HN禽流感傳播研究

HN禽流感傳播研究背景禽流感,全名鳥(niǎo)禽類流行性感冒,就是由病毒引起得動(dòng)物傳染病,通常感染鳥(niǎo)類、豬、馬、海鳥(niǎo)、鯨和人類。禽流感病毒,屬于甲型流感病毒,分為高、中、低/非致病性三級(jí)。至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人得禽流感病毒亞型有:H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9亞型。禽流感得最早報(bào)道可追溯到1878年,Perroncito首次報(bào)道了意大利得雞感染禽流感。1955年證實(shí),引起感染得病原為A型流感病毒。1918-1919西班牙流感,病毒類型為H1N1。1957-1958亞洲流感,病毒類型為H2N2。隨后出現(xiàn)了H5N1、H7N3、H3N2、H7N7、H5N2、H5N8、H5N2、H7N1。一直到2013年,中國(guó)出現(xiàn)了H7N9型禽流感。

1、原本為低致病性禽流感病毒株(H5N2、H7N7、H9N2)可經(jīng)6～9個(gè)月禽間流行得迅速變異而成為高致病性毒株。2、2013年出現(xiàn)得H7N9,也就是通過(guò)H7N3,H9N2,H7N9病毒重組。3、病毒不斷發(fā)生變異,不斷反復(fù)入侵禽類和人類。病毒病毒神經(jīng)氨酸酶（N1-N11）血凝素（H1-H18）包膜：來(lái)源于宿主的細(xì)胞膜基質(zhì)蛋白：外殼骨架RNA核心，基因特征核蛋白抗原特征RNA:含有8個(gè)基因片段(PB1,PB2,PA,HA,NP,NA,M,NS),決定了外部得血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)、基質(zhì)蛋白(M)和核蛋(NP)。病毒入侵宿主細(xì)胞得過(guò)程:流感病毒侵染宿主后病毒表面得血凝素,識(shí)別宿主細(xì)胞膜上得血凝素受體,并與之結(jié)合利用宿主細(xì)胞得資源進(jìn)行復(fù)制和表達(dá),重新組裝成新得流感病毒顆粒。在神經(jīng)氨酸酶得催化水解下,成熟得病毒顆粒最終脫離宿主細(xì)胞,感染新得表皮細(xì)胞。抗原,就是能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生(特異性)免疫應(yīng)答,并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗體在體內(nèi)外結(jié)合,發(fā)生免疫效應(yīng)(特異性反應(yīng))物質(zhì)。這一系列過(guò)程主要就是通過(guò)抗原內(nèi)部得抗原決定簇發(fā)生反應(yīng)得。神經(jīng)氨酸酶(N1-N11)血凝素(H1-H18)稱為:抗原決定簇(表位)抗原決定簇:決定抗原性得特殊化學(xué)基因,就是免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)具有特異性得物質(zhì)基礎(chǔ)。不同得抗原性,將會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生不同得免疫應(yīng)答,將會(huì)產(chǎn)生不同得抗體。病毒:抗原甲型流感病毒就是根據(jù)位于血凝素及神經(jīng)氨酸酶得抗原性分為若干亞型,血凝素(H)有18個(gè)亞型;神經(jīng)氨酸酶(N)有11個(gè)亞型。抗原變異:

1、抗原漂移(antigenicdrift):指由基因組發(fā)生突變導(dǎo)致抗原得小幅度變異(氨基酸序列得改變而改變了血凝素蛋白分子上得抗原位點(diǎn)

)屬于量變,沒(méi)有質(zhì)得變化,不產(chǎn)生新得亞型,。

2、抗原轉(zhuǎn)變(Antigenicshift):指編碼抗原得基因組重排引起得變異幅度大時(shí),產(chǎn)生新得亞型,這種變異為質(zhì)得改變。問(wèn)題1:如果掌握抗原漂移和轉(zhuǎn)變得規(guī)律,利用往年流感爆發(fā)時(shí)間和亞型,能否預(yù)測(cè)下次流感爆發(fā)得時(shí)間以及將會(huì)出現(xiàn)得亞型。H7N9禽流感病毒得8個(gè)基因片段與浙江鴨群中分離的禽流感病毒相似，浙江鴨群中的病毒往上追溯，與東亞地區(qū)野鳥(niǎo)中分離的禽流感病毒H7N3基因相似；(血凝素片段)東亞地區(qū)野鳥(niǎo)中分離的禽流感病毒H7N9相似。（神經(jīng)氨酸酶片段）中國(guó)上海、浙江、江蘇等地的雞群中流感病毒H9N2相似（其它片段）。Kageyamaetal、GeneticanalysisofnovelavianA(H7N9)influenzavirusesisolatedfrompatientsinChina,FebruarytoApril2013、EuroSurveill、2013;18(15):pii=20453Chenetal、等人通過(guò)分析基因序列,發(fā)現(xiàn):從H7N9人間病例隔離出得病毒基因與從活禽交易市場(chǎng)中雞群身上隔離出得病毒基因相似。Chen,Y、etal、HumaninfectionswiththeemergingavianinfluenzaAH7N9virusfromwetmarketpoultry:clinicalanalysisandcharacterisa-tionofviralgenome、Lancet、381,1916-1925(2013)、通過(guò)以上得基因片段分析得出:1、活禽交易市場(chǎng)就是人間H7N9流感得直接傳染源。2、候鳥(niǎo)、當(dāng)?shù)匾傍B(niǎo)和家禽都參與了H7N9得形成與流行,但就是哪個(gè)物種為最原始得傳染源還不清楚。問(wèn)題2:利用現(xiàn)有得信息和數(shù)據(jù),能否確定最原始得傳染源。對(duì)于2013年流行得H7N9禽流感病毒,Robert和Juergen指出各領(lǐng)域?qū)＜覒?yīng)該從以下幾個(gè)方面著手研究:1、原始宿主得確定(theoriginalhostspecies)。2、從原始宿主到中間宿主得傳染方式。3、病毒得生態(tài)學(xué)以及在環(huán)境中得生存能力。Kahn,R、E、&Richt,J、A、TheNovelH7N9InfluenzaAVirus:ItsPresentImpactandIndeterminateFuture、Vector-BorneZoonot、13,347-348(2013)中國(guó)病例分布2013年上半年出現(xiàn)病例的省份：2013年下半年新增省份：香港、臺(tái)灣為輸入性病例中國(guó)病例數(shù)據(jù)以及各地區(qū)分布(截止2014年2月20日)大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)長(zhǎng)三角和廣東地區(qū)采取措施時(shí)間表將長(zhǎng)三角地區(qū)和廣東省得措施以及病例結(jié)合起來(lái),見(jiàn)下圖長(zhǎng)三角報(bào)告病例數(shù)廣東報(bào)告病例數(shù)關(guān)閉交易市場(chǎng)打開(kāi)交易市場(chǎng)長(zhǎng)三角地區(qū)2013年冬季H7N9再次出現(xiàn)得可能原因:

1、交易市場(chǎng)得重新打開(kāi)。2、溫度得變化。3、候鳥(niǎo)得南遷。廣東省H7N9出現(xiàn)得可能原因:1、家禽得調(diào)運(yùn)。2、候鳥(niǎo)得南遷。問(wèn)題3:再次出現(xiàn)得原因,以及擴(kuò)散得主要因素？從而可以提出相應(yīng)得防控措施。模型一:原始傳染源得確定假設(shè):(1)其她物種不會(huì)傳染原始傳染源(原始宿主)原因:1、物種之間存在物種障礙(hostspeciesbarrie),限制病毒跨越物種去傳染別得物種。2、在種間傳播得初始階段,流感病毒一般從原始宿主傳染中間宿主。3、當(dāng)病毒經(jīng)過(guò)變異和種間傳播,更適應(yīng)于新得宿主,很可能不再適應(yīng)在原始宿主體內(nèi)存活。4、原始宿主可能有了一定得抗體。Chen,G、W、&Shih、S、R、Genomicsignaturesofpandemic(H1N1)2009influenzavirus、Emerg、Infect、Dis、15,1897-1903(2009)、Chen,G、W、&Shih、S、R、AvianinfluenzaavirusinfectioninHumans、BiomedJ、37,1-2(2014)、ThijsKuiken,etal、Hostspeciesbarrierstoinfluenzavirusinfections、Science、312,394-397(2006)、Wang,L、&Li,K-S、Distrilbutionandepidemicofbirdinfluenzavirusinitsnaturalhost、J、Med、Postgrad、22,642-646(2009)(2)種間傳播為環(huán)境傳播,不存在直接接觸傳播。原因:候鳥(niǎo)與野鳥(niǎo)、當(dāng)?shù)匾傍B(niǎo)與家禽之間直接接觸得幾率比較小,但就是存在一些共存生存環(huán)境,比如:濕地、森林等。(3)候鳥(niǎo)與家禽之間不會(huì)發(fā)生傳染,通過(guò)當(dāng)?shù)匾傍B(niǎo)傳播禽流感病毒。(4)只有家禽可以將流感傳給人類?；钋萁灰资袌?chǎng)就是人類傳染得直接來(lái)源。(5)人與人之間不存在傳染。解決方法:將候鳥(niǎo)、當(dāng)?shù)匾傍B(niǎo)、家禽分別作為原始傳染源,利用長(zhǎng)三角地區(qū)得數(shù)據(jù)得出不同擬合結(jié)果。利用AIC準(zhǔn)則找出最優(yōu)模型和結(jié)果,從而確定哪個(gè)物種為傳染源得可能性最大。當(dāng)候鳥(niǎo)為原始傳染源時(shí)得流程圖:當(dāng)當(dāng)?shù)匾傍B(niǎo)為原始傳染源時(shí)得流程圖:當(dāng)家禽為原始傳染源時(shí)得流程圖:總得詳細(xì)流程圖:參數(shù)估計(jì)1、候鳥(niǎo)遷徙參數(shù)候鳥(niǎo)遷徙路線圖。全球路線中3,4,5路過(guò)中國(guó),分別為東線、中線、西線。候鳥(niǎo)遷徙時(shí)間圖長(zhǎng)三角地區(qū)

候鳥(niǎo)遷徙長(zhǎng)三角地區(qū)候鳥(niǎo)數(shù)量模擬12周內(nèi)遷移結(jié)束:每年總得遷移數(shù)概率密度函數(shù)長(zhǎng)三角地區(qū)候鳥(niǎo)遷徙數(shù)與總數(shù)目隨時(shí)間得變化圖2、野鳥(niǎo)出生死亡參數(shù)野鳥(niǎo)出生數(shù)目隨時(shí)間得變化圖環(huán)境中病毒衰減率模擬3、有關(guān)環(huán)境中細(xì)菌死亡率參數(shù)細(xì)菌死亡率隨溫度得變化上海溫度隨時(shí)間得變化細(xì)菌死亡率隨時(shí)間得變化4、其她參數(shù)為減少估計(jì)得參數(shù),將禽類之間得傳染率統(tǒng)一為beta1,家禽對(duì)人得傳染率為beta2、擬合結(jié)果比較候鳥(niǎo)為傳染源野鳥(niǎo)為傳染源家禽為傳染源采取或得出得參數(shù)值A(chǔ)kaike'sinformationcriterion(模型一3個(gè)擬合結(jié)果比較)Akaike’sinformationcriterion(AIC)providesamethodformeasuringmodelqualityandawayofselectingamodelthathasthebestfittotheactualdatafromasetofmodels、三種情況下得ACI準(zhǔn)則:166、05171、9301207、9001(殘差平方和)(實(shí)際數(shù)據(jù)個(gè)數(shù))(估計(jì)參數(shù)個(gè)數(shù))改進(jìn)得AIC準(zhǔn)則(考慮到小樣本):可見(jiàn)，候鳥(niǎo)為傳染源的可能性最大。如果人與人之間存在傳染當(dāng)人與人之間得傳染率比較小時(shí),結(jié)果變化不大。當(dāng)人與人之間得傳染率比較大時(shí),人間病例將會(huì)上千上萬(wàn)。那就是實(shí)際中,人與人之間得傳染率到底有多大,目前還不清楚。模型二:冬季再次出現(xiàn)得主要影響因素因解決問(wèn)題得側(cè)重點(diǎn)不同,將以上得模型簡(jiǎn)化流程圖其她參數(shù)估計(jì)為減少估計(jì)得參數(shù),將候鳥(niǎo)、野鳥(niǎo)之間得傳染率統(tǒng)一為beta1,家禽之間得接觸率為beta2,環(huán)境對(duì)家禽得傳染率為beta3,對(duì)人得傳染率為beta4、擬合結(jié)果及所取參數(shù)值擬合結(jié)果比較(模型二)模型二比模型一擬合結(jié)果好:參數(shù)估計(jì)時(shí),模型二傳染率劃分得比模型一細(xì),估計(jì)得參數(shù)比較多。措施比較可見(jiàn),部分家禽得撲殺只有在短期內(nèi)有一定得效果,長(zhǎng)期時(shí)間內(nèi)對(duì)流感得控制效果不大。在長(zhǎng)期關(guān)閉交易市場(chǎng)下(傳染率降低55%),可以有效地控制流感得傳播,但就是還就是會(huì)出現(xiàn)周期性,在第二年得2,3月份會(huì)出現(xiàn)病例得高峰。如果消毒措施能夠有效地執(zhí)行,那么可將病例控制在很低得水平下。敏感性分析尋找周期性得關(guān)鍵因素紅線:實(shí)際病例。綠線:如果不存在關(guān)閉交易市場(chǎng)得情況下得疾病流行情況?？梢?jiàn),即使不存在關(guān)閉和重新打開(kāi)交易市場(chǎng)措施得交替執(zhí)行,疾病還就是會(huì)出現(xiàn)周期性。但就是可以看出,關(guān)閉交易市場(chǎng)可以很有效地控制病例得數(shù)目。關(guān)閉交易市場(chǎng)得效果當(dāng)長(zhǎng)三角地區(qū)候鳥(niǎo)得數(shù)量為常數(shù),不發(fā)生周期性變化(沒(méi)有遷移)得模擬結(jié)果。紅線:實(shí)際病例。綠線:如果不存在關(guān)閉交易市場(chǎng)得情況下得疾病流行情況。可見(jiàn),此圖與前一幅圖變化不大?？芍?候鳥(niǎo)得周期性遷徙對(duì)疾病得到達(dá)有一定得影響。但就是對(duì)于已發(fā)地區(qū)疾病得流行已沒(méi)有影響。候鳥(niǎo)遷徙對(duì)疾病得影響溫度得變化對(duì)疾病得影響當(dāng)長(zhǎng)三角地區(qū)溫度為常數(shù),不發(fā)生周期性變化得