成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南(2020年版)

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南

（2020年版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景成人原發(fā)免疫性血小板減少癥原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的ITP流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國(guó)外報(bào)道的成人ITP年發(fā)病率為（2～10）/10萬，60歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡期女性略高于同年齡組男性。該病臨床表現(xiàn)變化較大，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴(yán)重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血均可發(fā)生。老年患者致命性出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年輕患者。部分患者有乏力、焦慮表現(xiàn)。ITP主要發(fā)病機(jī)制是血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導(dǎo)致體液和細(xì)胞免疫異常活化，共同介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。概述ITP的診斷仍基于臨床排除法，須除外其他原因所致血小板減少。除詳細(xì)詢問病史及細(xì)致體檢外，其余診斷要點(diǎn)包括：1.至少連續(xù)2次血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)減少，外周血涂片鏡檢血細(xì)胞形態(tài)無明顯異常。2.脾臟一般不增大。3.骨髓檢查：ITP患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙。4.須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、各種惡性血液病、腫瘤浸潤(rùn)、慢性肝病、脾功能亢進(jìn)、普通變異型免疫缺陷?。–VID）、感染、疫苗接種等所致繼發(fā)性血小板減少；血小板消耗性減少；藥物所致血小板減少；同種免疫性血小板減少；妊娠期血小板減少；先天性血小板減少及假性血小板減少。診斷要點(diǎn)ITP的診斷仍基于臨床排除法，須除外其他原因所致血小板減少。除詳細(xì)詢問病史及細(xì)致體檢外，其余診斷要點(diǎn)包括：5.診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血小板糖蛋白特異性自身抗體：對(duì)抗體介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥有較高的特異性，可鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)免疫性血小板減少。（2）血清血小板生成素（TPO）水平測(cè)定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾?。═PO水平升高）的鑒別診斷。6.出血程度分級(jí)：應(yīng)用出血評(píng)分系統(tǒng)量化ITP患者出血情況及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個(gè)部分。ITP患者的出血評(píng)分＝年齡評(píng)分+出血癥狀評(píng)分（所有出血癥狀中最高的分值）。診斷要點(diǎn)成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷推薦的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及臨床意義成人原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評(píng)分系統(tǒng)依據(jù)病程長(zhǎng)短，ITP分為以下三期。（1）新診斷的ITP：確診后3個(gè)月以內(nèi)的患者；（2）持續(xù)性ITP：確診后3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的患者，包括未自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者；（3）慢性ITP：血小板持續(xù)減少超過12個(gè)月的患者。重癥ITP：血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L伴活動(dòng)性出血，或出血評(píng)分≥5分。難治性ITP：指對(duì)一線治療藥物、二線治療中的促血小板生成藥物及利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效/術(shù)后復(fù)發(fā)，進(jìn)行診斷再評(píng)估仍確診為ITP的患者。疾病的分期、分級(jí)ITP的治療遵循個(gè)體化原則，鼓勵(lì)患者參與治療決策，兼顧患者意愿，在治療不良反應(yīng)最小化基礎(chǔ)上提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，減少出血事件，關(guān)注患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。1.對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血風(fēng)險(xiǎn)工作、無出血風(fēng)險(xiǎn)因素的ITP患者，可予以觀察隨訪。若患者有活動(dòng)性出血癥狀（出血癥狀評(píng)分≥2分），不論血小板減少程度如何，都應(yīng)給予治療。2.增加出血風(fēng)險(xiǎn)因素：①高齡和長(zhǎng)ITP病史；②血小板功能缺陷；③凝血障礙；④高血壓；⑤外傷或手術(shù)；⑥感染；⑦抗血小板、抗凝或非甾體類藥物治療。3.ITP患者部分臨床常規(guī)操作或手術(shù)以及接受藥物治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)參考值：齦上潔治術(shù)及深度清潔：PLT≥（20～30）×109/L；拔牙或補(bǔ)牙：PLT≥（30～50）×109/L；小手術(shù)：PLT≥50×109/L；大手術(shù)：PLT≥80×109/L；神經(jīng)外科大手術(shù)：PLT≥100×109/L；單一抗血小板或抗凝治療：PLT≥（30～50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：PLT≥（50～70）×109/L。治療原則ITP患者發(fā)生危及生命的出血（如顱內(nèi)出血）或需要急癥手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平?？山o予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）1g·kg-1·d-1×1～2d（C級(jí)推薦）、靜脈甲潑尼龍1000mg/d×3d和重組人血小板生成素（rhTPO）300U·kg-1·d-1皮下注射治療。上述措施可單用或聯(lián)合應(yīng)用，并及時(shí)予以血小板輸注（Ⅲ/Ⅳ級(jí)證據(jù)）。其他緊急治療措施包括長(zhǎng)春堿類藥物、急癥脾切除、抗纖溶藥物、控制高血壓、口服避孕藥控制月經(jīng)過多、停用抗血小板藥物等（C級(jí)推薦）。緊急治療1.糖皮質(zhì)激素：①大劑量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d，口服或靜脈給藥，無效或復(fù)發(fā)患者可重復(fù)1個(gè)周期。治療過程中注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖水平，注意預(yù)防感染及消化道潰瘍。②潑尼松1mg·kg-1·d-1（最大劑量80mg/d，分次或頓服），起效后應(yīng)盡快減量，6～8周內(nèi)停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。如需維持治療，潑尼松的安全劑量不宜超過5mg/d。2周內(nèi)潑尼松治療無效患者應(yīng)盡快減停。糖皮質(zhì)激素依賴：指需要5mg/d以上潑尼松或頻繁間斷應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持PLT≥30×109/L或避免出血。一線治療糖皮質(zhì)激素：HD-DXM治療7d內(nèi)反應(yīng)率明顯高于潑尼松，但持續(xù)反應(yīng)率、嚴(yán)重出血改善無明顯差異（Ⅰb級(jí)證據(jù)）。高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者應(yīng)慎用。應(yīng)用HD-DXM的同時(shí)建議給予抗病毒藥物，預(yù)防皰疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活（C級(jí)推薦，Ⅳ級(jí)證據(jù)）。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可發(fā)生高血壓、高血糖、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死。注意糖皮質(zhì)激素對(duì)精神健康的影響，定期評(píng)估患者治療期間HRQoL（抑郁、疲勞、精神狀態(tài)等）。HBV-DNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案的制訂可參照2019版《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》。一線治療2.IVIg：IVIg主要用于：①緊急治療；②糖皮質(zhì)激素不耐受或有禁忌證的患者；③妊娠或分娩前。推薦400mg·kg-1·d-1×5d或1g·kg-1·d-1×1～2d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測(cè)，有助于IVIg的療效預(yù)判。IgA缺乏和腎功能不全患者應(yīng)慎用。一線治療1.促血小板生成藥物：包括rhTPO、艾曲泊帕等。此類藥物于1～2周起效，有效率可達(dá)60％以上，停藥后多不能維持療效，需進(jìn)行個(gè)體化維持治療。①rhTPO：300U·kg-1·d-1×14d，皮下注射給藥，有效患者行個(gè)體化維持。治療14d仍未起效的患者應(yīng)停藥（A級(jí)推薦，Ⅰb級(jí)證據(jù)）。②艾曲泊帕：25mg/d空腹頓服，治療2周無效者加量至50mg/d（最大劑量75mg/d），進(jìn)行個(gè)體化藥物調(diào)整，維持血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。最大劑量應(yīng)用2～4周無效者停藥（A級(jí)推薦，Ⅰa級(jí)證據(jù)）。對(duì)于1種促血小板生成藥物無效或不耐受患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能使患者獲益（Ⅲ級(jí)證據(jù)）。二線治療2.利妥昔單抗：有效率50％左右，長(zhǎng)期反應(yīng)率為20％～25％（Ⅱa類證據(jù)，B級(jí)推薦）。有2種常用給藥方案：①標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，通常在首次用藥后4～8周內(nèi)起效。②小劑量方案：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2靜脈滴注1次，起效時(shí)間略長(zhǎng)。利妥昔單抗原則上禁用于活動(dòng)性乙型肝炎患者。3.rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗：推薦rhTPO300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者總有效率為79.2％，中位起效時(shí)間為7d，6個(gè)月持續(xù)反應(yīng)率為67.2％（A級(jí)推薦，Ⅰb級(jí)證據(jù)）。二線治療4.注冊(cè)臨床試驗(yàn)（Ⅲ期）5.脾切除術(shù)：適用于糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效、潑尼松安全劑量不能維持療效及存在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證的患者。脾切除應(yīng)在ITP確診12～24個(gè)月后進(jìn)行（C級(jí)推薦），術(shù)中留意有無副脾，如發(fā)現(xiàn)則應(yīng)一并切除（C級(jí)推薦）。術(shù)前須對(duì)ITP的診斷進(jìn)行重新評(píng)估，建議行單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)（MAIPA）和TPO水平檢測(cè)。推薦對(duì)術(shù)后血小板計(jì)數(shù)上升過高、過快者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)中高危患者給予血栓預(yù)防治療（C級(jí)推薦）。有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌）。二線治療目前，有設(shè)計(jì)良好的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)支持的三線治療方案包括：①全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合達(dá)那唑：ATRA20mg/d（分2次口服），達(dá)那唑400mg/d（分2次口服），二者聯(lián)合應(yīng)用16周。糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者的1年持續(xù)有效率約為62％，中位起效時(shí)間為5周，患者耐受性良好（B級(jí)推薦，Ⅰb級(jí)證據(jù)）。②地西他濱：3.5mg·m-2·d-1×3d靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3～6個(gè)周期，治療3個(gè)周期無效患者應(yīng)停用?？傆行始s為50％，6個(gè)月持續(xù)反應(yīng)率約為40％，不良反應(yīng)輕微（B級(jí)推薦，Ⅲ級(jí)證據(jù)）。三線治療硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類等藥物缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者狀況進(jìn)行個(gè)體化選擇。其他藥物1.完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L且無出血表現(xiàn)。2.有效（R）：治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加至少2倍，且無出血表現(xiàn)。3.無效（NR）：治療后血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或有出血。4.復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×109/L以下，或降至不到基礎(chǔ)值的2倍，或出現(xiàn)出血癥狀。5.持續(xù)有效：患者療效維持至開始治療后6個(gè)月及以上。6.早期反應(yīng)：治療開始1周達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。7.初步反應(yīng)：治療開始1個(gè)月達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。8.緩解：治療開始后12個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，間隔至少7d。定義復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1d。療效判斷妊娠合并原發(fā)免疫性血小板減少癥妊娠合并ITP的年發(fā)病率約為8/10萬，病情復(fù)雜多變，疾病通常隨妊娠進(jìn)展而加重?；仡櫺匝芯匡@示多數(shù)妊娠合并ITP患者沒有出血癥狀，而有出血癥狀的孕婦中，90％表現(xiàn)為輕中度皮膚或黏膜出血。妊娠合并ITP診斷步驟與非妊娠患者類似，同時(shí)須鑒別妊娠相關(guān)血小板減少癥（妊娠期血小板減少癥、子癇前期等）。當(dāng)血小板減少孕婦有可疑ITP病史或血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步排查妊娠合并ITP的可能（C級(jí)推薦）。概述妊娠合并ITP同樣是排除性診斷。除詳細(xì)的病史采集和體格檢查外，應(yīng)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查包括：外周血全血細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血檢查、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、HBV/HCV/HIV抗體IgA/IgG/IgM水平和外周血涂片鏡檢（C級(jí)推薦）。如不伴有血細(xì)胞形態(tài)異常，原則上不推薦骨髓檢查（C級(jí)推薦）。診斷妊娠合并ITP時(shí)，需要鑒別的疾病包括：妊娠期血小板減少癥、子癇前期、HELLP綜合征、繼發(fā)免疫性血小板減少癥、感染相關(guān)血小板減少癥（HCV、HIV、巨細(xì)胞病毒）、藥物相關(guān)血小板減少癥、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒綜合征（TTP/HUS）、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、營(yíng)養(yǎng)缺乏癥等。診斷及鑒別診斷妊娠合并ITP的治療目的是降低妊娠期出血及與血小板減少相關(guān)的區(qū)域麻醉和分娩出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。除分娩期