阿爾茨海默病(老年癡呆癥)早期篩查

阿爾茨海默病早期篩查01020304阿爾茨海默癥概述阿爾茨海默病的檢測方法概述血液蛋白生物標(biāo)志物檢測治療緩解措施

目錄content阿爾茨海默癥概述Part1∣1.1阿爾茨海默病概念A(yù)D的主要臨床表現(xiàn)語言、記憶、解決問題等認(rèn)知功能下降精神癥狀、行為障礙、日常生活能力逐漸下降等AD的發(fā)現(xiàn)在1906年由德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer最先描述的，是一種多發(fā)于中老年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病，又被稱為老年癡呆癥什么是阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,簡稱AD）阿爾茨海默病的發(fā)病特點(diǎn)多發(fā)于中老年人群，發(fā)病率并隨著年齡增加而升高；起病隱匿，如常把老年人的記憶力衰退作為衰老的自然結(jié)果；病程呈慢性進(jìn)行性，其病理改變?cè)谂R床癥狀前15-20年就已出現(xiàn)。Part1∣1.1阿爾茨海默病概念A(yù)D發(fā)病機(jī)制：至今AD的病因尚未闡明從目前研究來看，該病存在多種可能致病因素和研究假說遺傳因素：目前已發(fā)現(xiàn)至少4種基因突變與AD有關(guān)21號(hào)染色體：淀粉樣蛋白前體（APP）基因；14號(hào)染色體：早老素1基因；1號(hào)染色體：早老素2基因；19號(hào)染色體：載脂蛋白（apoE）基因前三者已被確認(rèn)為家族性AD致病基因，apoE基因與散發(fā)型AD相關(guān)Part1∣1.2阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制與學(xué)說糖尿病、抑郁、吸煙患者較正常人群增高一倍的患病風(fēng)險(xiǎn)。高血壓患者較正常人群患AD風(fēng)險(xiǎn)高3-4倍BarnesDEetal.,2012；RusanenMetal.,2011；StampferMJ,2006其他因素：文化程度低、吸煙、腦外傷、高血壓、糖尿病、抑郁等原因可增加患病風(fēng)險(xiǎn)，但這些病理生理機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明AD發(fā)病機(jī)制：至今AD的病因尚未闡明從目前研究來看，該病存在多種可能致病因素和研究假說Part1∣1.2阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制與學(xué)說AD病理特征：大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)大量β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成老年斑（senileplaques，SP），細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillarytangles,NFT），以及普遍性的神經(jīng)元丟失。AD發(fā)病的主流學(xué)說：淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)假說：認(rèn)為Aβ在腦中沉積是AD病理改變的中心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過程，這些病理改變過程又進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積，從而形成一種級(jí)聯(lián)式放大效應(yīng)。Aβ是AD病程中重要的生物標(biāo)志物：人β-淀粉樣蛋白（Aβ1-42）人β-淀粉樣蛋白（Aβ1-40）

Part1∣1.2阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制與學(xué)說神經(jīng)纖維纏結(jié)學(xué)說：過度磷酸化的Tau影響神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)（NTFs）形成，進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。

Tau蛋白也是AD病程中重要的生物標(biāo)志物：總Tau蛋白(t-Tau)磷酸化Tau蛋白（p-Tau)AD發(fā)病的主流學(xué)說：Part1∣1.2阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制與學(xué)說2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(一)：癡呆及其分類診斷標(biāo)準(zhǔn)阿爾茨海默病的全球現(xiàn)狀占癡呆病的50-70%，是癡呆病的最常見病因；據(jù)《2015年世界阿爾茨海默病報(bào)告》，2015年全世界癡呆患者超過0.46億，預(yù)計(jì)每20年患病人數(shù)將翻一倍，到2030年將達(dá)到0.75億人，2050年更將突破1.3億人已成為危害老年人健康的第四大“殺手”，研究表明美國從1999年到2014年，AD的死亡率上升了54.5%Taylor

etal.,2017Part1∣1.3阿爾茨海默病的現(xiàn)狀阿爾茨海默癥與腫瘤、糖尿病比較情況到2030年，全球預(yù)計(jì)阿爾茨海默癥患病人數(shù)將超過7000萬人，治療花費(fèi)將高達(dá)2萬億美元

（圖片來源：《自然》）治療費(fèi)用高，給社會(huì)及家庭造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)Part1∣1.3阿爾茨海默病的現(xiàn)狀患病率高：中國癡呆患病人數(shù)已經(jīng)超過1000萬，居于全球第一，且每年以30萬以上的新發(fā)病例快速增長就診率低：據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，老年癡呆癥患者中只有27%的人就診

治療花費(fèi)高：2015年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)全球AD的治療花費(fèi)是腫瘤的3倍早期診斷準(zhǔn)確率低：早期按量化檢查表及影像技術(shù)檢查，診斷符合率26.9%。到中后期，影像檢查確診率高，但此時(shí)神經(jīng)元已發(fā)生不可逆變化，無法有效治療。阿爾茨海默病的中國現(xiàn)狀Part1∣1.3阿爾茨海默病的現(xiàn)狀記憶力下降精神行為異常AD高風(fēng)險(xiǎn)人群AD已成為全球需優(yōu)先解決的重大健康問題，但臨床上尚無針對(duì)該病的有效治療措施研究發(fā)現(xiàn)，在臨床前AD期和輕度認(rèn)知功能障礙期，神經(jīng)元還沒有大量凋亡，疾病進(jìn)程在一定程度上是可逆的；近年多項(xiàng)AD的藥物臨床試驗(yàn)宣告失敗，其主要原因之一可能為干預(yù)時(shí)機(jī)過晚。早期診斷、早期干預(yù)成為預(yù)防和延緩AD病程的關(guān)鍵！Part1∣1.4阿爾茨海默病的干預(yù)NortonS,etal.LancetNeurol.2014Aug;13(8):788-94AD全球一半以上的AD是可以干預(yù)的抑郁其它高血壓肥胖、吸煙體力活動(dòng)減少糖尿病可干預(yù)危險(xiǎn)因素每種危險(xiǎn)因素每減少10%，每年可降低8.3%AD患病率Part1∣1.4阿爾茨海默病的干預(yù)何時(shí)開始干預(yù)合適呢？在臨床前AD期和輕度認(rèn)知功能障礙期，神經(jīng)元還沒有大量凋亡，疾病進(jìn)程在一定程度上是可逆的；美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）將AD發(fā)展劃分為三個(gè)階段臨床前AD期：輕度認(rèn)知功能障礙期癡呆期Part1∣1.4阿爾茨海默病的干預(yù)為什么要進(jìn)行早期干預(yù)？絕大部分家庭對(duì)此病缺乏認(rèn)識(shí)，不少患者出現(xiàn)就診不及時(shí)，等出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀才就診時(shí)，治療已較晚且治療費(fèi)用翻倍神經(jīng)細(xì)胞無再生能力，損傷后不可逆轉(zhuǎn)，AD晚期無有效治療辦法，而早期干預(yù)是緩解和延遲AD病程的有效途徑，研究表明，如果能將AD的發(fā)病延遲5年，將可使AD的患者數(shù)目減少57%與正常老人相比，AD患者生活自理能力差，同時(shí)常伴有精神行為異常，給家庭和社會(huì)帶來極大的精神負(fù)擔(dān)，早期干預(yù)有助于提升老年人生活質(zhì)量，減輕家庭精神壓力越來越多的阿爾茨海默病患者在家中死亡，表明阿爾茨海默病需要更多的護(hù)理人員，增加了家庭的照料負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，早期干預(yù)可減輕家庭和社會(huì)的看護(hù)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，減輕或延緩AD發(fā)病進(jìn)程，提高老年生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)Part1∣1.4阿爾茨海默病的干預(yù)阿爾茨海默病的檢測方法方法1：量表檢測法（MMSE）簡單易行，國內(nèi)外廣泛使用，對(duì)于區(qū)別正常老人與癡呆患者有較高的敏感度和特異度存在主觀性，對(duì)于識(shí)別正常老人和輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）患者、區(qū)別MCI和癡呆作用有限方法2：基因檢測基因檢測是對(duì)癡呆人群普遍性的基因突變篩選陽性率低，花費(fèi)高但適用于有明確癡呆家族史的個(gè)體方法3：影像學(xué)檢測（頭顱CT掃描、頭顱磁共振MRI檢測）影像學(xué)主要是對(duì)腦部結(jié)構(gòu)變化的檢測，在AD早期腦部結(jié)構(gòu)變化不明顯CT分辨率低，對(duì)腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)很難準(zhǔn)確顯示MRI分辨率高，但AD早期腦部結(jié)構(gòu)變化不明顯，難判斷；費(fèi)用昂貴Part2∣阿爾茨海默病的檢測方法方法4：腦脊液標(biāo)志物檢測腦脊液中Aβ和tau蛋白直接反映AD的病理特征腰椎穿刺采集，為侵式入、創(chuàng)傷較大、同時(shí)耗時(shí)長，成本高，很難短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行多次取樣，不利于追蹤治療效果腦脊液采集生物標(biāo)志物檢測法生物標(biāo)志物指生物學(xué)過程或發(fā)病過程客觀指標(biāo)，用于評(píng)價(jià)疾病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后，以及指導(dǎo)臨床診斷或監(jiān)測治療干預(yù)效應(yīng)。AD生物標(biāo)志物的主要來源：腦脊液CSF、腦組織、尿液、血液Part2∣阿爾茨海默病的檢測方法方法5：尿液標(biāo)志物檢測AD患者的神經(jīng)纖維纏結(jié)中存在大量的AD7c-NTP（神經(jīng)絲蛋白），腦脊液和尿液均能檢測到AD7c-NTP，且升高與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)易取樣，但要求樣本蛋白預(yù)純化，同時(shí)費(fèi)用較高尿液檢測Part2∣阿爾茨海默病的檢測方法有效診斷早期或臨床前期的AD，并能確認(rèn)AD的嚴(yán)重程度指導(dǎo)治療高度可靠、非侵入性、易于檢查、價(jià)格低廉具有高度靈敏度和特異性反映AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理的基本特點(diǎn)理想的AD生物標(biāo)志物的特點(diǎn)2018版《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》Part2∣阿爾茨海默病的檢測方法血液生物標(biāo)志物檢測檢測方法血液由于易于獲得和檢測，是臨床尋找早期AD診斷標(biāo)志物的理想標(biāo)本正常情況下，每天有約500ml的腦脊液CSF吸收入血，血液可以間接地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在AD早期血液中Aβ1-42升高，轉(zhuǎn)變成癡呆后血液中Aβ1-42下降，同時(shí)Aβ1-42/

Aβ1-40比值下降；血液生物標(biāo)志物Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物通過比較AD患者和正常老人血清中的Aβ1-42，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，AD患者血清中的Aβ1-42極顯著減?。≒＜0.01）潘名志等，2013Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物通過對(duì)AD患者與對(duì)照組血漿中的Aβ對(duì)比分析，研究表明血漿中的Aβ1-42用于區(qū)分AD患者和正常認(rèn)知人群的敏感度可達(dá)96%Flandacaetal.,2016Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物2019年8月，醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《Neurology》刊登了圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究成果，通過以Aβ蛋白PET檢測或腦脊液標(biāo)本中的P-tau181/Aβ1-42作為參考標(biāo)準(zhǔn)，血液中Aβ1-42/Aβ1-40對(duì)AD識(shí)別的準(zhǔn)確率達(dá)94%，表明血漿Aβ1-42/Aβ1-40可用于篩選阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物通過比較不同血液標(biāo)志物準(zhǔn)確性，表明Aβ1-42與Aβ1-42/Aβ1-40聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確率達(dá)90%Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物寫入指南：2018版《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》中指出：血漿中的Aβ也是AD患者一個(gè)重要的體液指標(biāo)，可用于輔助評(píng)估AD的進(jìn)展和監(jiān)測療效Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物樣本：人體外周血采集與保存：EDTA抗凝血漿2ml，冷凍保存檢測方法：化學(xué)發(fā)光法標(biāo)志物檢測內(nèi)容：Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ1-42/Aβ1-40報(bào)告時(shí)間：2-3天血液蛋白生物標(biāo)志物檢測樣本易獲取、非侵入性、可重復(fù)性高、有利于追蹤治療效果，檢測效率高Part3∣3.1關(guān)于血液生物標(biāo)志物血液蛋白生物標(biāo)志物檢測理想生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)滿足的標(biāo)準(zhǔn)反映Aβ蛋白的沉積敏感度、準(zhǔn)確度高AD發(fā)生過程生物標(biāo)志物最早發(fā)生變化的為Aβ非侵入性、樣本易獲取、易于檢查、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性高反映AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理的基本特點(diǎn)具有高敏感度和特異性對(duì)早期AD診斷有效，能指導(dǎo)確認(rèn)AD的嚴(yán)重程度高度可靠、非侵入性、易于檢查、價(jià)格低廉2018版《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》Part3∣3.2血液蛋白生物標(biāo)志物檢測臨床應(yīng)用1.AD初步篩查有癡呆家族史，年齡≥35歲無癡呆家族史，年齡≥45歲，輕微認(rèn)知障礙或功能障礙臨床檢測：對(duì)于首次就診認(rèn)知障礙病的患者進(jìn)行血液生物標(biāo)志物檢測建議：每半年檢測1次，連續(xù)檢測3次，觀察變化情況，同時(shí)結(jié)合就診者的年齡、體征、其他基礎(chǔ)病情等情況判斷，若具有AD陽性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)同時(shí)結(jié)合其他檢測方法，綜合確定診斷結(jié)果。2.高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查適用于臨床45歲以上具高風(fēng)險(xiǎn)因素者篩查監(jiān)控高風(fēng)險(xiǎn)因素患者是否存在AD早期病理改變有記憶力減退、言語不暢、注意力下降等癡呆早期癥狀的人群有腦卒中、腦梗死等腦血管損傷史的人群患有高血壓、糖尿病、高血脂等人群Part3∣3.3臨床應(yīng)用血液蛋白生物標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)采樣采樣需用EDTA抗凝管，及時(shí)分離血漿，冷凍保存連續(xù)檢測連續(xù)3次檢測、監(jiān)測變化情況，僅單次檢測無法觀察變化情況報(bào)告解讀報(bào)告解讀應(yīng)結(jié)合就診者的年齡、性別、體征、病史及其他指標(biāo)綜合考慮，避免報(bào)告單解讀積極干預(yù)若經(jīng)3次檢測，并結(jié)合患者情況，具有AD陽性風(fēng)險(xiǎn)，可采取及時(shí)的緩解措施Part3∣3.4注意事項(xiàng)治療緩解措施1、藥物干預(yù)：目前沒有有效的AD藥物，常用的抗AD藥物主要以改善癥狀為主，根據(jù)具體癥狀開藥，如我國臨床上應(yīng)用較多的膽堿酯酶抑制劑，可以暫時(shí)改善患者的認(rèn)知功能、改善患者的記憶；早期AD的緩解措施2、高風(fēng)險(xiǎn)因素控制：控制高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病、吸煙、酗酒、抑郁等AD發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)結(jié)合患者的慢性基礎(chǔ)性疾病及并發(fā)癥進(jìn)行聯(lián)合控制；3、認(rèn)知功能干預(yù)：進(jìn)行腦力活動(dòng)項(xiàng)目，打牌、閱讀、學(xué)習(xí)新知識(shí)等可以減少癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；可在專業(yè)人員指導(dǎo)下，開展感官刺激、身體和智能鍛煉、音樂療法、環(huán)境療法等。Part4∣緩解措施早期AD的緩解措施4、生活方式改善健康飲食：飽和脂肪酸、反式脂肪酸等的過多攝入會(huì)增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而主要攝入魚類、水果蔬菜、較少食用紅肉等被多個(gè)研究證實(shí)能夠降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；體育運(yùn)動(dòng)：體育鍛煉可改善大腦的血液循環(huán)和氧供，從而使大腦組織可得到更多的營養(yǎng)來維護(hù)大腦功能，規(guī)律的體力活動(dòng)可以降低癡呆和AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如散步、太極、健美操等；5、心理壓力調(diào)節(jié)：慢性的心理壓力是認(rèn)知障礙和AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，老年人要保持良好人際關(guān)系，積極參加有益社會(huì)活動(dòng)，保持樂觀情緒，避免不良精神刺激。Part4∣緩解措施阿爾茨海默病阿爾茨海默病可能致病因素全球現(xiàn)狀干預(yù)時(shí)機(jī)癡呆占比高患病人數(shù)多死亡率高治療費(fèi)用高患病率：全球第一就診率低：27%治療費(fèi)用高早期診斷