老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識解讀參考課件

2015版老年人質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)合理應(yīng)用專家共識解讀藥學(xué)部臨床藥學(xué)科2016年11月1日

1

內(nèi)容摘要1老年人PPIs的藥代動力學(xué)特點及作用機(jī)制2老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證3老年人應(yīng)用PPIs的安全性4PPIs與其他藥物的相互作用5老年人PPIs的合理選用6簡要PPIs治療方案

2背景PPIs問世近30年，顯著地改善了酸相關(guān)性疾病的臨床結(jié)局，具有里程碑式的意義。由于其突出的療效和良好的安全性，在臨床上的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，處方量與日俱增。PPIs過度使用(超適應(yīng)證、超劑量、超療程)的問題日益突出，潛在的不良反應(yīng)也備受重視。PPIs是老年人的常用藥物之一，老年人共病多，常多重用藥，藥物間相互作用機(jī)會多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高。老年患者如何科學(xué)、合理應(yīng)用PPIs也尤為重要。

3

一、老年人PPIs的藥代動力學(xué)特點及作用機(jī)制

PPIs體內(nèi)代謝迅速血漿半衰期在2h以內(nèi)PPIs蛋白結(jié)合率均在90％以上PPIs主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4在肝內(nèi)代謝，PPIs經(jīng)腎臟清除。

4不同種PPIs在體內(nèi)的代謝情況

5奧美拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑經(jīng)CYP2C1980%以上50%以上50%以上主要代謝途徑（親和力較低）次要代謝途徑經(jīng)CYP3A4、CYPlA2次要代謝途徑次要代謝途徑次要代謝途徑次要代謝途徑（CYP3A4）經(jīng)煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)代謝主要代謝途徑

CYP2C19是大部分PPIs在肝內(nèi)代謝的主要途徑，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的依賴性較低。泮托拉唑雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對其親和力較低，且其特有的二相代謝，也降低了其對CYP2C19的依賴性。老年人PPIs的藥代動力學(xué)特點

6老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的PPIs藥代動力學(xué)與青年人相似，所以無需調(diào)整劑量；但嚴(yán)重肝功能不全患者，其最大曲線下面積(AUCmax)值為肝功能正常者的2～3倍，血漿半衰期明顯延長，應(yīng)用PPIs應(yīng)相應(yīng)減量PPIs作用機(jī)制PPIs是苯并咪唑的衍生物主要在小腸吸收質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，由于它們的弱堿性而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚積，活化后特異性地作用于胃底腺壁細(xì)胞內(nèi)管泡膜上的胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+-K+-ATP酶(即質(zhì)子泵)與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，高效抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值24h維持在較高水平是目前作用最強(qiáng)的胃酸分泌抑制劑。

7二、老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證

消化性潰瘍；胃食管反流??；急性胃黏膜病變(包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；Zollinger—Ellison綜合征；非靜脈曲張性上消化道出血；根除幽門螺桿菌(Hp)；NSAIDs或糖皮質(zhì)激素(GCs)相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡稱慢性糜爛性胃炎)；功能性消化不良；

8三、老年人應(yīng)用PPIs的安全性

一般不良反應(yīng)：頭痛、頭暈腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘等發(fā)生率在1％～5％嚴(yán)重不良反應(yīng)：過敏性休克全血細(xì)胞減少癥、血管炎、紅斑狼瘡、間質(zhì)性腎炎、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛甚至橫紋肌溶解

9

PPIs長期應(yīng)用的安全性--潛在不良反應(yīng)

10骨質(zhì)疏松與骨折肺炎腸道感染缺鐵性貧血維生素B12缺乏低鎂血癥胃底腺息肉1.骨質(zhì)疏松與骨折

11有研究提示：每天口服2倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs、連續(xù)1年以上會導(dǎo)致髖骨、腕骨、椎骨骨折風(fēng)險增加。CFDA2013年5月發(fā)布通報警告：長期使用較高劑量PPIs可使骨折風(fēng)險升高，尤其是老年患者，要求醫(yī)生處方PPIs時應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。2.肺炎PPIs的長期應(yīng)用，使胃內(nèi)長期處于低酸狀態(tài)，對細(xì)菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生生理性或病理性胃食管反流時，或?qū)嵤┲委熜愿深A(yù)時(如鼻飼管、氣管內(nèi)插管等)，含菌胃內(nèi)容物會反流至咽喉部，隨之誤吸入肺，從而導(dǎo)致肺部感染。大型對照研究，應(yīng)用PPIs會增加肺炎的風(fēng)險，且該風(fēng)險值與PPIs劑量呈正相關(guān)。短期應(yīng)用PPIs會增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險。老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高發(fā)人群，也是實施治療性干預(yù)最多的人群，且老年人吞咽協(xié)調(diào)功能減退，較易發(fā)生吸入性肺炎

123.腸道感染長期應(yīng)用PPIs，胃內(nèi)PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過度生長，使患者腹瀉的發(fā)生率增加。長期應(yīng)用PPIs與難辨梭狀芽孢桿菌(CD)感染的發(fā)生及復(fù)發(fā)有關(guān)，PPIs的應(yīng)用可能是CD感染的一個獨立危險因素對免疫功能缺陷或慢性基礎(chǔ)病老年患者，應(yīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險，當(dāng)患者有致命性的腸道感染，而沒有緊急抑酸治療的適應(yīng)證時，應(yīng)中斷PPIs治療。

134.缺鐵性貧血

14食物中的鐵為三價鐵，需在(PH<3)酸性胃液中還原為二價鐵，才能在十二指腸和空腸中被吸收。長期服用PPIs抑制胃酸分泌，影響鐵的吸收，導(dǎo)致鐵缺乏，進(jìn)而可引起缺鐵性貧血長期服用PPIs出現(xiàn)不能解釋的缺鐵性貧血，應(yīng)考慮PPIs所致的可能性如不能停用PPIs，建議補(bǔ)充鐵劑，糾正貧血。5.維生素B12缺乏

15胃酸及胃蛋白酶將維生素B12從飲食中的維生素B12一蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來，使之與壁細(xì)胞生產(chǎn)的內(nèi)因子結(jié)合，最終被回腸末端吸收入血，故胃內(nèi)酸性環(huán)境是維生素B12吸收的重要條件。長期應(yīng)用PPIs抑制胃酸，可能影響維生素B12吸收，老年患者維生素B12缺乏或儲備不足較為多見。對長期使用PPIs老年患者，全身營養(yǎng)情況較差者，可檢測血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)及時補(bǔ)充。6.低鎂血癥臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在服用PPIs3個月及以上(多數(shù)在12個月以上)的患者可出現(xiàn)低鎂血癥，主要表現(xiàn)為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常等。

PPIs引起低鎂血癥的機(jī)制尚不清楚。對長期PPIs治療的患者，特別是同時服用地高辛或利尿劑的患者在開始PPIs治療前測定血鎂濃度，治療期間定期檢查。低鎂血癥患者在增加鎂攝入仍不能糾正時，建議停用PPIs。

167.胃底腺息肉

17胃底腺息肉是胃內(nèi)最常見的息肉，應(yīng)用PPIs1年以上，其發(fā)生風(fēng)險是不用PPI患者的4倍。胃底腺息肉均為良性，停用PPIs后可以退化、消失。四、PPIs與其他藥物的相互作用

18應(yīng)用PPIs后胃內(nèi)pH值升高，影響某些口服藥物生物利用度，不耐酸的口服藥(如阿莫西林、克拉霉素等)，胃pH值升高,其生物利用度升高，MIC90(抑制90％的細(xì)菌所需的最低藥物濃度)降低；而另外一些藥物(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等)，胃內(nèi)pH升高后，在胃內(nèi)的崩解延緩，其生物利用度和血藥濃度降低。四、PPIs與其他藥物的相互作用

19

PPIs主要通過CYP2C19和CYP3A4等代謝，與通過這些藥酶代謝的藥物發(fā)生競爭抑制，影響彼此的療效。由于5種PPIs對CYP2C19的依賴性不同，因此，與其他藥物發(fā)生相互作用的情況也各異。奧美拉唑泮托拉唑老年人常用藥物與5種PPIs之間的相互作用，以奧美拉唑的發(fā)生率較高，泮托拉唑的發(fā)生率最低。PPIs與華法林、氯吡格雷相互作用

20PPIs藥物間相互作用華法林奧美拉唑或埃索美拉唑與華法林同時使用時，華法林清除率降低。未發(fā)現(xiàn)泮托拉唑、雷貝拉唑與華法林（茶堿、克拉霉素及他克莫司等）相互作用。氯吡格雷二者同時應(yīng)用將產(chǎn)生競爭抑制，影響氯吡格雷的療效。曾有研究報道，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用會增加心血管事件的發(fā)生率。五、老年人PPIs的合理選用

21傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，老年人胃泌酸功能是減退的，或老年人缺乏胃酸。近20年研究證明，老年人胃內(nèi)基礎(chǔ)pH、中位pH和平均pH與中青年人無區(qū)別，各年齡段的老年人胃內(nèi)酸度與青年人相似。隨著年齡增長，老年人胃壁細(xì)胞內(nèi)與泌酸功能直接相關(guān)的細(xì)胞器無退化表現(xiàn)，H+-K+-ATP酶表達(dá)有增加趨勢，健康老年人存在維持良好泌酸功能的超微結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。少數(shù)老年人存在低胃酸癥(pH>3.5)，是由于患有慢性萎縮性胃體胃炎或嚴(yán)重的Hp感染所致。因此，老年人酸相關(guān)性疾病與中青年人一樣，可以用PPIs治療。五、老年人PPIs的合理選用1嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：應(yīng)做到不超適應(yīng)證用藥；診斷性治療時，要警惕服用PPIs掩蓋惡性腫瘤癥狀、延誤其診斷，應(yīng)及時行胃鏡等檢查，早日明確診斷。2掌握合適的劑量和療程：不同適應(yīng)證，對胃內(nèi)pH值有不同的要求，據(jù)此選擇對應(yīng)劑量的PPIs；除嚴(yán)重肝功能障礙者需酌情減量外，其他老年人應(yīng)用PPIs與中青年人一樣，無需調(diào)整劑量；根據(jù)適應(yīng)證，嚴(yán)格控制PPIs應(yīng)用的療程；盡量避免大劑量(加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或以上)、長時間(6個月或以上)應(yīng)用PPI；維持治療時，一般采用標(biāo)準(zhǔn)劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的半量。

22五、老年人PPIs的合理選用3選擇合適種類的PPIs：常用5種PPls對老年人都安全有效，近期(2周)療效稍有差異，但4周以上的療效基本相同常見不良反應(yīng)輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。由于代謝途徑和藥代動力學(xué)的差異以及受CYP2C19多態(tài)性的影響，5種PPIs仍有一些差異考慮到老年人因多種疾病并存而同時服用多種藥物老年人宜優(yōu)先選用與藥物相互作用較少的PPIs，如泮托拉唑、雷貝拉唑。4選擇合適劑型的PPIs5正確的服藥時間6重視PPIs安全性監(jiān)測

23五、老年人PPIs的合理選用

對吞咽困難的老年人宜選用含腸溶顆?；蚝辔⒘Ｄz丸的膠囊、片劑或顆粒劑，可將膠囊內(nèi)容物、藥片(置于溫水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或顆粒劑放在溫開水中、酸奶中或糊狀食物中服用，也可以放在流質(zhì)中鼻飼?？诒榔ㄌm索拉唑有該劑型)置于舌上即可崩解，不需飲水就能咽下，而且藥代動力學(xué)和療效不變，這種劑型特別適用于身體虛弱和吞咽困難的老年人，提高老年人服藥的依從性。由于PPIs是前體藥，經(jīng)代謝生成的活性產(chǎn)物作用于活化的質(zhì)子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起時壁細(xì)胞上新生質(zhì)子泵最多，進(jìn)餐使其活化PPI應(yīng)在早餐前0.5～1h服用若每天服用2次，另1次應(yīng)在晚餐前0.5～1h服用。

24六、簡要PPIs治療方案

25常用PPIs的標(biāo)準(zhǔn)劑量(常規(guī)劑量)分別為：奧美拉唑20mg／d，蘭索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷貝拉唑10mg／d，埃索美拉唑20mg／d；艾普拉唑10mg／d，臨床應(yīng)用較少。六、簡要PPIs治療方案：

261、消化性潰瘍

2、胃食管反流病

3、急性胃粘膜病變

4、Zollinger—Ellison綜合征

5、非靜脈曲張性上消化道出血

6、與抗菌藥物聯(lián)用根除Hp7、NSAIDs或GCs相關(guān)的胃十二指腸黏膜損傷

8、醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷

9、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛（簡稱慢性糜爛性胃炎）

10、功能性消化不良六、簡要PPIs治療方案1、消化性潰瘍抑酸要求：胃內(nèi)pH>3的時間超過18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，十二指腸球部潰瘍連續(xù)使用4～6周，胃潰瘍連續(xù)使用6～8周。對于Hp陽性的消化性潰瘍病，在抗HP治療結(jié)束后，仍應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用PPIs至療程結(jié)束2．胃食管反流病抑酸要求：胃內(nèi)pH>4的時間超過18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，療程至少8周；癥狀控制不滿意時，可用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或更換PPI品種。合并食管裂孔疝或重度食管炎(洛杉礬C級、D級)患者，則需服用加倍劑量的PPI。老年人胃食管反流病常需維持治療，依病情可用標(biāo)準(zhǔn)劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量的半量，每天1次或隔天1次，或按需治療予以維持。

27六、簡要PPIs治療方案3．急性胃黏膜病變包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等。一般應(yīng)激源，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs預(yù)防；急性胃黏膜病變，視病情可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量或加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程4～6周；嚴(yán)重應(yīng)激(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重疾病等)患者應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防及合并出血者的治療，需靜脈應(yīng)用PPI。4．Zollinger—Ellison綜合征應(yīng)用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，常需原劑量長期維持治療。

28六、簡要PPIs治療方案5．非靜脈曲張性上消化道出血抑酸要求：胃內(nèi)pH>6的時間超過20h／d。應(yīng)在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況，如為活動性出血，應(yīng)積極采取內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療止血，同時強(qiáng)力抑酸，促進(jìn)止血或預(yù)防再出血。需要靜脈應(yīng)用PPIs，奧美拉唑或埃索美拉唑或泮托拉唑40mg或蘭索拉唑30mg，靜脈推注(3min以上)或靜脈滴注(30min以內(nèi))后，1次／12h，連續(xù)5～7d；出血停止后改為1:7服，劑量和療程依原發(fā)病確定。嚴(yán)重肝功能障礙者需酌情減量。6．與抗菌藥物聯(lián)用根除HP抑酸要求：胃內(nèi)PH>5的時間超過18h／d。需要口服加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs，即標(biāo)準(zhǔn)劑量2次／d。根除Hp方案參照《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，如根除治療前正在服用PPIs，建議停服PPls2周以上，再行根除。老年人(尤其是高齡老年人)，根除HP須仔細(xì)權(quán)衡其利弊。

29六、簡要PPI