里程牌！EGFR抑制劑+雙抗聯(lián)合方案獲批顯著延長(zhǎng)肺癌患者生存期

里程牌！EGFR抑制劑+雙抗聯(lián)合方案獲批，顯著延長(zhǎng)肺癌患者生存期前言EGFR是抗腫瘤領(lǐng)域最經(jīng)典的靶點(diǎn)，以其為靶點(diǎn)的小分子抑制劑、單抗、雙抗和ADC研究層出不窮，但耐藥性接踵而來(lái)。本文就EGFR結(jié)構(gòu)、耐藥機(jī)制和藥物研發(fā)情況進(jìn)行綜述，以期設(shè)計(jì)出更優(yōu)秀的藥物，使更多患者獲益。EGFR的激酶活性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）屬于酪氨酸蛋白激酶ERBB家族成員，是由胞外域、跨膜域、胞內(nèi)域組成的跨膜糖基化蛋白。其中胞內(nèi)域包含近膜端結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和C末端尾部，C末端尾部包含5個(gè)自磷酸化基序。EGFR在正常細(xì)胞普遍表達(dá)，但表達(dá)量不高，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化等具有重要作用。EGFR突變或過(guò)表達(dá)一般會(huì)引發(fā)腫瘤，因此在多種腫瘤中高表達(dá)，如肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等。EGFR具有酪氨酸激酶活性。與配體EGF或TNF-α等結(jié)合時(shí)，EGFR激酶結(jié)構(gòu)域不對(duì)稱的形成同源或異源二聚體。二聚化構(gòu)象中，EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域在ATP的存在下磷酸化，并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)域中特定酪氨酸的自動(dòng)磷酸化，激活下游信號(hào)通路。EGFR主要激活以下3條信號(hào)通路：1.Ras-Raf-Erk通路。EGFR磷酸化后與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白GRB2形成復(fù)合物，激活Ras，活化的Ras激活下游絲/蘇氨酸蛋白激酶Raf，使Erk1/2磷酸化，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期。2.PI3K-AKT/PKC-NF-kB通路。磷酸化的EGFR能夠激活PI3K激酶，進(jìn)而活化蛋白激酶B（AKT）或蛋白激酶C。AKT的激活能激發(fā)一系列與細(xì)胞生存、抗凋亡有關(guān)的反應(yīng)。3.JAK/STAT通路。JAK是Janus家族蛋白酪氨酸激酶，活化后通過(guò)STAT磷酸化，誘導(dǎo)與生長(zhǎng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和抑制凋亡。EGFR信號(hào)通路及其NSCLC作用機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.1007/s43440-020-00131-0）EGFR信號(hào)通路關(guān)鍵靶點(diǎn)或激酶mTORmTOR分子量為289kDa，高度保守，屬于PI3K蛋白激酶家族。TOR的C末端與PI3K的催化結(jié)構(gòu)域高度同源。mTOR在參與控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的信號(hào)通路中起中心作用，是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。MAPK7MAPK7屬于MAP激酶家族。MAP激酶作為多種生物化學(xué)信號(hào)的整合點(diǎn)，參與多種細(xì)胞過(guò)程，如增殖、分化、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和發(fā)育。該激酶被絲裂原活化蛋白激酶激酶5（MAP2K5/MEK5）特異性激活。它參與多種受體分子的下游信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，包括受體類型激酶和G蛋白偶聯(lián)受體。在響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)時(shí)，該激酶易位到細(xì)胞核，通過(guò)磷酸化和激活不同的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。AKTAKT屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶B（PKB），是經(jīng)典信號(hào)通路PAM中的關(guān)鍵分子，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過(guò)程，Akt信號(hào)通路與惡性腫瘤、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物研發(fā)關(guān)注的重要信號(hào)通路之一。BRAFBRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，在MAPK/ERK信號(hào)通路中起著關(guān)鍵作用。BRAFV600E突變（占BRAF所有突變的80%）使其持續(xù)激活，活性提高約500倍，并且能夠不依賴于上游RAS激酶，持續(xù)激活下游的ERK，最終導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增殖和分裂。STAT3STAT3是一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是細(xì)胞中參與大量細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，是細(xì)胞在認(rèn)知環(huán)境信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)信息傳遞以及基因表達(dá)方面的關(guān)鍵參與者，也是諸多信號(hào)通路的交匯點(diǎn)。STAT3廣泛存在于各類細(xì)胞和組織中，能夠被多種細(xì)胞因子激活。STAT3通常被認(rèn)為是一種致癌基因，其信號(hào)通路的激活與癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗性等密切相關(guān)。EGFR酪氨酸激酶活性受多種因素影響。正常情況下，EGFR蛋白以沒(méi)有激酶活性的單體存在。在細(xì)胞增殖過(guò)程中，EGFR單體與配體結(jié)合，形成具有磷酸激酶活性的二聚體。此二聚體含有ATP結(jié)合位，能夠與ATP結(jié)合，使二聚體發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和遷移。當(dāng)EGFR基因突變、基因拷貝數(shù)增加或蛋白過(guò)度表達(dá)時(shí)，EGFR單體不依賴配體而形成具有磷酸激酶活性的二聚體，造成腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。EGFR激酶區(qū)有3個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，分別是ATP結(jié)合位點(diǎn)、變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)、失活位點(diǎn)。失活位點(diǎn)無(wú)法被小分子靶向。EGFR抑制劑結(jié)合位點(diǎn)（源自文獻(xiàn)：doi:10.1007/s43440-020-00131-0）基于以上機(jī)理開發(fā)出了EGFR小分子抑制劑（EGFR-TKIs）。其與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻止酪氨酸激酶利用ATP進(jìn)行磷酸化，進(jìn)而抑制EGFR對(duì)下游信號(hào)通路的激活作用，靶向消滅腫瘤細(xì)胞。目前已獲批上市的EGFR-TKIs均為此類，即ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。目前有臨床前報(bào)道的EGFR-TKIs還有變構(gòu)抑制劑和雙靶向抑制劑（同時(shí)結(jié)合ATP和變構(gòu)位點(diǎn)）。耐藥與迭代相較于化療，EGFR-TKIs具有更高的靶向選擇性和更低的毒性。目前靶向EGFR敏感突變的EGFR-TKIs已有三代用于臨床，第四代正在研發(fā)中。其中第一代TKIs與EGFR蛋白ATP結(jié)合位為可逆結(jié)合，第二代和第三代為不可逆結(jié)合。EGFR-TKIs耐藥是一個(gè)持續(xù)存在的問(wèn)題。每一代耐藥機(jī)制基本相似，主要包括：1）繼發(fā)性耐藥突變，如T790M；2）旁路及下游通路激活，如HER2擴(kuò)增、Met擴(kuò)增等。3）組織類型轉(zhuǎn)化，如TP53、RB1失活轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。NSCLC中第一代EGFR-TKIs出現(xiàn)的耐藥突變（源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/nrc2088）EGFR-TKIs的迭代更新是為了解決上一代藥物的耐藥難題。以?shī)W希替尼（Osimertinib）為代表的第三代TKIs成功解決了第一代和第二代的T790M突變耐藥，但奧希替尼出現(xiàn)新的耐藥。EFGR依賴性耐藥包括C797S、G796D、G724S、L718Q突變、EGFR擴(kuò)增等，非EFGR依賴性耐藥包括旁路或下游信號(hào)通路激活（如MET、HER2、RET、PIK3CA、K-RAS等突變）。奧希替尼治療后的EGFR依賴性突變（源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/s43018-021-00195-8)克服耐藥，聯(lián)合出擊第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及到一系列突變和信號(hào)通路改變，耐藥后的治療選擇極具挑戰(zhàn)。開發(fā)高親和力的可逆性抑制劑或異位抑制劑是第四代EGFR-TKI研發(fā)的主要思路。然而新藥研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及耐藥發(fā)生速度，且新藥物的應(yīng)用仍然無(wú)法避免新的耐藥出現(xiàn)。因此聯(lián)合用藥可能是克服或延遲獲得性耐藥出現(xiàn)的有效策略。克服第三代EGFR-TKI耐藥，聯(lián)合方案層出不窮，主要包括EGFR-TKIs聯(lián)合化療、放療、抗血管生成藥物、其他靶向藥物、免疫抑制劑、新型免疫藥物（如ADC）等。奧希替尼聯(lián)合治療策略（源自文獻(xiàn)：doi:10.1186/s13045-022-01391-4)奧希替尼聯(lián)合化療于2024年2月和6月先后獲FDA和NMPA批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變（EGFRm）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。獲批主要基于FLAURA2臨床3期試驗(yàn)結(jié)果。奧希替尼聯(lián)合化療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。無(wú)論是根據(jù)研究者評(píng)估還是盲法獨(dú)立中央評(píng)審（BICR），聯(lián)合療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）比奧希替尼單藥組約延長(zhǎng)9個(gè)月。其中，兩組根據(jù)研究者評(píng)估的PFS分別為25.5個(gè)月對(duì)16.7個(gè)月，BICR為29.4個(gè)月對(duì)19.9個(gè)月。里程碑！不用化療，EGFR-TKI聯(lián)合雙抗療法獲批上市。2024年8月20日，強(qiáng)生宣布第三代EGFR抑制劑Lazcluze（Lazertinib，蘭澤替尼）與EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃萬(wàn)妥單抗）聯(lián)合方案獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。Lazertinib是一種口服高選擇性、腦滲透性的第三代EGFR抑制劑。Rybrevant是一種靶向EGFR和MET的全人源雙特異性抗體，具有免疫細(xì)胞定向活性。聯(lián)合方案是直接針對(duì)兩種常見(jiàn)EGFR突變的多靶點(diǎn)方案。批準(zhǔn)基于III期MARIPOSA研究的積極結(jié)果。該研究頭對(duì)頭對(duì)比蘭澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗（laz+ami）聯(lián)合方案與奧希替尼一線治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案降低了30%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為23.7個(gè)月vs16.6個(gè)月。在次要終點(diǎn)，聯(lián)合方案治療患者中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）延長(zhǎng)了9個(gè)月（25.8個(gè)月vs16.7個(gè)月）。同時(shí)數(shù)據(jù)顯示，在24個(gè)月時(shí)聯(lián)合方案組和奧希替尼組分別有75%和70%的患者存活，36個(gè)月時(shí)，相應(yīng)存活率分別為61%和53%?？傊?，EGFR抑制劑不斷迭代更新，在治療具有致癌基因依賴性的NSCLC中具有顯著優(yōu)勢(shì)，但如何突破有限的適用范圍、探索潛在的聯(lián)合用藥方案、克服耐藥突變難題等等，是新一代抑制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。期待未來(lái)有更多靶向其他突變的TKIs研發(fā)和上市，為更多患者提供有效的治療方案。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）EGFR激酶特色產(chǎn)品作為全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）擁有超過(guò)20年酶蛋白開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。為支持EGFR抑制劑的開發(fā)，提供多種高活性、高純度EGFR蛋白，推動(dòng)腫瘤藥物開發(fā)的發(fā)展。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Maity,S.,Pai,K.S.R.&Nayak,Y.AdvancesintargetingEGFRallostericsiteasanti-NSCLCtherapytoovercomethedrugresistance.PharmacologicalReports,2020./10.1007/s43440-020-00131-0Sharma,S.,etal.Epidermalgrowthfactorreceptormutationsinlungcancer.NatRevCancer,2007./10.1038/nrc2088KaiFu,etal.TherapeuticstrategiesforEGFR-mutatednon-smallcelllungcancerpatientswithosimertinibresistance.JHematolOncol,2022.doi:10.1186/s13045-022-01391-4.4.Passaro,A.,etal.OvercomingtherapyresistanceinEGFR-mutantlungcancer.NatCancer,2021./10.1038/s43018-021-00195-85.AmeliaT,etal.StructuralInsightandDevelopmentofEGFRTyrosineKinaseInhibitors.Molecules.2022.doi:10.3390/molecules