人血白蛋白不良反應(yīng)的分析

人血白蛋白不良反應(yīng)的分析浙江省溫州市醫(yī)藥科學(xué)研究所張雪萍人血白蛋白越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，其不良反應(yīng)也日益引起關(guān)注。筆者結(jié)合白蛋白的生產(chǎn)實(shí)踐、質(zhì)量研究及臨床文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，認(rèn)為不良反應(yīng)主要與產(chǎn)品的質(zhì)量、過敏性體質(zhì)及使用方法等有關(guān)。不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)1.1過敏樣反應(yīng)多見速發(fā)型，常在注射后幾分鐘內(nèi)發(fā)生。病人可連續(xù)出現(xiàn)呼吸困難、煩躁不安、面色蒼白、口唇發(fā)紺、腹痛腹瀉等現(xiàn)象，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)神志改變、血壓下降及過敏性休克。筆者曾在產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)某肝硬化患者出院前夕，再次靜滴白蛋白10g，第2天患者出現(xiàn)眼底出血、胃出血并伴有腹痛；另一肝硬化患者滴入白蛋白后出現(xiàn)頭顱水腫；某靜脈炎術(shù)后患者滴入白蛋白過程中，出現(xiàn)急性喉頭水腫，呼吸抑制，氣管切開后，經(jīng)搶救才得以脫險(xiǎn)。過敏反應(yīng)的另一種表現(xiàn)主要是輸入白蛋白后面部潮紅、手腳發(fā)癢、出現(xiàn)充血性皮疹、蕁麻疹等。還有人視覺模糊，畏光流淚，口腔粘膜、角膜及陰莖龜頭出現(xiàn)皰疹等。1.2熱原樣反應(yīng)雖然用于臨床的制品經(jīng)熱原檢查都是合格產(chǎn)品，但仍有許多人出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、抽搐等反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至有死亡情況發(fā)生。有資料統(tǒng)計(jì)，熱原樣反應(yīng)占30%以上。1.3人血白蛋白的其他不良反應(yīng)可導(dǎo)致血壓下降、可引起循環(huán)超負(fù)荷、可降低某些藥物的療效等。2產(chǎn)生不良反應(yīng)的機(jī)理分析細(xì)小微?？梢馃嵩瓨影l(fā)熱反應(yīng)有資料提示，發(fā)熱反應(yīng)并不是散在地出現(xiàn)在每一批產(chǎn)品中，而多集中在某個(gè)廠家或某批產(chǎn)品中，說明發(fā)熱反應(yīng)只與某批產(chǎn)品的某項(xiàng)質(zhì)量有關(guān)。但一提及發(fā)熱反應(yīng)人們往往只注意到細(xì)菌內(nèi)毒素的超限而極少注意到肉眼難辨的細(xì)小微粒的存在。筆者曾對(duì)臨床出現(xiàn)熱原樣反應(yīng)的產(chǎn)品進(jìn)行重點(diǎn)考察，重檢了所有的規(guī)定項(xiàng)目并加試了PKA和降壓試驗(yàn)，結(jié)果顯示所有項(xiàng)目均符合規(guī)定，只是批合格率(燈檢率)較低。值得提出的是我國現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)人血白蛋白的外觀質(zhì)量沒有嚴(yán)格明確的規(guī)定，而且檢測(cè)手段十分落后。生產(chǎn)廠家往往只強(qiáng)調(diào)可以從批外觀合格率較低的產(chǎn)品中挑選使用，而忽略了潛在的整批的不穩(wěn)定性。分析結(jié)果證明，正是這種經(jīng)“挑選”并使用的產(chǎn)品，極易出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)。一般認(rèn)為，“微?！弊鳛殡s蛋白或異物的復(fù)合體可成為臨床上產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)的主要原因之一。制品中存在的細(xì)小微粒主要來自5個(gè)方面：其一是生產(chǎn)工藝存在問題，白蛋白純化不足，有不穩(wěn)定的α-脂蛋白進(jìn)入制劑中；其二是生產(chǎn)環(huán)境凈化程度不夠，塵埃粒子數(shù)超標(biāo)，設(shè)備清洗不凈，操作粗放，分裝過程中人員走動(dòng)頻繁，著裝纖維脫落等，有資料表明塵埃粒子數(shù)在同一環(huán)境下，操作人員由靜態(tài)到動(dòng)態(tài)可增加300倍；其三是除菌過濾時(shí)，壓力過大，使微孔濾膜結(jié)構(gòu)改變或出現(xiàn)破漏；其四是玻璃容器及橡膠塞的質(zhì)量不合格，在沖洗、煮沸或滅菌過程中有脫片脫粒和洗脫物再粘附現(xiàn)象；其五是產(chǎn)品在貯存和運(yùn)輸過程中可能出現(xiàn)的高溫、重壓及震動(dòng)，不僅可加速微粒的聚集，還可使瓶口松動(dòng)或漏氣而產(chǎn)生污染。不難看出，無論哪一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可產(chǎn)生肉眼難辨的微粒。原因之二是細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)。眾所周知，環(huán)境中的大量微生物是附著在塵埃粒子上，而細(xì)菌內(nèi)毒素正是微生物的主要代謝產(chǎn)物。雖然提供臨床應(yīng)用的產(chǎn)品都是經(jīng)熱原質(zhì)檢查的合格品，但只是限度檢查，不能排除某些對(duì)微量細(xì)菌內(nèi)毒素敏感的人偶有發(fā)熱反應(yīng)甚至出現(xiàn)休克，也不能完全排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中各種不穩(wěn)定因素帶入的偶然誤差。與一般休克不同，由于細(xì)菌內(nèi)毒素引起外周血管擴(kuò)張，故皮膚溫暖、干燥、微紅，一旦發(fā)生休克，死亡率高達(dá)50%以上。此外有些細(xì)菌可致溶血反應(yīng)，出現(xiàn)血紅蛋白尿、急性腎功能衰竭和DIC等。因此，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，嚴(yán)格GMP管理，科學(xué)判斷外觀質(zhì)量是非常重要的。2.2過敏性體質(zhì)有資料認(rèn)為，臨床上多數(shù)速發(fā)性過敏反應(yīng)往往與個(gè)體免疫球蛋白(IgE)含量高于正常值有關(guān)；多次輸入白蛋白同樣可誘發(fā)IgE介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。IgE是一種親細(xì)胞抗體，當(dāng)機(jī)體第一次接觸到特異性抗原時(shí)，IgE就吸附在組織肥大細(xì)胞和血液中的嗜堿性細(xì)胞上，當(dāng)機(jī)體再次遇到同一種抗原時(shí)，抗原抗體則發(fā)生反應(yīng)，致使肥大細(xì)胞及血液中的嗜堿性細(xì)胞發(fā)生脫?，F(xiàn)象，釋放一系列中介物質(zhì)，如組織胺、激肽等生物活性物質(zhì)，它們作用于皮膚、呼吸道和消化道等效應(yīng)器官，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，故而出現(xiàn)皮膚局部紅腫、皮疹、哮喘、嘔吐、腹痛等反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性體克。2.3激肽釋放酶原激活劑(PKA)的存在人血漿中含有激肽系統(tǒng)的血管活性物質(zhì)，在提取白蛋白時(shí)如殘留PKA，注射時(shí)可使血壓下降。PPF易引起這種反應(yīng)，但不排除對(duì)PKA極敏感的人，注射白蛋白也會(huì)有降壓反應(yīng)。肌注含PKA的血液制品也會(huì)引起注射部位疼痛、面潮紅、頭痛、呼吸困難、心悸等副作用。2.4辛酸鈉生物學(xué)效應(yīng)的存在應(yīng)列為白蛋白不良反應(yīng)的機(jī)理之一進(jìn)行深入研究辛酸鈉作為白蛋白的穩(wěn)定劑存在于制劑之中，按生物制品規(guī)程規(guī)定每克白蛋白中辛酸鈉<0.16mmol。有人錯(cuò)誤地認(rèn)為辛酸鈉含量越高，制品的熱穩(wěn)定性越好，外觀質(zhì)量越好，一度不進(jìn)行嚴(yán)格控制，加之檢驗(yàn)方法本身操作繁雜，終點(diǎn)顏色不靈敏，都給控制限量帶來一定困難。有關(guān)研究成果指出，辛酸鈉可能是白蛋白不良反應(yīng)的因素之一。有報(bào)道認(rèn)為辛酸鈉可抑制血小板聚集，促進(jìn)紅細(xì)胞聚集，替換白蛋白-膽紅素結(jié)合物中膽紅素等副作用；低血糖癥；對(duì)一些種系動(dòng)物的壞死作用，抑制肝臟對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的清除，某些個(gè)體的血清能凝集所有人的紅細(xì)胞；有些人輸入白蛋白后血漿中產(chǎn)生一種抗體，此抗體與辛酸鈉有關(guān)；有人輸注了辛酸鈉作穩(wěn)定劑的白蛋白后出現(xiàn)血凝現(xiàn)象等等。2.5不合理使用也是產(chǎn)生不良反應(yīng)的因素當(dāng)人體血漿中白蛋白含量不低于2.5%～3.0%時(shí)，對(duì)體液平衡無顯著影響，患者只要肝功能正常，補(bǔ)給含足夠蛋白或氨基酸的食物即可使低蛋白血癥很快糾正。給血漿白蛋白水平正常的人輸白蛋白不但沒有益處，反而可使白蛋白合成受到抑制并使其分解代謝加速。因此肝硬變的患者除了發(fā)生肝昏迷進(jìn)行搶救外，輸白蛋白的意義值得商榷。白蛋白輸入量過大或輸注速度太快，使血容量突然增加，可引起循環(huán)超負(fù)荷，對(duì)有心、肺或腎臟病的患者尤其不利，應(yīng)十分注意心力衰竭的發(fā)生。由于制劑中含有微量α1-酸性糖蛋白，大量使用白蛋白還能引起免疫功能下降，使用低濃度溶液能使體內(nèi)鈉含量過高。綜上所述，人血白蛋白的不良反應(yīng)與產(chǎn)品的質(zhì)量(工藝方法、檢驗(yàn)手段等)，過敏性體質(zhì)及使用方法密切相關(guān)。雖