耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）感染的流行，已經(jīng)成為嚴重的臨床及公共衛(wèi)生問題。自1961年首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來［1］，MRSA的分離率逐年增加，已成為醫(yī)院感染重要的革蘭陽性細菌，并且多重耐藥現(xiàn)象日益嚴重，部分地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)對萬古霉素耐藥、中介耐藥以及異質(zhì)性耐藥MRSA細菌。近年來，世界各地相繼出現(xiàn)了致病力很強的社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Community-acquiredMRSA，CA-MRSA），并且流行范圍不斷擴大。我國是MRSA感染的流行強度較高地區(qū)，抗菌藥物不規(guī)范使用比較普遍，防治形勢十分嚴峻。因此，《中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）》編輯部和《醫(yī)學(xué)參考報?感染病學(xué)頻道》編輯部組織國內(nèi)部分專家，遵照循證醫(yī)學(xué)的原則（見表1）［2］，對近年來MRSA的流行病學(xué)、耐藥機制、新藥研究和臨床治療的最新文獻進行分析整理，經(jīng)專家委員會反復(fù)討論通過，最終形成本《共識》，以期為我國MRSA感染的防治提供指導(dǎo)。由于我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院和科室內(nèi)的細菌耐藥和流行情況差距較大，本《共識》可能不盡適應(yīng)，建議根據(jù)當?shù)氐馁Y料進行調(diào)整。一、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌相關(guān)術(shù)語1.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌：指對異惡唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金黃色葡菌球菌株，稱之為耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）。MRSA對目前已經(jīng)批準的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有交叉耐藥。2.醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌：指在接觸醫(yī)療護理機構(gòu)的人員之間傳播和循環(huán)的MRSA菌株，稱之為醫(yī)院獲得性MRSA（Hospital-acquiredMRSA，HA-MRSA）或醫(yī)療保健相關(guān)性MRSA（Health-careassociatedMRSA，HA-MRSA）。HA-MRSA可以出現(xiàn)在醫(yī)院或醫(yī)療護理機構(gòu)內(nèi)（醫(yī)院發(fā)病）或出院后發(fā)生在社區(qū)內(nèi)（社區(qū)發(fā)?。?。社區(qū)發(fā)?。–ommunity-onset）：是指具備下列至少一項醫(yī)院獲得性感染的危險因素：（1）入院時存在侵入性設(shè)備；（2）有MRSA定植或感染病史；（3）在陽性培養(yǎng)之前12月內(nèi)有手術(shù)、住院、透析，或在護理機構(gòu)長期居住。醫(yī)院發(fā)?。℉ospital-onset）：從入院48h后患者的正常無菌部位分離出病菌。不論這些患者是否有醫(yī)院獲得性感染的危險因素。3.社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌：分離自社區(qū)感染患者的一種新型MRSA菌株，其細菌耐藥及臨床特點等與以往醫(yī)院獲得性MRSA有明顯不同，將這種MRSA稱為社區(qū)相關(guān)性MRSA（Community-associatedMRSA，CA-MRSA）或社區(qū)獲得性耐甲氧西林葡萄球菌（Community-acquiredMRSA，CA-MRSA）。CA-MRSA感染人群為先前從未直接或間接地接觸過醫(yī)院、療養(yǎng)院或其它醫(yī)療保健場所的健康人，CA-MRSA大多僅對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，而對非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感，通常產(chǎn)生Panton-VAlentine殺白細胞素（Panton-Valentineleukoci-din,PVL），主要引起皮膚軟組織感染，少數(shù)可引起致死性的肺炎或菌血癥。CA-MRSA感染的診斷標準：（1）MRSA分離自門診或入院48h內(nèi)的患者；（2）該患者在1年內(nèi)無住院、護理機構(gòu)、療養(yǎng)院等醫(yī)療機構(gòu)接觸史，無手術(shù)及透析史；（3）無長期留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；（4）無MRSA定植或感染的病史。由于患者和病原菌在醫(yī)院與社區(qū)之間的不斷流動，CA-MRSA可由患者帶入醫(yī)院并可以導(dǎo)致醫(yī)院暴發(fā)，醫(yī)院獲得性MRSA也可以由MRSA感染或定植的患者帶到社區(qū)并引起傳播。目前僅依據(jù)臨床和流行病學(xué)來區(qū)分兩者是困難的，而進行MRSA遺傳類型和表型檢測有助于二者的鑒別（見表2）［2］。二、MRSA耐藥機制MRSA常表現(xiàn)為多重耐藥，耐藥機制復(fù)雜，包括染色體介導(dǎo)的固有耐藥、質(zhì)粒轉(zhuǎn)移的獲得性耐藥、主動外排泵的作用等，概況起來主要通過以下四個方面的改變導(dǎo)致耐藥。（一）藥物作用靶位的改變1.mecA基因介導(dǎo)的耐藥：mecA基因通過Ｒ質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)入金黃色葡萄球菌，它編碼一個78kD的青霉素結(jié)合蛋白2A（Penicillin-bindingprotein2a,PBP2a），這是MRSA的主要耐藥機制。PBP2a與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的親和力極低，β-內(nèi)酰胺類藥物不能阻礙MRSA細胞壁肽聚糖層合成，從而產(chǎn)生耐藥。mecA基因定位于可動遺傳元件葡萄球菌染色體mec盒（staphylococcalcassettechromosomemec,SCCmec），SCCmec基因復(fù)合體是耐藥基因插入、聚集部位，幾乎所有耐藥基因均位于此處，稱為MRSA的耐藥島。根據(jù)SCCmec可以將MRSA分為Ⅰ～Ⅷ型。2.VanA基因介導(dǎo)的耐藥：VanA基因是通過質(zhì)粒從腸球菌轉(zhuǎn)移而來，編碼D-丙氨酸-D-乳酸連接酶，可將肽聚糖前體末端的最后一個氨基酸由D-丙氨酸置換為D-乳酸，改變了糖肽類藥物的作用靶位，從而導(dǎo)致糖肽類的高度耐藥。3.ｒRNA甲基化和突變：抗菌藥物作用的靶位發(fā)生變化，導(dǎo)致對利耐唑胺、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、奎奴普丁/達福普汀、氯霉素等耐藥。（二）藥物滅活酶的產(chǎn)生MRSA可以產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類耐藥，產(chǎn)生MSＬ滅活酶導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽霉素和林可霉素類耐藥，產(chǎn)生氨基糖苷類滅活酶導(dǎo)致對氨基糖苷類耐藥。（三）細胞壁通透性改變由于MRSA的肽聚糖合成增多、細胞壁變厚，阻止糖肽類進入細胞與肽聚糖前體相互作用，導(dǎo)致對糖肽類的低水平耐藥。（四）主動外排泵的作用MRSA的天然外排泵系統(tǒng)高表達，將進入細菌體內(nèi)的抗菌藥物主動排出體外，降低抗菌藥物在菌體內(nèi)的濃度，使抗菌藥物的作用降低或無效，導(dǎo)致多重耐藥。三、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的耐藥趨勢美國每年MRSA感染導(dǎo)致19000住院患者死亡，尤其多見于各種置入導(dǎo)管及醫(yī)療裝置的患者。我國缺乏MRSA感染率及病死率的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但我國MRSA分離率及多重耐藥現(xiàn)象均有明顯增加趨勢。1998年至1999年細菌監(jiān)測顯示［3］：MRSA分離株占金黃色葡萄球菌37.4％，其中醫(yī)院獲得性MRSA對頭孢菌素類、紅霉素的耐藥率在80％以上，對環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨基糖苷類的耐藥率在60％以上，左氧沙星和莫西沙星耐藥率在30％以下，沒有發(fā)現(xiàn)對糖肽類中介或耐藥的MRSA株。2006年至2007年Mohnarin監(jiān)測資料顯示［4］：綜合醫(yī)院MRSA分離株占金黃色葡萄球菌的61.6％，MRSA對β-內(nèi)酰胺類、慶大霉素、克林霉素、紅霉素和左氧氟沙星等抗菌藥物的耐藥率基本上都在80％左右，僅對復(fù)方磺胺甲唑和利福平耐藥率低于50％，沒有發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素、利耐唑胺耐藥或中介耐藥的的分離株，我國MRSA分離株以SCCmecⅢ型為主。CA-MRSA在全球的流行范圍在逐步擴大，歐美國家比較嚴重，部分地區(qū)CA-MRSA占MRSA引起的皮膚軟組織感染的75％。CA-MRSA多引起皮膚軟組織感染，少數(shù)可以進展為嚴重的壞死性肺炎或中毒休克綜合征（TSS）。CA-MRSA的耐藥性與HA-MRSA明顯不同，多重耐藥相對較少，對β-內(nèi)酰胺類以外的抗菌藥物大多敏感。我國CA-MRSA的流行情況尚不清楚，有關(guān)兒童膿皮病的一個研究報道CA-MRSA僅占MRSA的1.1％［5］，多為SCCmecⅣ型且產(chǎn)生PVL。四、MRSA的實驗室檢查美國臨床與實驗室標準研究所（TheAmericanJournalofClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）推薦［6］，使用頭孢西丁紙片擴散法和肉湯微量稀釋法、或含6ug/ml苯唑西林的瓊脂稀釋法、PBP2a乳膠凝集試驗來檢測MRSA。近年來，自動化藥敏檢測、產(chǎn)色培養(yǎng)基及分子生物學(xué)方法檢測mecA基因也得到應(yīng)用。1.細菌藥敏方法：（1）頭孢西丁試驗：包括藥敏紙片法（含頭孢西丁30ug/ml）和稀釋法（頭孢西丁濃度為4ug/ml）。頭孢西丁試驗檢測MRSA比苯唑西林可靠性更高，被用于檢測mecA介導(dǎo)苯唑西林耐藥的替代品。（2）苯唑西林瓊脂稀釋法：培養(yǎng)基為含4％ＮaClMHA，苯唑西林濃度為6ug/ml。陽性結(jié)果提示mecA介導(dǎo)苯唑西林耐藥MRSA。（3）產(chǎn)色培養(yǎng)基：近年開發(fā)的MRSA產(chǎn)色選擇性培養(yǎng)基比傳統(tǒng)方法有更高的特異性和敏感性，可在24h內(nèi)鑒定MRSA。（4）自動化藥敏檢測：將菌液稀釋后注入藥敏板或孔內(nèi)，然后通過檢測菌液濁度，熒光指示劑的熒光強度或熒光底物的水解反應(yīng)來判讀結(jié)果。該法優(yōu)點是快速，但有時對生長緩慢或延遲表達耐藥性的MRSA，在3～4h內(nèi)難以達到檢測水平，容易漏檢或誤報MRSA。2.免疫學(xué)方法：青霉素結(jié)合蛋白PBP2a乳膠凝集試驗來檢測MRSA，不僅快速，而且敏感性和特異性均高，適合作為MRSA的確認。3.分子生物學(xué)方法：原理是基于檢測nuc基因和mecA基因，前者編碼金葡菌耐熱性核酸酶，mecA基因是MRSA的分子標志。實時PCR分析可以在2～4h內(nèi)鑒定出MRSA，可用于MRSA的確認。五、MRSA常見感染的治療由于醫(yī)院獲得性MRSA的分離率高，幾乎都是多重耐藥，尤其在ICU和燒傷科等。MRSA感染的病情嚴重程度和病死率，均高于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）［7］。推薦1：在MRSA高度流行的醫(yī)院或科室，對疑似重度MRSA感染患者，首先經(jīng)驗性選擇抗MRSA藥物治療，再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整到相應(yīng)敏感的藥物［Ⅱ類］。不同器官的MRSA感染，疾病的嚴重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑有較大差異（見表2），下文分別闡述。（一）皮膚及軟組織感染1.皮膚感染：金黃色葡萄球菌是膿皰病和癤的主要病原菌，大多來自社區(qū)感染。社區(qū)獲得性皮膚感染分離的MRSA對夫西地酸、莫匹羅星敏感，但對青霉素及紅霉素耐藥率在90％以上，夫西地酸和莫匹羅星治療MRSA所致膿皰病有效。近年國內(nèi)已有少數(shù)莫匹羅星耐藥現(xiàn)象［5］，需要注意監(jiān)測。有證據(jù)顯示小的癤腫不必要應(yīng)用抗菌藥物，直徑小于5cm的病變進行引流即可［8，9］。推薦2：社區(qū)獲得性MRSA所致的膿皰病，建議局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星進行治療［ⅡB類］。周圍無蜂窩組織炎的小膿腫在切開引流后一般不需要抗菌藥物治療［Ⅲ類］。2.皮膚潰瘍并感染推薦3：皮膚MRSA定植較感染更為常見，單純的皮膚潰瘍只需局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星治療。并發(fā)蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎或菌血癥的患者，或糖尿病患者足部潰瘍部位有MRSA定植的患者，應(yīng)考慮針對MRSA進行全身治療［Ⅲ類］。3.蜂窩組織炎/外科傷口感染：多西環(huán)素及復(fù)方新諾明治療門診患者及社區(qū)MRSA所致的皮膚軟組織感染的有效且兩者療效相當［10］。利耐唑胺在MRSA的皮膚軟組織感染亞組中顯示出臨床及微生物學(xué)上的微弱優(yōu)勢，后序治療可用口服劑型［11］。達托霉素和替加環(huán)素可用于皮膚感染的治療［12］。體外試驗顯示，利耐唑胺或克林霉素可降低葡萄球菌PVL的表達。國內(nèi)MRSA對紅霉素高度耐藥，應(yīng)用克林霉素前應(yīng)常規(guī)進行D試驗評價其是否耐藥，而不是單用克林霉素平板。推薦4：（1）輕癥感染建議應(yīng)用多西環(huán)素和克林霉素治療［ⅠB類］。多西環(huán)素和克林霉素耐藥菌株的感染，應(yīng)選擇糖肽類或利耐唑胺，無磺胺過敏者也可選擇復(fù)方新諾明［Ⅲ類］。（2）對于較嚴重的感染或者有菌血癥高度風(fēng)險的患者，建議應(yīng)用靜脈輸注糖肽類、利耐唑胺或達托霉素治療［ⅠB類］。如果考慮存在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨應(yīng)用替加環(huán)素治療［ⅠB類］。（3）有關(guān)聯(lián)合治療的臨床試驗極少，且聯(lián)合治療有增加藥物毒性的風(fēng)險，不建議任何聯(lián)合治療方案。利福平聯(lián)合夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應(yīng)明顯，不建議這種聯(lián)合［Ⅲ類］。4.插管部位的感染推薦5：對伴有明顯硬結(jié)、蜂窩組織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴重感染，推薦靜脈應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療，輕癥感染可以口服藥物治療［ⅠB類］。（二）泌尿系統(tǒng)感染我國Mohnarin監(jiān)測顯示［13］，泌尿系統(tǒng)感染中金黃色葡萄球菌占革蘭陽性菌的7％，其中MRSA的分離率為36.4％，MRSA分離株對四環(huán)素耐藥率高達90％左右，甲氧芐氨嘧啶耐藥率43.8％，呋喃妥因耐藥率12.9％。對于復(fù)雜泌尿系統(tǒng)感染，特別是涉及外科膿毒癥，應(yīng)全身應(yīng)用糖肽類抗菌藥物治療。達托霉素經(jīng)腎臟排泄，其中2/3為原型藥物，總量的80％被重吸收，達托霉素治療革蘭陽性菌引起的復(fù)雜泌尿系統(tǒng)感染，細菌學(xué)根治率為83％，臨床治愈率為93％［14］。替加環(huán)素、利耐唑胺、奎奴普丁-達福普汀等僅少部分經(jīng)尿液排除，在尿液中不能達到有效的濃度［15］。推薦6：對于單純的泌尿系統(tǒng)感染，建議根據(jù)體外藥敏結(jié)果來選用呋喃妥因、甲氧芐胺嘧啶、復(fù)方新諾明等口服藥物治療［Ⅱ類］。對于復(fù)雜的泌尿系統(tǒng)感染，建議用糖肽類或達托霉素治療［Ⅱ類］。（三）骨、關(guān)節(jié)感染骨和關(guān)節(jié)感染需要復(fù)雜的外科綜合治療，抗菌藥物療程較長，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果并結(jié)合外科措施來調(diào)整。利耐唑胺治療人工關(guān)節(jié)感染和慢性骨髓炎有效，但療程超過4周后的不良反應(yīng)發(fā)生率增加，主要為嚴重的貧血和周圍神經(jīng)?。?6］。長期應(yīng)用利耐唑胺的不良反應(yīng)較多，需要監(jiān)測肝功能、血常規(guī)和凝血功能。少量臨床和動物實驗顯示達托霉素治療骨和關(guān)節(jié)感染有效，在骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯混合物）中有較好分布［17］。動物實驗顯示替加環(huán)素單獨應(yīng)用或與利福平聯(lián)合應(yīng)用對骨和關(guān)節(jié)感染治療有效［18］。推薦7：MRSA骨和關(guān)節(jié)感染應(yīng)以外科綜合治療為基礎(chǔ)。建議靜脈應(yīng)用糖肽類單獨治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA感染，早期（癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)）手術(shù)對保存假體很重要。對于慢性假體感染，應(yīng)進行外科清創(chuàng)、取出假體。沒有證據(jù)表明任何單藥或聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢。［Ⅱ類］（四）菌血癥和心內(nèi)膜炎2006年至2007年Mohnarin資料顯示［19］，金黃色葡萄球菌占血流感染的6.8％，其中MRSA分離率為51.2％。隨著靜脈導(dǎo)管、人工裝置和外科手術(shù)的增多，葡萄球菌已經(jīng)成為感染性心內(nèi)膜炎最常見的病原體。萬古霉素治療MRSA菌血癥效果優(yōu)于替考拉寧。達托霉素治療葡萄球菌菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎與萬古霉素療效相當，達托霉素的耐藥率為5％，但腎臟毒性較萬古霉素少。推薦8：建議應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA菌血癥，療程至少14d。并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長療程至6周。經(jīng)食道超聲心動圖檢查對于評估病情有重要意義。利耐唑胺療程一般不超過4周，如需延長療程需注意其不良反應(yīng)。達托霉素可以作為萬古霉素的替代選擇。［Ⅱ類］（五）呼吸道感染萬古霉素一直被認為是MRSA肺炎的標準治療，但其臨床治療失敗率在40％以上?；仡櫺匝芯匡@示，萬古霉素治療失敗與劑量不足有關(guān)，建議血清谷濃度要在（15～20）mg/Ｌ以上。萬古霉素聯(lián)合利福平或氨基糖苷類抗菌藥物的作用，未經(jīng)對照研究證實。去甲萬古霉素與萬古霉素療效相當?？斩?達福普汀的療效較萬古霉素差。利耐唑胺與萬古霉素在治療呼吸道MRSA感染的療效相當，但利耐唑胺治療MRSA引起的呼吸機相關(guān)肺炎療效優(yōu)于萬古霉素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型利耐唑胺耐藥MRSA株、表皮葡萄球菌和腸球菌，并且這與過度使用利耐唑胺有關(guān)，值得關(guān)注。非對照研究提示，抗MRSA治療對支氣管擴張、COPD合并肺炎有一定意義，但尚缺乏對照研究。糖肽類在痰液的滲透性較差，替加環(huán)素尚未批準用于呼吸道感染。達托霉素可被肺表面活性物質(zhì)滅活，不建議應(yīng)用于呼吸道感染。社區(qū)獲得性MRSA感染，如果為紅霉素敏感株，也可選用克林霉素。應(yīng)加強對呼吸道MRSA感染與定植的鑒別，減少抗MRSA藥物過度使用。推薦9：（1）建議應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA引起的肺部感染［Ⅰ類］。（2）不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管擴張癥患者，抗MRSA治療的臨床意義尚不明確（Ⅲ類）；利耐唑胺有良好肺組織穿透力，可用于此類患者的治療［Ⅰ類］。（六）眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染利耐唑胺可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染，但研究較少。動物實驗顯示達托霉素較萬古霉素有更強的抗菌能力，較萬古霉素更具優(yōu)勢。動物實驗顯示利耐唑胺在眼部的滲透性好，并且較酸性的萬古霉素對眼部組織的毒性相對更小。推薦10：（1）對MRSA引起的深部眼睛感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應(yīng)用萬古霉素單獨或聯(lián)合利福平治療，根據(jù)藥敏也可選用利耐唑胺或復(fù)方新諾明（Ⅲ類）。（2）對靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可以考慮萬古霉素鞘內(nèi)注射（Ⅲ類）。（3）慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細菌引起的眼睛淺部感染（Ⅲ類）。（七）外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥推薦11：（1）對有MRSA定植史或感染史且未清除者，或有MRSA帶菌的高危風(fēng)險者，在接受外科手術(shù)時需接受糖肽類預(yù)防感染。如估計患者有重新出現(xiàn)MRSA帶菌的可能或患者來自MRSA高流行的機構(gòu)，建議使用糖肽類治療（Ⅱ類）。（2）對無MRSA定植的患者，建議應(yīng)用氨基糖苷類預(yù)防葡萄球菌感染（Ⅱ類）。六、預(yù)防