抗菌藥物的合理應(yīng)用

細(xì)菌耐藥與抗感染藥物(yàowù)的合理應(yīng)用

楊曉杰共三十六頁(yè)提綱(tígāng)細(xì)菌耐藥性合理應(yīng)用抗菌藥物(yàowù)的基本原則抗菌藥物分級(jí)管理共三十六頁(yè)細(xì)菌(xìjūn)耐藥性近年來(lái)，隨著抗菌藥物發(fā)展和廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥的現(xiàn)象日益嚴(yán)重，目前，細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為世界抗感染治療領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題，我們目前所處的困境是傳統(tǒng)傳染病尚未控制(kòngzhì)，新的感染性疾病和病原體不斷涌現(xiàn)，在抗感染藥品品種不斷增加的同時(shí)，多種微生物的耐藥現(xiàn)象也越來(lái)越嚴(yán)重共三十六頁(yè)定義(dìngyì)細(xì)菌耐藥性：又稱抗藥性，系指細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物(yàowù)作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物(yàowù)的化療作用就明顯下降共三十六頁(yè)細(xì)菌(xìjūn)耐藥性的產(chǎn)生及流行趨勢(shì)歷史和現(xiàn)實(shí)的教訓(xùn)告訴我們(wǒmen)：任何一種抗生素一旦問(wèn)世，很快就會(huì)產(chǎn)生耐藥株，產(chǎn)生耐藥株的時(shí)間周期短則幾年，長(zhǎng)則十幾年抗生素發(fā)現(xiàn)時(shí)間用于臨床時(shí)間耐藥性產(chǎn)生時(shí)間青霉素192919411942鏈霉素194419471947四環(huán)素194819521956紅霉素195219551956萬(wàn)古霉素195619721987慶大霉素196319671970共三十六頁(yè)細(xì)菌產(chǎn)生(chǎnshēng)耐藥性的機(jī)制遺傳方式固有耐藥：細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物天然不敏感，也稱天然耐藥性。如腸桿菌科細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、一代頭孢菌素；嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)亞胺培南天然耐藥獲得性耐藥：正常情況下，敏感的細(xì)菌中，出現(xiàn)(chūxiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株。其發(fā)生分為染色體突變、質(zhì)粒介導(dǎo)、轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)共三十六頁(yè)

生物化學(xué)(shēnɡwùhuàxué)方式產(chǎn)生(chǎnshēng)滅活酶或鈍化酶抗生素靶位點(diǎn)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變膜泵外排生物被膜形成β-內(nèi)酰胺酶類氨基糖苷類藥物鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶紅霉素類鈍化酶青霉素酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBIs）頭孢菌素酶（AmpC）金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBIs）共三十六頁(yè)ESBLs可水解青霉素類、第一(dìyī)二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，對(duì)碳青霉烯類和頭霉素類較敏感共三十六頁(yè)頭孢菌素酶（AmpC）在抗生素（尤其是三代頭孢菌素）治療中誘導(dǎo)產(chǎn)生，有可能篩選出持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的突變株，突變株對(duì)第三代頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶/酶抑制劑耐藥第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶的作用(zuòyòng)，碳青霉烯是潛在的AmpC誘導(dǎo)劑共三十六頁(yè)金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）是目前所知最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶能水解(shuǐjiě)青霉素、頭孢菌素及碳青霉烯類，能耐β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，但可被乙二胺四乙酸（EDTA）抑制共三十六頁(yè)臨床(línchuánɡ)常見(jiàn)耐藥菌

革蘭陽(yáng)性菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎球菌（PRSP)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）革蘭陰性(yīnxìng)桿菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌具有多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌共三十六頁(yè)細(xì)菌耐藥率不斷增加的主要原因(yuányīn)是抗菌藥物不合理濫用。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生使患者不能得到有效的治療，患病和發(fā)生流行病的時(shí)間延長(zhǎng)，死亡的危險(xiǎn)性增加，同時(shí)也導(dǎo)致抗感染治療費(fèi)用急劇增加共三十六頁(yè)合理應(yīng)用抗菌藥物(yàowù)的基本原則抗菌藥物的應(yīng)用涉及各臨床科室，臨床醫(yī)師使用(shǐyòng)抗菌藥物要力求達(dá)到以下目標(biāo)消除病原微生物，有效控制感染，爭(zhēng)取最佳療效避免和減少抗菌藥物的不良反應(yīng)避免發(fā)生菌群失調(diào)和耐藥菌株降低藥費(fèi)，防止醫(yī)藥資源浪費(fèi)共三十六頁(yè)基本(jīběn)原則診斷為感染性疾病者才有應(yīng)用抗菌藥物的指征抗菌藥物只應(yīng)用于細(xì)菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌及部分原蟲(chóng)等所致的感染(gǎnrǎn)性疾病，缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染(gǎnrǎn)的證據(jù)，診斷不能成立者，病毒性感染(gǎnrǎn)者，無(wú)指征應(yīng)用抗菌藥物共三十六頁(yè)2.盡早查明感染性疾病病原體，根據(jù)病原體種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物臨床疑為感染時(shí)首先要規(guī)范的采取適當(dāng)(shìdàng)標(biāo)本檢測(cè)病原體，包括鏡檢、培養(yǎng)、血清免疫學(xué)檢測(cè)等由于病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果不能很快得知，且相當(dāng)一部分感染病人難以作出病原診斷，可依據(jù)臨床和流行病學(xué)資料提出疑似診斷，包括感染部位和評(píng)估可能病原體種類等，并立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療，以后在獲得病原微生物和藥敏結(jié)果時(shí)再調(diào)整治療方案共三十六頁(yè)選擇抗菌藥物治療細(xì)菌感染的理想順序其中心環(huán)節(jié)是確定病原微生物和測(cè)定其對(duì)藥物的敏感性，因?yàn)楹侠響?yīng)用抗菌藥物的關(guān)鍵是選擇針對(duì)性較強(qiáng)的抗菌藥物，這個(gè)環(huán)節(jié)是不可缺少、不可替代(tìdài)、不可忽視的分離并確定(quèdìng)病原微生物測(cè)定病原微生物對(duì)常用藥物的敏感性選擇抗生素的品種和決定用藥途徑、劑量、療程療效判定，停藥或更改用藥共三十六頁(yè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)我院1-5月份總送檢情況12345總送檢率（%）≧3010.15.57.979.659.56限制使用抗菌藥物送檢率（%）≧5017.110.014.5213.0713.56特殊使用抗菌藥物送檢率（%）≧80100100100100-共三十六頁(yè)3.嚴(yán)格控制預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征遠(yuǎn)較治療用藥者少，但目前濫用抗菌藥物的現(xiàn)象十分普遍，這不僅造成極大的浪費(fèi)，而且(érqiě)產(chǎn)生了嚴(yán)重的臨床后果，由于抗菌藥物被過(guò)度使用，細(xì)菌耐藥性與日俱增共三十六頁(yè)藥物的選擇及給藥方法預(yù)防術(shù)后切口感染，針對(duì)金葡菌選藥，如青霉素、頭孢唑啉預(yù)防手術(shù)部位或全身性感染，需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類(zhǒnglèi)選用盡量避免氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥共三十六頁(yè)4.必須結(jié)合感染宿主方面情況制定個(gè)體化治療方案感染的發(fā)生和發(fā)展取決于宿主與病原體的相互作用過(guò)程。病人的生理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病、生活方式或行為等不僅(bùjǐn)在病原體種類和感染部位表現(xiàn)出一定的傾向性，感染程度、臨床表現(xiàn)、病程長(zhǎng)短和轉(zhuǎn)歸也隨之有所不同考慮機(jī)體方面可影響抗菌藥物療效和產(chǎn)生不良反應(yīng)的各種因素，從而選擇最恰當(dāng)?shù)乃幬锖椭贫▊€(gè)體化治療方案共三十六頁(yè)腎功能減退感染(gǎnrǎn)患者抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物腎功能減退時(shí)的應(yīng)用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素兩性霉素B異煙肼甲硝唑伊曲康唑口服液可應(yīng)用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟頭孢吡肟氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應(yīng)用，治療量需減少慶大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素鏈霉素萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素替考拉寧氟胞嘧啶伊曲康唑靜脈注射劑避免使用，確有指征應(yīng)用者調(diào)整給藥方案*四環(huán)素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜選用共三十六頁(yè)

肝功能減退感染患者(huànzhě)抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物肝功能減退時(shí)的應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時(shí)減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時(shí)避免應(yīng)用共三十六頁(yè)新生兒應(yīng)用抗菌藥物(yàowù)后可能發(fā)生的不良反應(yīng)抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足，氯霉素與其結(jié)合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦性核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結(jié)合位置喹諾酮類軟骨損害(動(dòng)物)不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒和骨骼中氨基糖苷類腎、耳毒性腎清除能力差，藥物濃度個(gè)體差異大，致血藥濃度升高萬(wàn)古霉素腎、耳毒性同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血性貧血新生兒紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶共三十六頁(yè)

抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用(yìngyòng)時(shí)的危險(xiǎn)性分類

注：（1）妊娠期感染時(shí)用藥可參考表中分類，以及用藥后患者的受益程度及可能的風(fēng)險(xiǎn)，充分權(quán)衡后決定。

A類：妊娠期患者可安全使用；B類：有明確指征時(shí)慎用；C類：在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；D類：避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用；X類：禁用。

（2）妊娠期患者接受氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶時(shí)必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)以調(diào)整給藥方案。FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)性B.動(dòng)物中研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類研究無(wú)危險(xiǎn)性青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性亞胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素萬(wàn)古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多氨基糖苷類四環(huán)素類X.對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益奎寧乙硫異煙胺利巴韋林共三十六頁(yè)5.抗菌藥物的選擇和使用要結(jié)合各種藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)各種抗菌藥物的藥效學(xué)（抗菌譜、抗菌活性）和人體藥代動(dòng)力學(xué)（吸收(xīshōu)、分布、代謝與排泄，如半衰期、血藥濃度、組織濃度、細(xì)胞內(nèi)濃度等）特點(diǎn)不同，即使按化學(xué)結(jié)構(gòu)是同一類別中的抗菌藥物也不例外，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)合理選擇藥物品種，并聯(lián)系各種抗菌藥物的特點(diǎn)合理用藥共三十六頁(yè)聯(lián)合用藥及考慮藥物不良反應(yīng)給藥劑量用藥時(shí)間用藥療程選擇的藥物品種給藥途徑合理應(yīng)用抗菌藥物共三十六頁(yè)案例一：對(duì)感染的病原體不明確，選用對(duì)病原體無(wú)效的抗菌藥物患者，58歲，診斷為上呼吸道感染，給予氨曲南2g,qd,連用12天治療分析(fēnxī)：上呼吸道感染主要以革蘭陽(yáng)性球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，而氨曲南對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌及厭氧菌無(wú)抗菌活性共三十六頁(yè)案例二：給藥途徑不正確(zhèngquè)，致使藥效不佳患者女，77歲，因肺部感染、呼吸衰竭入院治療，長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥致使出現(xiàn)偽膜性腸炎，臨床給予去甲萬(wàn)古霉素400mgbid靜脈滴注治療分析：去甲萬(wàn)古霉素治療偽膜性腸炎應(yīng)該口服給藥，靜脈給藥在腸道內(nèi)達(dá)不到有效地殺菌濃度，不能達(dá)到治療目的共三十六頁(yè)案例三：忽視抗菌藥潛在的不良反應(yīng)患者男，76歲，因腦出血住院治療，住院期間出現(xiàn)了肺部感染，臨床(línchuánɡ)給予亞胺培南500mgq8h靜點(diǎn)治療分析：亞胺培南的不良反應(yīng)中神經(jīng)毒性在老年人群中發(fā)生率較高，患者為老年男性，又是腦部受損，如因病情需要用碳青霉烯類抗菌藥，此時(shí)應(yīng)選用美羅培南較安全，而不應(yīng)該選用有潛在危險(xiǎn)的亞胺培南共三十六頁(yè)案例四：藥物的給藥劑量過(guò)大，不良反應(yīng)增加患者女，79歲，診斷為慢性膽囊炎，給予頭孢他啶2g,bid分析：老年人腎功能呈生理性減退，給藥劑量應(yīng)為正常(zhèngcháng)給藥量的2/3--1/2，且頭孢他啶一日最高劑量不應(yīng)超過(guò)3g共三十六頁(yè)綜上所述合理使用抗感染藥物的關(guān)鍵是臨床醫(yī)師要掌握各系統(tǒng)感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，掌握國(guó)內(nèi)外、本地區(qū)、本單位細(xì)菌耐藥信息，對(duì)各種不同(bùtónɡ)感染疾患的可能致病原及其耐藥現(xiàn)狀有一定的了解，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，對(duì)感染疾患盡早作出基本正確的臨床診斷和病原學(xué)的估計(jì)。提高對(duì)每個(gè)具體感染病人病情嚴(yán)重程度及主要臟器功能狀況的綜合分析判斷能力，制定合理治療方案，爭(zhēng)取做到合理選藥，合理給藥共三十六頁(yè)非限制使用級(jí)安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響小，價(jià)格相對(duì)較低限制使用級(jí)安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響大，價(jià)格相對(duì)較高特殊使用級(jí)明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥的療效、安全性方面的臨床(línchuánɡ)資料