，

為冠心病患者血脂管理提供循證依據(jù)SmithSCJr,etal.Circulation.2011;124(22):2458-73StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g43562011AHA/ACCF冠心病及其他動脈粥樣硬化血管疾病二級預(yù)防指南12013ACC/AHA膽固醇管理指南22014NICE血脂管理指南3TNT患者:確診的冠心病*符合下列任意一項或以上的：既往發(fā)生過心肌梗死既往或目前發(fā)生心絞痛并有動脈粥樣硬化性冠心病客觀證據(jù)有冠狀動脈血管重建術(shù)病史

TNT患者LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35臨床確診的冠心病*TNT患者顯著特征TNT研究方案n＝5006入選患者臨床確診的冠心病*LDL-C＜130mg/dL(3.4mmol/L)主要終點首次發(fā)生的主要心血管事件冠心病死亡非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性卒中立普妥?

10mg立普妥?

10mgLDL-C目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥?

80mgLDL-C目標(biāo)：75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期n＝10,001篩選和洗脫期n＝18,469開放導(dǎo)入期n＝15,464基線1－8周8周中位隨訪時間：4.9年n＝4995LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35*符合下列任意一項或以上的：既往發(fā)生過心肌梗死既往或目前發(fā)生心絞痛并有動脈粥樣硬化性冠心病客觀證據(jù)有冠狀動脈血管重建術(shù)病史立普妥?高強度治療

顯著減少冠心病患者的主要心血管事件*0.150.100.050.00主要心血管事件（%）0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.00110mg立普妥?(n=5006)80mg立普妥?(n=4995)年LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35主要心血管事件*———-22%P<0.001*主要心血管事件（定義為冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中。)立普妥?高強度治療

顯著減少冠心病患者的主要冠脈事件*LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35主要冠脈事件

(

％

)01234560.10HR＝0.80(0.69－0.92)P＝0.002年10mg立普妥?(n=5006)80mg立普妥?(n=4995)0.050.00主要冠脈事件*———-20%P=0.002*主要冠脈事件（定義為冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心?；蛐呐K驟停復(fù)蘇。)立普妥?高強度治療

顯著降低冠心病患者的非致死性心?；蚬谛牟∷劳鯨aRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35非致死性心?；蚬谛牟∷劳觯ǎ?/p>

)01234560.10HR＝0.78(0.68-0.91)P＜0.001年10mg立普妥?(n=5006)80mg立普妥?(n=4995)0.050.00非致死性心?；蚬谛牟∷劳觥?22%P<0.001立普妥?高強度治療

顯著降低冠心病患者的致死或非致死性卒中風(fēng)險LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35致死或非致死性卒中(%)年0.040.030.010.000123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.020.0210mg立普妥?(n=5006)80mg立普妥?(n=4995)致死或非致死性卒中———-25%P=0.02TNT老年亞組：立普妥?高強度治療

顯著減少冠心病老年患者的主要心血管事件19%P=0.032≥65歲主要心血管事件WengerNT,etal.AnnInternmed.2007Jul3;147(1):1-9隨機對照研究，入選10,001例穩(wěn)定性冠心病患者。其中TNT老年亞組研究共納入3809例≥65歲，臨床確診為冠心病且LDL-C＜130mg/dL（3.4mmol/L）的患者，中位隨訪4.9年。主要終點：首次發(fā)生的主要心血管事件（定義為冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中）。Johnson

C,etal.AmJCardiol.2008Nov15;102(10):1312-7TNTPCI亞組：立普妥?高強度治療

顯著減少冠心病PCI術(shù)后患者的主要心血管事件接受PCI治療患者主要心血管事件發(fā)生率（%）主要心血管事件———-21%P=0.00810mg立普妥?(n=2719)80mg立普妥?(n=2688)HR=0.79(0.67-0.94)P=0.008年隨機對照研究，入選10,001例穩(wěn)定性冠心病患者，其中5407例先前接受過PCI治療。隨機給予阿托伐他汀80mg/d或阿托伐他汀10mg/d，中位隨訪4.9年。主要終點：首次發(fā)生的主要心血管事件（定義為冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中）。TNTHF亞組：立普妥?高強度治療

顯著降低冠心病患者的因心衰住院率KhushKK,etal.Circulation.2007Feb6;115(5):576-83隨機對照研究，TNT研究共納入10,001例穩(wěn)定性冠心病患者，其中7.8%(781例）具有心衰病史。射血分?jǐn)?shù)<30%者和晚期心衰者除外。隨機給予阿托伐他汀80mg/d或阿托伐他汀10mg/d，中位隨訪4.9年。主要終點：首次發(fā)生的主要心血管事件（定義為冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心梗、心臟驟停復(fù)蘇、或卒中)。次要終點：因心衰住院。因心衰而住院的患者比例（%）因心衰住院率———-26%P=0.01210mg立普妥?80mg立普妥?HR=0.74(0.59-0.94)P=0.012月對于冠心病患者，立普妥?被證實高強度治療，顯著減少主要ASCVD事件LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35對于不同類型的ASCVD患者及高危人群，

立普妥?被證實廣泛獲益他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高膽固醇血癥糖尿病合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固醇血癥伴有多個危險因素阿托伐他汀MIRACL1（+）PROVEIT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀AtoZ10（-）4S11（+）無HPS12（+）無普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+）

CARE15（+）ALLHAT-LLT16（-）無無氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）無無無瑞舒伐他汀-----*“+”表示研究結(jié)果為陽性;“-”表示研究結(jié)果為陰性*瑞舒伐他汀對與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心?。┑念A(yù)防作用尚未被證實19*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級預(yù)防研究確診的ASCVD糖尿病ASCVD高風(fēng)險MIRACL:SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-8PROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8ALLIANCE:KorenMJ,etal.JACC.2004;44:1772-9TNT:LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35IDEAL:PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-45SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ATOZ:deLemosJA,etal.JAMA.2004;292(11):1307-164S:Lancet.1994;344(8934):1383-9HPS:Lancet.2002;360:7-22PACT:ThompsonPL,etal.AmHeartJ.2004;148(1):e2LIPID:NEnglJMed.1998;339(19):1349-57CARE:SacksFM,etal.NEnglMed.1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT:MargolisKL,etal.AmHeartJ.2009;158:948-55FLORIDA:LiemAH,etal.EurHeartJ.2002;23(24):1931-7LIPS:SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22可定?產(chǎn)品說明書.2014年1月2日版2014英國NICE血脂指南推薦

阿托伐他汀作為心血管疾病預(yù)防的一線降脂治療2014年7月，英國NICE血脂指南發(fā)布，對心血管疾病一級/二級預(yù)防的他汀治療策略提出新推薦：阿托伐他汀在以下人群被作為一線推薦*在中國可根據(jù)患者實際情況酌情考慮使用合適劑量人群他汀推薦一級預(yù)防(用QRISK?2評估10年心血管風(fēng)險≥10%及年齡≥85歲的患者)阿托伐他汀20mg1型糖尿病(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK?2評估10年心血管風(fēng)險≥10%的患者)阿托伐他汀20mg二級預(yù)防阿托伐他汀80mg*慢性腎臟疾病(CKD)（心血管疾病的一級、二級預(yù)防）(eGFR<60ml/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mgRabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356RabarS,etal.BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356可定?產(chǎn)品說明書.2014年1月2日版瑞舒伐他汀EMA處方信息Published2005-9-8*來自藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)（MHRA）的建議：高劑量（80mg）辛伐他汀增加肌病發(fā)生風(fēng)險，80mg劑量僅考慮用于使用較低劑量未達到治療目標(biāo)且預(yù)期獲益大于風(fēng)險的重癥高膽固醇血癥及心血管并發(fā)癥高風(fēng)險患者1NICE指南2014他汀降脂幅度比較140mg瑞舒伐他汀未獲CDFA批準(zhǔn)，禁用于亞裔人群2,3!立普妥?，

中國批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)降低LDL-C幅度最大他汀立普妥?瑞舒伐他汀腎病患者無需調(diào)整劑量√1ⅹ3亞洲人群無需調(diào)整劑量√4ⅹ3高劑量不增加肌痛風(fēng)險√2ⅹ3與華法令無臨床意義的相互作用√1ⅹ3立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年9月12日版NewmanCB,

etal.AmJCardiol.2006Jan1;97(1):61-7可定?產(chǎn)品說明書.2014年1月2日版GandelmanK,etal.AmJTher.2012May;19(3):164-73與瑞舒伐他汀不同，

立普妥?在以下方面的安全性已被證實回顧性分析，入選63項立普妥?隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥?在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性1總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例ChanJ,etal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年9月12日版立普妥?產(chǎn)品說明書提示，立普妥?偶可引起肌病。詳細不良反應(yīng)及處理請參考說明書2立普妥?10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性2013CrestorPIrevisedAugust2014瑞舒伐他汀EMA處方信息Published2005-9-82013瑞舒伐他汀英文說明書(FDA)

12005瑞舒伐他汀EMA處方信息2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.8.8亞裔患者….藥理學(xué)研究證實，瑞舒伐他汀在亞裔人群的血藥濃度是高加索人群的2倍，用于亞裔人群需要調(diào)整劑量….2.4亞裔患者使用劑量….由于在亞裔人群中瑞舒伐他汀血藥濃度增加，因此瑞舒伐他汀在亞裔人群的起始劑量為5mg….人種….瑞舒伐他汀在日本和中國人群中推薦起始劑量為5mg，40mg禁用于日本和中國人群….EMA（歐盟藥品管理局）：

瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群立普妥?

是中國唯一獲批冠心病適應(yīng)癥的他汀適應(yīng)癥他汀立普妥?1普拉固?2可定?3舒降之?4來適可?5冠心病降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險、降低心絞痛的風(fēng)險√

冠心病合并高膽固醇血癥降低死亡的危險性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性；降低中風(fēng)和短暫性腦缺血的危險性；降低心臟血管重建手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù))的危險性；延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的形成√ 冠心病等危癥合并高膽固醇血癥降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險、降低心絞痛的風(fēng)險 √ 高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥√ √ √ √ √ 純合子家族性高膽固醇血癥√ √ √ 1.立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年9月12日版2.普拉固?產(chǎn)品說明書.2013年5月2日版3.可定?產(chǎn)品說明書.2014年1月2日版4.舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年7月5日版5.來適可?產(chǎn)品說明書.2014年2月24日版小結(jié)最新指南聚焦ASCVD，強調(diào)以患者為中心的治療1-4TNT患者（冠心病人群）屬于確診的ASCVD患者4立普妥?高強度治療被證實顯著減少TNT患者主要ASCVD事件5立普妥?具有被廣泛證實的安全性6-8JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1)29-60StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-488LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35NewmanCB,etal.AmJCardiol.2006Jan1;97(1):61-7立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年9月12日版ChanJ,

etal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China立普妥?簡明處方立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年9月12日版商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀鈣片性狀：白色橢圓形薄膜衣片。規(guī)格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀鈣適應(yīng)癥：[高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其他降脂療法合用或單獨使用，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管