TCACM 1607-2024 中藥制藥過程質(zhì)量控制技術(shù)指南

ICS11.020CCSC05團(tuán) 體 標(biāo) 準(zhǔn)T/CACM1607—2024中藥制藥過程質(zhì)量控制技術(shù)指南TechnicalguidelinesforqualitycontrolofChinesemedicinemanufacturingprocess2024-06-11布 2024-06-11中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024II目 次前言 Ⅱ引言 Ⅲ112范引文件 13語定義 14本則 25值遞 26藥程料 2藥程數(shù) 3藥程?？胤?38.1一要求 38.2放控制 38.3終控制 38.4前控制 48.5反控制 49程制法應(yīng)用 410心產(chǎn)備要求 611藥程量制其他點(diǎn) 611.1持改進(jìn) 611.2管結(jié)合 6附錄A（料）量遞 7附錄B（料）終制和饋制 13附錄C（料）前制 17參考獻(xiàn) 23T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024IIII前 言GB/T1.1—20201請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本文件主要起草人：程翼宇、龔行楚、李正、劉靂、熊皓舒。T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024IIIIII引 言20202020T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024PAGEPAGE10中藥制藥過程質(zhì)量控制技術(shù)指南范圍本文件適用于中成藥企業(yè)建立生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制體系。注：食品和保健品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制可參考使用本文件。（AQ/T9006企業(yè)安全生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化基本規(guī)范ISO10012測(cè)量管理體系測(cè)量過程和測(cè)量設(shè)備的要求（Measurementmanagementsystems--Requirementsformeasurementprocessesandmeasuringequipment）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部）下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1中藥藥程量制 qualitycontrolofChineseMedicinemanufacturingprocess3.2關(guān)鍵量性 criticalqualityattribute對(duì)藥品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性，或是法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限定的指標(biāo)。證獲得期望的藥品質(zhì)量。3.3關(guān)鍵數(shù) criticalparameter改變后能顯著影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)。注：關(guān)鍵參數(shù)可以是工藝參數(shù)、物料參數(shù)、環(huán)境參數(shù)或設(shè)備參數(shù)等。3.4參數(shù)化圍 optimizedparameterranges3.5量值遞 quantitytransfer中藥生產(chǎn)規(guī)程中關(guān)鍵物料參數(shù)的量值在制藥全流程各工序的逐級(jí)傳遞，包括物料平衡的遞次量傳。中藥制藥過程質(zhì)量控制宜遵守以下基本原則：中藥制藥過程質(zhì)量控制的目標(biāo)之一是確保制藥過程中的量值傳遞符合預(yù)期。附錄A給出了量值傳遞的示例。在制藥過程中需要專門控制其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料稱為關(guān)鍵物料。確定關(guān)鍵物料時(shí)需要考慮上游的控（2010》（（2010（當(dāng)過程物料質(zhì)量屬性的測(cè)量值達(dá)到目標(biāo)值時(shí)，或者制藥過程參數(shù)達(dá)到規(guī)定值（如提取時(shí)間等）時(shí)，//附錄B給出了終點(diǎn)控制的示例。C反饋控制是根據(jù)制藥過程已有結(jié)果或效果對(duì)過程進(jìn)行控制的方法。準(zhǔn)確檢測(cè)制藥過程是成功實(shí)施附錄B給出了反饋控制的示例。1表1 中制過控常見法中藥制藥工藝環(huán)節(jié)過程參數(shù)控制方法切制基于飲片厚度的反饋控制基于藥材含水率的浸潤終點(diǎn)控制炒制基于顏色、氣味、聲音等的反饋控制基于指標(biāo)成分含量的終點(diǎn)控制粉碎基于藥材粉碎目數(shù)的反饋控制提取基于提取溫度、時(shí)間的終點(diǎn)控制基于藥效成分提取率的終點(diǎn)控制基于主成分得分、霍特林統(tǒng)計(jì)量（HotellingT2）等過程特征的過程參數(shù)反饋控制基于滲漉液成分濃度的反饋控制（適用于滲漉提取的情形）基于滲漉液體積的終點(diǎn)控制（適用于滲漉提取的情形）表1 中制過控常見法續(xù)）中藥制藥工藝環(huán)節(jié)過程參數(shù)控制方法濃縮基于密度的終點(diǎn)控制基于體積的終點(diǎn)控制基于總固體含量的反饋控制醇沉基于醇沉溫度、加醇時(shí)間、攪拌時(shí)間的前饋控制基于靜置時(shí)間的終點(diǎn)控制基于藥效成分/總固體保留率的加醇量反饋控制基于非藥效成分去除率的加醇量反饋控制基于藥效成分/總固體保留率的靜置終點(diǎn)控制基于非藥效成分去除率的靜置終點(diǎn)控制基于主成分得分、霍特林統(tǒng)計(jì)量（HotellingT2）等過程特征的過程參數(shù)反饋控制基于濃縮液體積和乙醇濃度確定加醇量的前饋控制干燥基于干燥時(shí)間的終點(diǎn)控制基于物料水含量、（揮發(fā)性）藥效成分的反饋控制柱色譜、萃取等純化工藝基于藥效成分含量的終點(diǎn)控制基于主成分得分、霍特林統(tǒng)計(jì)量（HotellingT2）等過程特征的過程參數(shù)反饋控制提取分離中間體實(shí)時(shí)放行制劑混合工藝基于混合均勻度的終點(diǎn)控制制粒（含流化床制粒反饋控制干法制粒：基于顆粒得率、顆粒溶化性的制粒過程參數(shù)反饋控制包衣基于包衣片面缺陷成像的反饋控制基于包衣片面成像的終點(diǎn)控制滅菌基于滅菌溫度、滅菌時(shí)間的參數(shù)終點(diǎn)控制顆粒劑制劑工藝基于粒徑/粒徑均勻度/堆密度的制粒過程參數(shù)反饋控制基于水分含量的干燥終點(diǎn)控制片劑制劑工藝基于片劑片重、硬度、抗張強(qiáng)度、崩解時(shí)限、脆碎度的壓片過程參數(shù)反饋控制丸劑制劑工藝基于丸徑/丸形的制丸過程參數(shù)反饋控制滴丸劑制劑工藝基于丸形/丸徑/丸徑均勻度的滴制過程參數(shù)反饋控制注射液制劑工藝基于總固體含量的配液過程參數(shù)反饋控制基于灌裝量的灌裝過程反饋控制基于密封性的軋蓋外包過程反饋控制口服液制劑工藝基于總固體含量的配液過程參數(shù)反饋控制膠囊劑制劑工藝基于膠囊重量差異的灌裝過程參數(shù)反饋控制GMPGVPISO10012AQ/T9006附 錄 （資料性）量值傳遞本附錄以金銀花提取物制備工藝為例，給出了根據(jù)工藝處理前后酚酸和總固體等成分的傳遞情況判斷關(guān)鍵工藝的示例。金銀花提取物制備工藝流程框圖見圖A.1。步驟如下：（1）100g（4）；（5）；（5）4（7）（8）圖A.1 銀提物備工流圖34（HPLC）（NCA（C（f、B（AA（A（CA等773批金銀花提取物制備過程樣品分析結(jié)果見表A.1。由表可知，隨著制備過程的進(jìn)行，中間體中總有機(jī)酸質(zhì)量逐漸降低，總固體質(zhì)量逐漸降低，總有機(jī)酸純度逐漸提高。表A.1 銀提物備過樣分結(jié)果批次物料編號(hào)物質(zhì)質(zhì)量mg/100g藥材總有機(jī)酸純度/%NCACAYCACfACABCAACAC總有機(jī)酸總固體（×103）B1（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（20216372483361032.711.0（3）145222927312.5185438481376433.811.1（4812814941017937.1025.2（5012914839017578.1521.6（6）28.218775.235.71141393769552.1245.0（7）31.319276.635.81081103318851.9944.5（8）27.518168.731.11061143278551.7349.4B2（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（2）144210626819.2168393448354630.011.8（3）166210729812.7185352451357236.29.86（4114115043618738.4622.1（5914114841618328.3921.8（6）28.018476.833.61211383909722.2842.7（7）29.918676.232.11151073398851.8149.0（8）28.917370.530.01061043138251.7347.5B3（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（2）122217326213.0177458507371338.59.64（3）136220226613.4182451503375436.510.3（4813416543918237.2825.0（5313416342417817.6223.4（6）23.717466.931.11091433749221.9048.5（7）27.718670.431.51071113338671.7050.9（8）29.517870.933.31011073078271.7347.73A.2A.21867mg152229.6%A.2b）27.9g銀花提取物制備過程中，提取和石硫醇法純化工藝中總有機(jī)酸質(zhì)量的變化量和總固體質(zhì)量的變化量均高于其他工藝，對(duì)最終產(chǎn)品的物質(zhì)質(zhì)量影響較大，可認(rèn)為是關(guān)鍵工藝。a）各工藝總有機(jī)酸質(zhì)量變化量b）各工藝總固體質(zhì)量變化量圖A.2 工的質(zhì)量變量狀圖3A.2表A.2 料中體最終品成例批次物料編號(hào)組成比例%NCACAYCACfACABCAACACB1（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.5786.181.0100.6621.141.48（3）0.4296.590.8070.03710.5461.301.42（4）2.408.703.910.5461.802.095.78（5）2.137.463.330.4541.591.824.79（6）1.338.813.541.685.356.5617.7（7）1.589.673.861.805.445.5516.6（8）1.5810.53.971.806.106.5718.9B2（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.4797.030.8930.06410.5621.311.50（3）0.4585.810.8230.03510.5090.9721.25（4）2.117.533.490.431.661.775.15（5）2.147.433.420.421.691.764.95（6）1.238.103.371.475.326.0817.1（7）1.6610.34.221.786.365.9418.8（8）1.679.954.061.736.125.9818.0表A.2 料中體最終品成例續(xù)）批次物料編號(hào)組成比例%NCACAYCACfACABCAACACB3（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.3175.640.6800.03370.4611.191.32（3）0.3736.040.7290.03670.4991.241.38（4）2.178.563.690.491.842.276.03（5）2.087.973.400.451.762.135.56（6）1.259.183.521.635.757.5119.7（7）1.6210.94.131.856.286.5119.6（8）1.7010.24.091.925.816.2017.7（A.1）Pearson（A.2）（A.3）????，??

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…………（A.3）√∑√∑??=1

2 ??×√×√∑

????，??2式中：2n????，??——第k個(gè)中間體中指標(biāo)性成分i的純度；???????——第k個(gè)中間體所有指標(biāo)性成分純度的均值；????——第k個(gè)中間體所有指標(biāo)性成分純度的標(biāo)準(zhǔn)差；????，??——最終產(chǎn)品中指標(biāo)性成分i的純度；??????——最終產(chǎn)品中所有指標(biāo)性成分純度的標(biāo)準(zhǔn)差。A.3（6）0.2（4.27。圖A.3 料中體最終品成例相系數(shù)化勢(shì)圖A.4（4）（60.1圖A.4 料中體最終品成例夾余弦變趨圖相關(guān)系數(shù)法和夾角余弦值法均反映出石硫醇法純化、正丁醇萃取為中間體與最終產(chǎn)品組成比例相似度提升最高的工藝。因此根據(jù)相似度變化量可認(rèn)為石硫醇法純化與正丁醇萃取為關(guān)鍵工藝。3A.5A.5A.5b）24.9%13.7%a）各工藝總有機(jī)酸純度變量 b）工藝有機(jī)酸純度總變化量圖A.5 工純變量柱圖29.6%36.3%花提取物制備過程的關(guān)鍵工藝為提取、石硫醇法純化和正丁醇萃取。附 錄 B（資料性）終點(diǎn)控制和反饋控制概述本附錄以丹參多酚酸鹽注射液的聚酰胺柱色譜工藝為例，給出了基于在線紫外光譜的柱色譜過程的終點(diǎn)控制方法的示例。本示例建立了用紫外光譜快速測(cè)定流出液中丹酚酸B（SaB）含量的模型，并將該模型用于實(shí)現(xiàn)SaB的定量收集和洗脫終點(diǎn)的判斷。因?yàn)榛诙渴占炕蛘呦疵撘簼舛扰袛嘟K點(diǎn)都是基于過程中的檢測(cè)結(jié)果決定后續(xù)操作，所以也屬于反饋控制。SaB8.1～4aB71HPLCSaBSaB5～8表B.1 驗(yàn)計(jì)實(shí)驗(yàn)編號(hào)物料編號(hào)描述目的1M1HPLCSaB紫外光譜建立SaB的紫外分析模型2M23M34M45M4HPLCSaB量驗(yàn)證在線分析方法6M57M68M6濃度提高50%驗(yàn)證在線分析方法（0.5mL/min19.5mL/min（0.5140s/掃描紫外光譜（波長(zhǎng)范圍230nm～400nm，波長(zhǎng)間隔1nm）。注：圖中字母代表含義如下：L—丹參上樣液；W—水；E0.%NHO3水溶液；R—再生液（9%乙醇；D—在線稀釋用水；PP—蠕動(dòng)泵；PCCP—恒流泵；DMUV圖B.1 線釋外測(cè)裝示圖B.2740min～120min80min注：階段-時(shí)間軸標(biāo)簽含義：L—上樣；W—水洗；E—洗脫；數(shù)字表示時(shí)間。圖B.2 色過的外光圖SaB1～4PLSSaB處理的原始光譜。使用Unscrambler10.1Matlab7.9PLSSaB次驗(yàn)證將一個(gè)實(shí)驗(yàn)批次的樣本作為驗(yàn)證集，其余三個(gè)批次的樣本作為訓(xùn)練集。保留4個(gè)主成分時(shí)，R2=0.9963，RMSECV=0.1453SaB230nm～400nm5～8SaBHPLC（5M446～8M5M61～4SaB850%SaB建立的定量模型具有較好的外推能力。注：（a）圖為建模批次包含該批上樣物料，（b）圖為建模批次不包含該批上樣物料。圖B.3 線外定的SaB量離線HPLC測(cè)的SaB含量SaBSaBSaBSaB8.9SaB（SaB90072070mgSaB61970mgSaBSaB820min～48min900mgSaBSaBSaB圖B.4 線定的SaB含量分得的SaB脫總量附 錄 C（資料性）前饋控制概述本附錄以丹參注射液的醇沉工藝為例，給出了建立醇沉工藝參數(shù)前饋控制方法并對(duì)其應(yīng)用效果進(jìn)行驗(yàn)證的示例。C.1（X，Z，（CQAs）xnewznew預(yù)圖C.1 饋制施驟MKMJMCQAsxnew（1×K）Lox,kHix,kkznew（1×J）znew,jjHiz,jLoz,jjydes,iiCQAHides,iLodes,iiCQA注：以上符號(hào)中，斜體字母表示數(shù)值標(biāo)量，小寫黑體字母表示向量，大寫正體字母表示矩陣。CQAs3Box-Behnken見表3（0.44g/g）表C.1 因三平Box-Behnken實(shí)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)水含量g/g乙醇濃度v/v加醇速度mL/min醇料比mL/gDOE10.440.92202.1DOE20.500.92202.1DOE30.440.98202.1DOE40.500.98202.1DOE50.470.95161.7DOE60.470.95241.7DOE70.470.95162.5DOE80.470.95242.5DOE90.440.95201.7DOE100.500.95201.7DOE110.440.95202.5DOE120.500.95202.5DOE130.470.92162.1DOE140.470.98162.1DOE150.470.92242.1DOE160.470.98242.1DOE170.440.95162.1DOE180.500.95162.1DOE190.440.95242.1DOE200.500.95242.1DOE210.470.92201.7DOE220.470.98201.7DOE230.470.92202.5DOE240.470.98202.5DOE250.470.95202.1DOE260.470.95202.1DOE270.470.95202.1CQAsC.2CQA0C.3C.4R2YQ2RMSECVC.4表C.2 實(shí)批的縮液質(zhì)上液CQAs值標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)濃縮液中各成分含量mg/g上清液CQAs值DSSPARASaByTS%yDSmg/gyPAmg/gyRAmg/gySamg/gDOE113.51.781.9219.07.413.500.8400.7985.87DOE211.91.611.6416.88.013.120.6940.6465.34DOE313.51.781.9219.05.393.080.8850.7854.88DOE411.91.611.6416.85.722.870.7460.6794.65DOE512.11.641.6416.18.373.730.9590.8065.96DOE612.11.641.6416.18.313.510.8910.7705.61DOE712.11.641.6416.15.442.630.6690.5834.03DOE812.11.641.6416.15.332.620.6660.5543.96DOE913.51.781.9219.07.903.790.9970.9236.46DOE1011.91.611.6416.88.943.540.8460.7655.97DOE1113.51.781.9219.05.22.880.7490.7044.60DOE1211.91.611.6416.85.552.650.6330.5614.28DOE1312.11.641.6416.17.423.130.7230.6404.96DOE1412.11.641.6416.15.592.800.7930.6684.25DOE1512.11.641.6416.17.613.130.7280.6515.01DOE1612.11.641.6416.15.322.790.7900.6644.22DOE1713.51.781.9219.06.273.330.8690.8075.46DOE1811.91.611.6416.86.783.030.7210.6724.96DOE1913.51.781.9219.06.253.360.8820.8165.53DOE2011.91.611.6416.86.582.970.7060.6764.92DOE2112.11.641.6416.19.613.680.8500.7465.93DOE2212.11.641.6416.16.903.260.9250.7695.09DOE2312.11.641.6416.16.252.750.6350.5674.30DOE2412.11.641.6416.14.202.350.6740.5483.50DOE2512.11.641.6416.16.432.990.7600.6534.68DOE2612.11.641.6416.16.302.930.7640.6494.61DOE2712.11.641.6416.16.342.920.7400.6364.62表C.3 偏小乘型的歸數(shù)yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/g常數(shù)項(xiàng)45.4-9.79-0.3960.113-26.8濃縮液DSS含量--2.24---濃縮液PA含量---7.82--濃縮液RA含量----3.60-濃縮液SaB含量-----1.46水含量8.80-65.87.96-28.3-290乙醇濃度-36.710614.523.7264加醇速度-0.0101-0.0756-0.0240-0.02450.0132醇料比-3.76-3.13-0.890-0.469-4.95DSS含量的平方項(xiàng)-0.0935---PA含量的平方項(xiàng)--2.44--RA含量的平方項(xiàng)---1.11-SaB含量的平方項(xiàng)----0.0459水含量的平方項(xiàng)-68.3-9.7529.3308乙醇濃度的平方項(xiàng)--58.8-7.12-12.4-146加醇速度的平方項(xiàng)-0.00170.00060.0006-0.0005醇料比的平方項(xiàng)-0.4660.1410.04900.666表C.4 最二建結(jié)果yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gR2%96.898.398.098.598.6Q2(91.094.093.496.494.1RMSECV0.3820.1350.03190.02380.263CQAs3CQAsCQAs90%～110%（C.5）CQAs1DOE表C.5 CQAs目值控制圍yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gyde6.3602.9500.7550.6464.640Hid6.9963.2450.8310.7115.104Lod5.7242.6550.6800.5814.176DOE14的醇沉。根據(jù)DOE1DOE4C.6）3C.6C.6DOE202.1C.5C.6DOE1yTSDOE45CQAsCQAs表C.6 定藝數(shù)調(diào)整藝數(shù)生上液質(zhì)比較加醇速度mL/min醇料比mL/gyT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gDOE1固定參數(shù)202.17.413.500.8400.7985.87DOE1調(diào)整參數(shù)212.55.973.010.