MRSA感染的抗菌治療

McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.NosocomialinfectionCommunity-acquiredinfectionPenicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Progressionofresistant

StaphylococcusaureusAsimilartrendintheincreaseinnosocomialinfections

causedbyantimicrobial-resistantSaureusisolates

canbeobservedincommunity-acquiredinfections8/23/20241MRSA感染的抗菌治療EmergenceofresistantpathogensIncreaseinnosocomialSaureusbacteremia

predominantlyduetotheincreaseinMRSAintheUKWyllieD,etal.BMJ.2006;333:281-284.CohortstudyinOxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusa

Per100,000admissions;bP<.01;c

P>.2.Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaAllNosocomialSaureusBacteremiabYear4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaMSSAMRSAcb8/23/20242MRSA感染的抗菌治療38/23/20243MRSA感染的抗菌治療HA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualExtendedhospitalizationResidentofnursinghomeor

long-term-carefacilityInvasivedevicesDialysisCatheterizationEnteralfeedingRecentantibioticuseRiskfactorsforinfectionwithMRSACA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualCrowdedand/or

unsanitaryconditionsPrisonMilitarycampDepressedimmunesystemParticipationincontactsportsSharingathletic

equipment/towelsIntravenousdrugabuse1.MRSAInfection.MayoC2007.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.8/23/20244MRSA感染的抗菌治療8/23/20245MRSA感染的抗菌治療MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus8/23/20246MRSA感染的抗菌治療78/23/20247MRSA感染的抗菌治療88/23/20248MRSA感染的抗菌治療98/23/20249MRSA感染的抗菌治療108/23/202410MRSA感染的抗菌治療118/23/202411MRSA感染的抗菌治療VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動(dòng)桿菌屬KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept20008/23/202412MRSA感染的抗菌治療肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受長療程SCs,FQs

治療已接受多種抗GNB治療不效所在社區(qū)流行MRSA吸毒者M(jìn)V>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC8/23/202413MRSA感染的抗菌治療近30余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。雖然80’出現(xiàn)另一種糖肽類藥物替考拉寧，但萬古霉素似乎仍是治療MRSA的主流品種。而且隨著制劑進(jìn)一步純化，從“MississippiMud”到很高純度的白色粉末，消除了耳毒性。除非與AMG聯(lián)合使用，腎毒性很少出現(xiàn)。萬古霉素經(jīng)歷的輝煌：抗MRSA的經(jīng)典藥物！8/23/202414MRSA感染的抗菌治療隨著MRSA的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過對(duì)抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬古霉素的過多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬古霉素中介耐藥的MRSA以來，MRSA對(duì)萬古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。8/23/202415MRSA感染的抗菌治療CLSI關(guān)于萬古霉素敏感性折點(diǎn)VRSAVISAVSSAMIC(μg/ml)≥164-8≤2hVISA（MIC≤2μg/ml

）heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusAureus不均質(zhì)萬古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16μg/ml

）StaphylococcusAureuswithReducedSusceptibilitytoVancomycin萬古霉素敏感性減低金葡菌8/23/202416MRSA感染的抗菌治療VRSAVISAhVISAVSSAConcentrationofvancomycin,μg/mlFigure:Populationanalysisprofileofvancomycin-resisitantStaphylococcusaureus(VRSA),vancomycin-intermediateS.aureus(VISA),heteroresistantVISA(hVISA),andvacomycin-susceptibleS.aureus(VSSA)strains.8/23/202417MRSA感染的抗菌治療ShiftinVancomycinMICs1VancomycinMIC(mg/mL)YearSaureusStrains(n)≤0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa

P<.01comparedto2000.Implicationsofdecreasing

susceptibilitytovancomycinGradualreductionsin

vancomycinsusceptibilityin

Saureus1,2Vancomycin-intermediate

Saureus

(VISA)strains

haveemergedTreatmentfailureinMRSAbacteremiamayoccurwithinthesusceptiblevancomycinMICrange2

1.WangG,etal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886.2.SakoulasG,etal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-2402.VancomycinMIC(μg/mL)nClinicalSuccess≤0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSIMICbreakpoints:≤2mg/mL Susceptible4-8mg/mL Intermediate≥16mg/mL ResistantCLSI=ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.8/23/202418MRSA感染的抗菌治療SENTRY藥敏監(jiān)測（1998～2003）：金葡菌

年份菌株數(shù)MIC50MIC90根據(jù)MIC，分離株2μg/mL4μg/mL8μg/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.8<0.1<0.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID2006；42（S1）：S13-S248/23/202419MRSA感染的抗菌治療VancomycinMIC,0.5μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,2μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,8μg/mlZonediameter,17mmFigure:Inabilitydiskdiffusiontodetectmethicillin-resistantStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibillitytovancomycin.8/23/202420MRSA感染的抗菌治療hVISA臨床意義不能肯定目前被廣泛引用的Charles等關(guān)于hVISA菌血癥的研究

hVISAMRSA

治療失效5/5(100%)1/48(2.1%)菌血癥持續(xù)（d）396.4萬古血清低谷濃度比例5/5(100%)11/36(31%)低谷濃度：菌血癥發(fā)病用萬古治療最初7天間谷濃度<10μg/mL

CID2004；38：448-4518/23/202421MRSA感染的抗菌治療存疑回顧性研究hVISA感染菌血癥持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長過3周，而整個(gè)研究12個(gè)月僅分離5株hVISA，未交代這5株HVISA是否由于菌血癥很長的病程或萬古治療所引起。有體外研究表明hVISA的出現(xiàn)與低劑量的萬古暴露有關(guān)。因此，上述5例不一定代表原發(fā)hVISA。8/23/202422MRSA感染的抗菌治療22273151Figure:RelationshipofMICtovancomycintreatmentfailureinpatientswithmethicilin-resistantStaphylococcusaureusinfections.8/23/202423MRSA感染的抗菌治療萬古霉素MIC能否預(yù)測臨床療效？在80例金葡菌菌血癥的研究發(fā)現(xiàn)，MBC/MIC>32與治療失敗存在相關(guān)，而不論MIC是否“敏感”一組MRSA菌血癥萬古霉素100%敏感，但臨床有效率僅23%有研究表明在低MIC菌株且體外以16μg/ml萬古霉素孵育72h其體外殺菌顯示增加的亞組臨床療效提高萬古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關(guān)，還與菌株合有Ⅱ型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)

AnninternMed1982;97:344-350

JClin

Microbiol2004;42:2398-2402AAC2005;49:2687-2692

CID2004;38:1708-17158/23/202424MRSA感染的抗菌治療Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.治療時(shí)間(天數(shù))

102030細(xì)菌培養(yǎng)陽性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治療金葡菌肺炎，萬古霉素AUC24/MIC>400時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率更低萬古霉素AUC/MIC比值越高，療效越佳8/23/202425MRSA感染的抗菌治療有人認(rèn)為療效不改善的原因是劑量提高還不足夠。為保證療效，需要AUC0-24/MIC≧400(總濃度的AUC)，欲使達(dá)標(biāo)機(jī)率95%～100%，每天總劑量需要56～70mg/kg。藥物總濃度AUIC400，按游離濃度計(jì)（萬古霉素血清結(jié)合率為60%），AUIC應(yīng)是約160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治療的成功率，游離AUIC需要約500，相應(yīng)的總AUIC是833。按此標(biāo)準(zhǔn)70kg的患者（萬古霉素對(duì)MRSA的MIC是1μg/mL），則所需的劑量是110～140mg/kg。提高劑量很可能增加腎毒性。在94例MRSA-HCAP治療中萬古霉素谷濃度>15μg/mL時(shí)腎毒性（界定為肌酐清除率下降≧

25%）59%，而較低谷濃度時(shí)其腎毒性30%（P=0.0006）。

CID2007；44：15438/23/202426MRSA感染的抗菌治療萬古霉素劑量、療效與安全性IDSA/ATS在HAP指南中主張治療MRSA引起的重癥HCAP，萬古霉素血清濃度維持在15~20μg/mL，但提高劑量能否改善療效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中應(yīng)用萬古霉素治療的回顧性研究表明，生存組和死亡組萬古霉素血清谷濃度分別為20.8±3.4和20.4±5.2μg/mL,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高劑量萬古霉素（40mg/kg·d,谷濃度20～25μg/mL）與常規(guī)劑量（20mg/kg·d,谷濃度10～15μg/mL）在減少M(fèi)RSA上，兩種劑量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。8/23/202427MRSA感染的抗菌治療決未過時(shí)論（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。萬古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系（disconnect）。關(guān)于萬古霉素的藥效學(xué)目前折點(diǎn)是合理的與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。8/23/202428MRSA感染的抗菌治療MRSA耐萬古霉素CLSI將金葡菌萬古霉素這點(diǎn)從MIC≦4μg/mL改為2μg/mL，但FDA規(guī)定的折點(diǎn)仍是4μg/mL。MRSA對(duì)萬古霉素高耐藥（MIC≧

32μg/mL）仍然極少。目前僅報(bào)道6株MRSA檢測到含VanA基因（位于質(zhì)粒），可能源于VRE（存在多微生物環(huán)境如傷口）1997～2000年12個(gè)亞洲國家MRSA監(jiān)測，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測hVISA5.3%～7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢。8/23/202429MRSA感染的抗菌治療評(píng)述與結(jié)論MRSA出現(xiàn)萬古霉素耐藥值得重視，目前VRSA、VISA很少，而爭議的焦點(diǎn)是hVISAhVISA的臨床意義和檢測仍有待更深入的研究：藥敏與臨床結(jié)果的關(guān)系及其他可以作為評(píng)價(jià)的指標(biāo)、可靠和可行的檢測技術(shù)、優(yōu)化臨床治療的劑量方案…萬古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實(shí)驗(yàn)均以其作對(duì)照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點(diǎn)，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。萬古霉素另有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，即沒有藥物相互作用。即使存在hVISA，但其發(fā)生率不高。因此，認(rèn)為萬古霉素“過時(shí)”或“即將過時(shí)”是沒有依據(jù)的！8/23/202430MRSA感染的抗菌治療關(guān)于hVISA目前可以考慮并進(jìn)一步研究的臨床策略：監(jiān)測萬古霉素血藥濃度以調(diào)整和保證足夠的治療劑量；聯(lián)合用藥；增加給藥次數(shù)或24h持續(xù)滴注萬古霉素耐藥與其不適當(dāng)和過度使用有關(guān)，需要強(qiáng)調(diào)合理用藥。在重癥感染患者盡早、盡快給予經(jīng)驗(yàn)性治療和嚴(yán)格掌握萬古霉素使用指征二者之間要仔細(xì)權(quán)衡。8/23/202431MRSA感染的抗菌治療42例EMRSA-15菌血癥患者的回顧性分析病原菌對(duì)利福平敏感，患者使用萬古霉素和利福平治療的病死率是4%使用萬古霉素和利福平治療患者的病原菌在治療過程中變成對(duì)利福平耐藥，則病死率為38%病原菌對(duì)利福平耐藥或有使用利福平禁忌癥的患者，病死率可達(dá)78%

(P<0.0001)BurnieJetal.ClinInfectDis2000;31:684-9MRSA菌血癥

單藥治療vs

聯(lián)合治療8/23/202432MRSA感染的抗菌治療斯沃與對(duì)照藥比較治療G+菌感染薈萃分析研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)人群對(duì)照組肺炎菌血癥SSTICepedaetal(2004)雙盲、多中心√√替考拉寧Wilcoxetal(2004)多中心√√√替考拉寧Kaplanetal(2003)多中心√√√萬古霉素Wunderinketal(2003)雙盲、多中心√萬古霉素Sanpedroetal(2002)多中心√√頭孢菌素Stevensetal(2002)多中心√√√萬古霉素Rubinsteinetal(2001)雙盲、多中心√萬古霉素Sharpeetal(2005)標(biāo)準(zhǔn)√萬古霉素Weigeltetal(2005)多中心√萬古霉素Lipskyetal(2004)多中心√阿莫西林+克拉維酸Wibleetal(2003)單盲、多中心√頭孢菌素Stevensetal(2000)雙盲、多中心√雙氯西林8/23/202433MRSA感染的抗菌治療斯沃治療G+菌感染臨床療效評(píng)價(jià)斯沃治療肺炎臨床療效與對(duì)照組相當(dāng)斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.肺炎SSTI1.67(1.31-2.12)菌血癥2.07(1.13-3.78)1.03(0.75-1.41)0.010.1110100偏向斯沃偏向?qū)φ战MP＜0.0001P＝0.028/23/202434MRSA感染的抗菌治療斯沃與對(duì)照組治療G＋肺炎療效相當(dāng)0.010.1110100Cepedaetal(2004)1.04(0.22-5.01)Kaplanetal(2003)0.3(0.01-8.33)Rubinsteinetal(2002)1.04(0.51-1.67)Sanpedroetal(2002)0.89(0.3-2.60)Stevensetal(2002)1.00(0.18-5.63)Wilcoxetal(2004)1.33(0.28-6.33)Wunderinketal(2003)1.14(0.75-1.79)合計(jì)1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向?qū)φ战MFalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.8/23/202435MRSA感染的抗菌治療控制措施實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測：十分重要。但監(jiān)測對(duì) 象及其范圍有很大爭議。環(huán)境控制：在燒傷病室和ICU實(shí)施 有意義。洗手：極其重要隔離：暴發(fā)流行時(shí)有意義，非流行時(shí)意義 不大。 單人房間?

非流行時(shí)期可行的辦法－接觸隔離8/23/202436MRSA感染的抗菌治療5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.8/23/202437MRSA感染的抗菌治療結(jié)論治療MRSA感染院內(nèi)肺炎，與萬古霉素相比，斯沃?(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高16.5%(P=0.03)臨床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預(yù)測指標(biāo)治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎，應(yīng)考慮早期經(jīng)驗(yàn)性使用

斯沃?(利奈唑胺)入住存在MRSA的醫(yī)療機(jī)構(gòu)染色提示為G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.8/23/202438MRSA感染的抗菌治療本薈萃分析未對(duì)G＋做亞組療效分析Pro.Wunderink

于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%Prof.Kollef

于2004年斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：生存率較萬古霉素提高22.4%臨床治愈率較萬古霉素提高41%細(xì)菌清除率較萬古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究對(duì)G＋進(jìn)行更深入的亞組分析：8/23/202439MRSA感染的抗菌治療除定植（decolonizatiou）1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量，但不能消除其伴隨的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時(shí)有效，但停藥后會(huì)恢復(fù)定植，而且耐藥；3.除定植指征：

1)MRSA引起的復(fù)發(fā)性感染患者2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關(guān)的、MRSA定植的醫(yī)護(hù)人員3)已采取其他控制措施，但暴發(fā)流行依然持