帕金森病課件

帕金森病鄒海強南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)專科醫(yī)院

功能疾病與立體定向神經(jīng)外科帕金森病名的由來帕金森病原名震顫麻痹，1817年英國醫(yī)生JamesParkinson

首次描述這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinson’sdisease)

他們除了偉大或杰出之外的最大共同處便是：曾經(jīng)或此刻正在面對著共同的疾病-帕金森病教皇保羅二世拳王穆罕默德.阿里

鄧小平人口老齡化是世界發(fā)展的必然

(聯(lián)合國2009年數(shù)據(jù))老齡化社會：社會上65歲以上的人口達到或超過7％圖示65歲以上人口從7％增加到14％所需時間人口老齡化導(dǎo)致PD患病率增高Age*DataonKaiserpopulationcompositionfrommembershipcensus,survey.Parkinson’sDiseaseIncreaseswithIncreasingAgeGreatestIncreaseinParkinson’sDiseasePrevalenceProjectedforChina(Dorseyetal,2007)2005100%=4.1millionindividuals2030100%=8.7millionindividualsChina,48%~2millionpersonsEurope,14%China,57%~5millionpersonsOthers,12%Brazil,4%U.S.8%India,8%Europe,20%India,8%U.S.7%Brazil,4%Others,10%病理和神經(jīng)生化PD

病理

黑質(zhì)致密部（SNc）DA神經(jīng)元缺失>60%

神經(jīng)元胞漿內(nèi)嗜酸性Lewy小體形成PD正常

正常黒質(zhì)區(qū)PD黑質(zhì)區(qū)Lewy小體大體切片電鏡照片黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性丟失紋狀體DA含量顯著降低Ach系統(tǒng)相對亢進肌張力增高、動作減少DAAchWhendoesthepathologicprocessbegin?Braak分期HeikoBraak（2003）PD發(fā)病模式運動前期1：(延髓)嗅覺障礙；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；期4：帕金森四大主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀NEUROLOGY2007;68:948–952Braak,2007KranickandDuda,2008SubstantianigranotthefirstsiteofinjuryLewyneurites&Lewy

bodiesintheautonomic

nervoussystem

Lewypathologyinolfactorybulb&tractEpidemiology&α-SynucleinStaining

LeadtoNewIdeas5-foldincreasedriskofPD

withpoorsmellrecognition

Impairedsmellrecognition

~4yearsbeforePDonset(Rossetal2008)3-foldincreasedrisk

ofPDif<1bowel

movement/day

Constipation~12

yearsbeforePDonset(Abbott2001)

GITractHonoluluAsianAgingStudy:8006menLongitudinalfollow-up1965--presentRoss,Petrovitch,Abbott,Whiteetal病因及發(fā)病機制特發(fā)性帕金森病的病因未明。目前普遍認為PD為非單一因素所致，多種因素可能參與其中，主要包括：環(huán)境因素+遺傳因素+衰老一、環(huán)境因素ParkinsonismandEnvironmentalExposures

長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業(yè)化學(xué)品可能是PD發(fā)病的危險因素共同特點：接觸類MPTP有毒物質(zhì)環(huán)境神經(jīng)毒素

MPTP

一個美國科學(xué)家的故事BillLangstonMPTP：1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶

MPTP

MPP＋

抑制復(fù)合體I活性（黑質(zhì)線粒體）NADH-COQ還原酶

ATP自由基細胞死亡

MAO-BMPTP毒性機制細胞線粒體內(nèi)帕金森病的保護性因素舉例

60年代起，>40病例對照研究發(fā)現(xiàn)PD和吸煙間存在負相關(guān)

OR

0.5（約降低一半的危險性）?????????????????FromRoss,G.W.

CigaretteSmokingandPDRisk不吸煙者PD發(fā)病率最高，而每天吸煙>3支（>46包/年）者最低（夏威夷亞洲老年人群研究）*Grandinettietal,1994吸煙與PD：可能的生物學(xué)機制

尼古丁:阻斷黒質(zhì)細胞死亡（升高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平）降低單胺氧化酶活性，降低氧化應(yīng)激(Checkowayetal)

喝咖啡降低患PD的危險性

(Rossetal,2000)

TestforTrend

p=0.001RelativeRisk*1OZ=28.35g（每天）**RR=相對危險度喝咖啡和PD可能的生物學(xué)機制:腺苷酸A2a受體在紋狀體含DA受體神經(jīng)元中濃度較高。腺苷酸A2a受體興奮對運動功能有抑制作用，而拮抗劑（如咖啡因）可增加運動功能，特別是DA受體減少時。研究表明，攝取咖啡因有利于預(yù)防PD。腺苷酸：adénosinemonophosphate(A.M.P.)二、遺傳因素絕大多數(shù)PD患者為散發(fā)（無家族史），約10％的患者有家族史，尤其是<50歲發(fā)病的早發(fā)性PD患者。既然遺傳因素在PD發(fā)病中只占少數(shù)，那為何要研究呢？locusproteinPARK1,PARK4AD4q21-23-synucleinPARK2AR6q25.2-27ParkinPARK5AD4p14UCH-L1PARK6AR1p35-36PINK1PARK7AR1p36DJ-1PARK8AD12q12LRRK2/dardarinGENES:BiomarkersofRisk日本：青少年發(fā)病型PD家系（Kitada，98）歐美：散發(fā)+家系PD，世界范圍廣泛分布早發(fā)PD中（Lücking，00：FPD49%,SPD18%）晚發(fā)PD中（Foroud，03：11.2%）例：parkin基因與家族性PD

（常染色體隱性遺傳）Parkin與泛素蛋白酶體降解通路-體內(nèi)的垃圾清理系統(tǒng)E1泛素激活酶E2泛素轉(zhuǎn)運酶E3泛素連接酶E1E2E3酶作用底物26S蛋白酶體泛素ubiquitin正常細胞Parkinactive異常蛋白等待降解異常細胞激活泛素轉(zhuǎn)運泛素結(jié)合泛素垃圾粉碎機垃圾車PD遺傳學(xué)

研究的意義目前已克隆明確的PD相關(guān)基因幾乎均與泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)或氧化應(yīng)激相關(guān)，最終均導(dǎo)致DA神經(jīng)元變性壞死通過對高危人群的早期診斷能達到早期干預(yù)、延緩疾病的目的開發(fā)干預(yù)疾病進程的治療藥物——早期治療拼圖理論parkina-syn三、年齡老化研究發(fā)現(xiàn)：30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體DA遞質(zhì)水平隨年齡增長而逐漸減少PD主要發(fā)生于中老年人，40歲前發(fā)病少見，提示老齡與發(fā)病有關(guān)但流行病學(xué)調(diào)查顯示僅少數(shù)老年人患PD，說明生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病的促發(fā)因素病因小結(jié)PD為多因素致病：遺傳因素導(dǎo)致遺傳突變，增加遺傳易感性，在環(huán)境、衰老因素相互作用下共同

細胞凋亡、黑質(zhì)DA神經(jīng)元大量變性死亡

PDParkinson’sDisease:AComplexDisorderGeneticsloadsthegun

Environmentpullsthetrigger

臨床表現(xiàn)

起病隱襲緩慢進展一側(cè)肢體起病數(shù)月或數(shù)年后累及另一側(cè)

四大主征：

靜止性震顫肌強直動作遲緩平衡障礙典型表現(xiàn)50歲以后發(fā)病占80%-90%；50歲以前發(fā)病占10-20%初發(fā)癥狀：

震顫者占60-70%

步行欠佳占12%

強直10%

運動遲緩10%從一側(cè)肢體波及另一側(cè)肢體占65-70%（1）靜止性震顫常為首發(fā)癥狀，多由一側(cè)開始，呈”搓丸樣”,頻率為4－6次/秒，靜止時出現(xiàn)，精神緊張時加重，隨意動作時減輕，睡眠時消失M.J.Fox（2）肌強直屈肌與伸肌張力同時增高。多為“鉛管樣強直”，如肌強直與伴隨的震顫疊加，檢查時可見在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，稱為“齒輪樣強直”（3）運動遲緩表現(xiàn)為隨意運動減少、主動運動遲緩面部表情呆滯－“面具臉”精細動作困難－“小寫征”（4）姿勢步態(tài)異常姿勢平衡障礙慌張步態(tài)（5）其他癥狀：植物神經(jīng)眼瞼痙攣頑固性便秘

流涎直立性低血壓發(fā)音弱睡眠障礙皮脂增多出汗性功能障礙晚期其他癥狀：構(gòu)音障礙吞咽困難癡呆抑郁幻覺輔助檢查輔檢生化檢查：HPLC查HVA（高香草酸）濃度基因檢測:FPD(非常規(guī))功能影像檢測：早期診斷（患者基底節(jié)區(qū)DAT-PET顯像顯著下降）血及腦脊液常規(guī)檢查:(-)頭顱MRI檢查等:(-)HealthysubjectPDpatient:Hoehn-YahrStage1

Β-CIT&SPECTImagingCanSubjects“AtRisk”forPDbeIdentified?PET影像學(xué)

（123-IFP-CIT）NormalPDNormalPD診斷和鑒別診斷診斷1、中老年發(fā)病，緩慢進展；2、四項主征（靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常）中至少具備兩項，前兩項至少居一，加上癥狀不對稱；3、左旋多巴治療有效；4、輔助檢查排除其他疾病（PDS、MSA等）。帕金森病的診斷標準

震顫強直動作遲緩

疑診（Possible）1/3

擬診（Probable）2/3

確診（Definite）3/3+平衡障礙+對多巴制劑敏感PD臨床診斷與死后病理證實符合率：75％－80％帕金森病臨床分期

Hoehn-Yahr疾病分期評分I期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限（嚴重殘疾），但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：病人生活不能自理，必須輪椅或臥床鑒別診斷特發(fā)性震顫（多早發(fā)、有家族史、姿勢性多，無強直、遲緩，飲酒、心得安減輕）抑郁癥（可伴表情少、語言單調(diào)、自主運動少，但無強直、震顫，抗抑郁藥有效）（繼發(fā)性）帕金森綜合征（有明確病因?qū)е碌腜D樣癥狀，包括腦炎、腦血管病、腦外傷、藥物、CO、錳中毒）變性（遺傳性）帕金森綜合征：1）彌漫性路易體?。―LBD）–

多見60－80歲–

癡呆（最早出現(xiàn)，進展迅速）＋幻覺＋PDS運動障礙–

對L-dopa反應(yīng)差，對藥物副作用極敏感

2）肝豆狀核變性（wilson’s?。┄C

青少年發(fā)病–

上肢粗大震顫，姿勢性（運動時明顯）–

可有肌強、動作緩慢/不自主運動–

肝損、銅代謝障礙（血清銅、銅藍蛋白銅氧化酶活性，尿銅）、K-F環(huán)3）亨亭頓（Huntingon）病–

肌強、運動減少–

陽性家族史–

癡呆鑒別診斷K-F環(huán)帕金森疊加綜合征（共性：可有錐體系、小腦、眼球共視運動障礙，自主N癥狀，對L-DA反應(yīng)差）多系統(tǒng)萎縮（MSA）SNA：運動遲緩、肌強直為主，震顫不明顯Shy-Drager(SDS)：PD＋自主N癥狀（體位低血壓、二便、性）OPCA：PD＋小腦＋錐體系，MR見小腦、腦干萎縮進行性核上性麻痹（PSP）早期姿勢步態(tài)不穩(wěn)、跌倒＋核上性眼肌麻痹＋癡呆＋錐體系征皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBGD）

PD+皮質(zhì)損害癥狀（復(fù)合覺缺失/肢體忽略/失語失用/癡呆）、眼球活動障礙、病理征（錐體系損害）鑒別診斷核上性眼肌麻痹MSA：腦干、小腦萎縮提示帕金森疊加綜合征的癥狀和體征雙側(cè)起病無靜止性震顫左旋多巴治療效果差小腦和/植物神經(jīng)功能障礙眼球共視運動障礙神經(jīng)、行為功能障礙治療治療目標：控制癥狀，延緩病情進展，提高生活質(zhì)量

改善病人運動協(xié)調(diào)功能——康復(fù)

恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)平衡——對癥阻斷神經(jīng)細胞變性和死亡——治愈一、藥物治療運動癥狀的藥物治療DopamineAcetylcholine藥物治療抗膽堿藥物（安坦等）對震顫、強直有效，對遲緩效差副作用：抗膽堿能（口干、視物模糊、便秘、排尿困難）；認知（幻覺妄想）青光眼、前列腺肥大禁用老年：影響記憶，慎用

僅能改善癥狀，不能阻止病情進展，需終身服藥促進神經(jīng)末梢釋放DA，減少DA再攝取金剛烷胺（輕度改善PD所有癥狀，可單用/聯(lián)用，適用于早期、輕癥）療效短/無效副作用較少腎功差、EP、胃潰瘍、肝?。荷饔貌溉閶D女：禁用藥物治療多巴類藥物（左旋多巴、復(fù)方左旋多巴）替代治療治療PD最有效藥物，幾乎可改善PD所有癥狀（除震顫）用藥數(shù)年后可出現(xiàn)藥效波動等盡量推遲用藥、小劑量用藥、聯(lián)合用藥青光眼、精神病禁用，消化道潰瘍慎用急性副作用：消化道癥狀、低血壓、精神癥狀、偶爾－心律失常遲發(fā)性副作用：遲發(fā)性運動障礙、行為異常（劑量相關(guān)性）藥物治療左旋多巴時代前后PD病人的存活率廣泛臨床使用左旋多巴制劑后：病人實際壽命與預(yù)期壽命無顯著的差別廣泛臨床使用左旋多巴制劑前：病人實際壽命與預(yù)期壽命有顯著的差別左旋多巴的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程

5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知障礙1.47DA受體激動劑：泰舒達等（早期單用，中晚期與L-Dopa合用；主副作用：錯、幻覺、體位性低血壓）單胺氧化酶抑制劑：思吉寧等，抑制DA分解增加腦內(nèi)DA含量（早期單用，中晚期與L-Dopa合用，減少1/4Dopa量，延緩開-關(guān)現(xiàn)象；主副作用：口干、納差、體位性低血壓，胃潰瘍者慎用）兒茶酚胺-氧位－甲基轉(zhuǎn)移酶：珂丹等，抑制DA分解維持L-Dopa血藥濃度，增加腦內(nèi)DA含量。注意：需與DA制劑合用，單用無效其他藥物治療多巴胺相關(guān)制劑的作用機理

DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA（高香草酸）+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMTMAO-B抑制劑SODReserpineCOMT抑制劑AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑MAO-B抑制劑補充多巴胺：多巴胺前體——左旋多巴抑制左旋多巴降解：MAO-B/COMT抑制劑（司來吉蘭/珂丹）直接刺激多巴胺受體：多巴胺受體激動劑促進多巴胺釋放：金剛烷胺抑制相對增高的乙酰膽堿：抗膽堿