藥物化學(xué) 31 32擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

一二四3三腎上腺素受體激動(dòng)劑局部麻醉藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(peripheralnervoussystemdrugs)擬膽堿藥抗膽堿藥3五組胺H1受體拮抗劑1一二四3三腎上腺素受體激動(dòng)劑局部麻醉藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)膽堿能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)2外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動(dòng)使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動(dòng)再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個(gè)環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥物的影響達(dá)到增強(qiáng)或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果。

化學(xué)遞質(zhì)--乙酰膽堿（ACh）生物合成及代謝3運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙擬膽堿藥（CholinergicDrugs）擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物。根據(jù)作用機(jī)制不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為作用于膽堿受體的膽堿受體激動(dòng)劑（如毛果蕓香堿）和作用于膽堿酯酶的膽堿酯酶抑制劑（如毒扁豆堿、新斯的明等）。膽堿受體激動(dòng)劑是直接作用于膽堿受體，使膽堿受體興奮，而乙酰膽堿作用于膽堿受體以后，產(chǎn)生作用以后，膽堿酯酶會(huì)使乙酰膽堿水解，活性消失，如果我們抑制了膽堿酯酶，相當(dāng)于說(shuō)就增強(qiáng)了他對(duì)受體的活性，所以對(duì)膽堿酯酶的抑制劑，也是屬于擬膽堿藥。4擬膽堿藥擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物。4用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病和因?yàn)槟憠A能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮所造成的疾病。如心率減慢、瞳孔縮小、血管擴(kuò)張、胃腸蠕動(dòng)及分泌增加，因而臨床上用于青光眼、腸麻痹、血管痙攣性疾病等.擬膽堿藥臨床用途5用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病和因?yàn)槟懩憠A受體主要分為兩類：一類稱為毒蕈堿受體（M受體）；一類稱為煙堿受體（N受體）。膽堿受體激動(dòng)劑6膽堿受體主要分為兩類：膽堿受體激動(dòng)劑6由三個(gè)部分組成，一個(gè)是乙酰氧基的部分，一個(gè)是亞乙基橋部分，一個(gè)是三甲銨基陽(yáng)離子部分。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)7由三個(gè)部分組成，一個(gè)是乙酰氧基的部分，一個(gè)是亞乙基橋部分，一1.三甲銨基的陽(yáng)離子，是活性所必須的基團(tuán)，如果把這一部分的三甲胺基的基團(tuán)加大(把甲基的位阻加大)，活性就會(huì)明顯的減弱，即這個(gè)三甲基是必須的，加大了他的結(jié)構(gòu)，活性就會(huì)減弱。2.乙酰氧基部分，延長(zhǎng)變成丙?；蚨□；?，活性也會(huì)下降；把乙基上的H用苯環(huán)來(lái)代替或用較大分子量的基團(tuán)來(lái)代替，會(huì)由擬膽堿活性變成抗膽堿活性；把甲基變成胺基（變成胺甲?；驶挠H電性下降，不容易被膽堿酯酶水解，成為一類作用時(shí)間比較長(zhǎng)的化合物。乙酰膽堿構(gòu)效關(guān)系81.三甲銨基的陽(yáng)離子，是活性所必須的基團(tuán)，如果把這一部分3.中間的亞基橋部分是2個(gè)C原子，且只有2個(gè)C原子時(shí)，活性最好，如果延長(zhǎng)，隨道C原子數(shù)的增加，它的活性下降；靠近酯基這邊用一個(gè)甲基進(jìn)行取代，會(huì)增加他的位阻減少酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，可使作用延長(zhǎng)，如甲基取代在右邊，使他M樣的作用減小，而N樣作用能夠保留，如在左邊除阻止酯酶的水解以外，N樣作用大大減弱，而M樣作用大大增強(qiáng)，可以看出，在左邊取代是M活性，在右邊取代是N活性。乙酰膽堿構(gòu)效關(guān)系93.中間的亞基橋部分是2個(gè)C原子，且只有2個(gè)C原子時(shí)，活性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1.五個(gè)稠雜環(huán)組成的剛性分子.2.B/C環(huán)順式拼合;C/D環(huán)反式拼合;C/E環(huán)順式拼合;B環(huán)就是夾在A環(huán)和C環(huán)之間.3.有5個(gè)手性C原子：C5-R構(gòu)型，C6-S構(gòu)型，C9-R構(gòu)型,C13-S構(gòu)型,C14-R構(gòu)型.天然嗎啡為左旋體.理化性質(zhì):1.酸堿兩性:酚羥基呈酸性,叔胺呈堿性.10結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1.五個(gè)稠雜環(huán)組成的剛性分子.10卡巴膽堿(Carbachol)氯貝膽堿(BethanecholChloride)氯醋甲膽堿(MethaolineChloride)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到的激動(dòng)劑11卡巴膽堿(Carbachol)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到的激動(dòng)劑卡巴膽堿由氨基取代了乙酰膽堿的甲基，使得羧基的親核性減弱，所以難以被膽堿酯水解，他在體內(nèi)有比較長(zhǎng)的作用時(shí)間，臨床應(yīng)用中間，可以口服，主要是作用于M受體，對(duì)M受體和N受體都有作用，毒性比較大，只能用于親光眼的治療。12卡巴膽堿由氨基取代了乙酰膽堿的甲基，使得羧基的親核性減氯醋甲膽堿是在酯基的左邊引入1個(gè)甲基，他的阻止酯酶對(duì)乙酰基的水解作用，活性可以延長(zhǎng)。我們剛剛也提到在這個(gè)位置上（左邊）引入甲基以后，他是以M樣作用為主，N樣作用就會(huì)減弱，他是選擇性的M受體激動(dòng)劑，由于這邊引入了1個(gè)手性C原子，S構(gòu)型比R構(gòu)型要強(qiáng)240倍。13氯醋甲膽堿是在酯基的左邊引入1個(gè)甲基，他的阻止酯酶氯貝膽堿

結(jié)合了卡巴膽堿和氯醋甲膽堿的特點(diǎn)：氨基代替了乙?；械募谆?，同時(shí)在酯基旁引入一個(gè)甲基，他對(duì)酯酶的水解更加穩(wěn)定，有很好的M樣作用，他也和氯醋甲膽堿一樣有手性中心，他的R構(gòu)型與S構(gòu)型之間的作用差別比較大。14氯貝膽堿結(jié)合了卡巴膽堿和氯醋甲膽堿的特點(diǎn)：氨基代天然產(chǎn)物中的擬膽堿藥毛果云香堿（pilocarpine）有1個(gè)咪唑環(huán)，內(nèi)酯環(huán)。內(nèi)酯環(huán)是一個(gè)γ丁內(nèi)酯，他又是一個(gè)呋喃環(huán)，四氫呋喃環(huán)，所以這是呋喃酮，用二氫呋喃酮作為它的母體，然后有兩個(gè)手性中心，具有旋光性（臨床上用右旋體），3位是S，4位是R，3位有個(gè)乙基，4位是一個(gè)1-甲基咪唑基-5甲基二氫呋喃酮?；瘜W(xué)名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）甲基]-3H-二氫呋喃酮。又名匹魯卡品.15天然產(chǎn)物中的擬膽堿藥有1個(gè)咪唑環(huán)，內(nèi)酯環(huán)。內(nèi)酯環(huán)是一個(gè)γ丁內(nèi)毛果云香堿水解（1）它有一個(gè)呋喃酮，很容易被水解，在堿性條件下，酯基被水解，生成毛果云香酸鈉，水解以后，他的活性消失。（2）在3位和4位有2個(gè)手性中心，加熱情況下會(huì)發(fā)生差向異構(gòu)化，生成異毛果云香堿，它沒(méi)有生物活性。16毛果云香堿水解（1）它有一個(gè)呋喃酮，很容易被水解，在堿差向異構(gòu)化當(dāng)有多個(gè)手性中心時(shí)，其中只有1個(gè)手性中心產(chǎn)生了構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)，這就叫差向異構(gòu)，在這有2個(gè)手性中心，只有1個(gè)3位的手性中心發(fā)生了變化。17差向異構(gòu)化當(dāng)有多個(gè)手性中心時(shí)，其中只有1個(gè)手性中心產(chǎn)膽堿酯酶的抑制劑乙酰膽堿在體內(nèi)作用于受體以后，他很快地被乙酰膽堿酯酶所水解，乙酰膽堿中的陽(yáng)離子（三甲基銨的陽(yáng)離子）和乙酰膽堿酯酶中的羧基（谷氨酸類羧基）的陰離子通過(guò)離子鍵而結(jié)合，乙酰膽堿中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氫鍵，乙酰膽堿酯酶中的絲氨酸上的羥基就可以對(duì)乙酰膽堿酶進(jìn)攻，引起膽堿酯酶的水解，水解以后，生成沒(méi)有活性的膽堿和乙酸，這兩個(gè)都沒(méi)有活性。18膽堿酯酶的抑制劑乙酰膽堿在體內(nèi)作用于受體以后，他很膽堿酯酶的抑制劑1.可逆性的膽堿酯酶抑制劑

毒扁豆堿（Physostigmine）從西非生產(chǎn)的毒扁豆中提取，最早用于臨床，其擬膽堿作用比乙酰膽堿要大300倍，臨床上也是用于治療青光眼，含有一個(gè)酯基（氨基甲酸酯），所以他的水溶性不太穩(wěn)定，他的來(lái)源受到限制（天然產(chǎn)物），合成也比較困難，在對(duì)他的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中發(fā)現(xiàn)這個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是活性所必須。19膽堿酯酶的抑制劑毒扁豆堿（Physostigmine）經(jīng)改造得到的膽堿酯的抑制劑溴新斯的明（NeostigmineBromide）溴吡斯的明（PyridostigmineBromide）芾吡溴銨（BenzpyriniumBromide）20經(jīng)改造得到的膽堿酯的抑制劑溴新斯的明（Neostigmi溴新斯的明是一個(gè)氨基甲酸酯，一個(gè)苯環(huán)，上面連有1個(gè)季胺鹽，當(dāng)這個(gè)氨基甲酸酯的氨基用二個(gè)甲基取代以后，使得氨基甲酸酯更加穩(wěn)定，而不容易水解，所以溴新斯的明的活性對(duì)膽堿酯酶比較好。化學(xué)名：N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨。用于治療重癥肌無(wú)力、術(shù)后腹氣脹和尿滯留。21溴新斯的明是一個(gè)氨基甲酸酯，一個(gè)苯環(huán)，上面連有1個(gè)季天然產(chǎn)物：加蘭他敏從石蒜科的植物中提取，常用他的氫溴酸鹽，稱為氫溴酸加蘭他敏，主要用于治療小兒麻痹癥的后遺癥等，因它易通過(guò)血腦屏障，能明顯地抑制大腦皮層中的膽堿酯酶，所以能提高大腦中乙酰膽堿的濃度，可以用于治療老年癡呆，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆病的患者由于他的大腦中乙酰膽堿很快的被水解，濃度不夠，導(dǎo)致記憶力喪失或減退。開(kāi)發(fā)膽堿酯酶的抑制劑，尋找抗衰老的藥物，是一個(gè)研究的方向。22天然產(chǎn)物：加蘭他敏從石蒜科的植物中提取，常用他的氫溴酸鹽，毒扁豆堿它是一個(gè)吡咯并吲哚的結(jié)構(gòu)，它1、3a和8和有三個(gè)甲基，從吡咯在前，吲哚在后，這是[2，3-b]?；瘜W(xué)名：（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1，3a,8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇氨基甲酸酯，又名依色林。它有2個(gè)手性中心，有旋光性，臨床上是用它的左旋，而且用水楊酸鹽，在他的結(jié)構(gòu)中間有1個(gè)氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu)，它不穩(wěn)定，在堿性條件下，容易被水解和氧化，水解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物都沒(méi)有活性。主要用于治療青光眼。23毒扁豆堿它是一個(gè)吡咯并吲哚的結(jié)構(gòu)，它1、3a和8和有三個(gè)溴新斯的明

化學(xué)名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲?；鵠苯銨。它有一個(gè)二甲氨基甲?；?，它對(duì)膽堿酯酶活性比較穩(wěn)定。24溴新斯的明化學(xué)名：溴化N，N，N-三甲基-3-[溴新斯的明的水解

在NaOH的條件下，容易被水解，生成二甲氨基酚鈉，由于這個(gè)水解產(chǎn)物上面有1個(gè)酚羥基，所以它能和重氮鹽偶合，生成紅色的偶氮化合物，可以利用這個(gè)性質(zhì)對(duì)他進(jìn)行鑒定，首先把它水解，水解成一個(gè)間位的二甲氨基酚鈉和一個(gè)磺酸類的重氮鹽偶合，生成一個(gè)紅色的偶氮化合物。NaOH紅色25溴新斯的明的水解在NaOH的條件下，容易被水解，生成二甲抗膽堿藥

抗膽堿主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，作用于膽堿受體的拮抗劑，根據(jù)它的作用部位不同，抗膽堿藥對(duì)稱為M受體的拮抗劑和N受體的拮抗劑，M受體與N受體拮抗劑的用途不一樣，M受體拮抗劑在臨床上主要用于解痙止痛，N受體拮抗劑可用于肌肉松馳。M受體拮抗劑，他在結(jié)構(gòu)上主要由癲痂類的生物堿和合成類的M膽堿受體拮抗劑。26抗膽堿藥抗膽堿主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作1.癲痂類的生物堿阿托品(Atropine)東莨菪堿(Scopolamine)山莨菪堿(Anisodamine)樟柳堿(Anisodine)271.癲痂類的生物堿阿托品(Atropine)27阿托品和山莨菪堿阿托品上有個(gè)托哌環(huán)，上面有一個(gè)醇羥基，形成一個(gè)酯；山莨菪堿結(jié)構(gòu)與阿托品基本相似，不同的是在這個(gè)7位有1個(gè)堿基。阿托品山莨菪堿28阿托品和山莨菪堿阿托品上有個(gè)托哌環(huán)，上面有一個(gè)醇羥基東莨菪堿和山莨菪堿東莨菪堿山莨菪堿東莨菪堿和山莨菪堿在托哌環(huán)上與阿托品不同的是有個(gè)氧橋，阿托品這個(gè)托哌環(huán)上沒(méi)有任何取代基。東莨菪堿和山莨菪堿的區(qū)別是一個(gè)是氧橋，一個(gè)是羥基。29東莨菪堿和山莨菪堿東莨菪堿山莨菪堿東莨菪堿和山莨菪堿在托哌環(huán)東莨菪堿和樟柳堿東莨菪堿和樟柳堿的區(qū)別是在他的羧酸部分，樟柳堿有2個(gè)羥基，東莨菪堿有1個(gè)羥基，這是它們的主要區(qū)別.東莨菪堿樟柳堿30東莨菪堿和樟柳堿東莨菪堿和樟柳堿的區(qū)別是在他的羧酸部分，M受體拮抗劑對(duì)中樞作用大小順序

分子上有氧橋的化合物，它的親脂性比較強(qiáng)，它的中樞作用比較強(qiáng)，而托哌環(huán)上有羥基的化合物，由于他的極性增大了，他的中樞作用減弱了。東莨菪堿分子中間有氧橋，他的中樞作用最強(qiáng)，樟柳堿雖然有氧橋，但他的莨菪酸的α位有一個(gè)羥基，所以他的中樞作用比東莨菪堿要弱，加上綜合的影響，它的中樞作用比阿托品還要弱一點(diǎn)，山莨菪堿由于多了1個(gè)羥基，所以他的中樞作用最弱。對(duì)中樞作用大小順序：東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿。31M受體拮抗劑對(duì)中樞作用大小順序分子上有氧橋的化剛才我們學(xué)習(xí)了擬膽堿藥和部分的抗膽堿藥，擬膽堿藥作用于膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿作用和膽堿酯酶的抑制劑，延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用，抗膽堿藥中間，我們介紹了M受體的拮抗劑中間莨菪堿、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿的結(jié)構(gòu)差異和中樞作用大小順序。32剛才我們學(xué)習(xí)了擬膽堿藥和部分的抗膽堿藥，擬膽堿藥作用硫酸阿托品(AtropineSulphate)兩部分組成：莨菪醇，莨菪酸，有2個(gè)手性C原子，但光學(xué)活性容易被外消旋化，成為外消旋體，在這結(jié)構(gòu)中是由8個(gè)原子組成的一個(gè)雙環(huán)化合物?；瘜W(xué)名：（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物。33硫酸阿托品(AtropineSulphate)兩部分組成硫酸阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)有1個(gè)堿性的N原子，有較強(qiáng)的堿性，臨床上通常制成硫酸鹽，又叫硫酸阿托品，變成鹽后性質(zhì)比較穩(wěn)定。在阿托品的結(jié)構(gòu)中間有一個(gè)酯基