咳嗽變異性哮喘的疾病本質(zhì)和危害1

咳嗽變異性哮喘（CVA）

——疾病本質(zhì)(běnzhì)和危害講者單位(dānwèi)審批號(hào)：349404.022共三十六頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)CVA的疾病本質(zhì)CVA的疾病負(fù)擔(dān)(fùdān)和危害共三十六頁(yè)咳嗽(késòu)變異性哮喘等同于哮喘嗎？共三十六頁(yè)1.從定義(dìngyì)看CVA和哮喘共三十六頁(yè)哮喘(xiàochuǎn)定義哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。其定義包含隨時(shí)間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時(shí)具有可變性呼氣(hūqì)氣流受限。咳嗽是哮喘的重要癥狀之一，哮喘定義包含隨時(shí)間不斷變化的咳嗽癥狀GINA2014revised.共三十六頁(yè)CVA的定義(dìngyì)CVA是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一(wéiyī)或主要臨床表現(xiàn)，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀和體征，但有氣道高反應(yīng)性定義主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈;夜間咳嗽為其重要特征;感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽。臨床表現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育.2009;7(5):453-4562009中國(guó)咳嗽的診斷與治療指南共三十六頁(yè)2.從病理特征(tèzhēng)看CVA和哮喘共三十六頁(yè)哮喘(xiàochuǎn)的重要特征是慢性氣道炎癥粘液分泌過(guò)多嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞過(guò)敏原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張心血管形成血漿滲出水腫形成嗜中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺(jué)神經(jīng)激活神經(jīng)激活成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成

BarnesPJ,etal.IMAJ2003;5:68-72平滑肌細(xì)胞(xìbāo)肥厚/增生嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘氣道炎癥中發(fā)揮重要作用除慢性氣道炎癥外，哮喘患者可伴有氣道重構(gòu)共三十六頁(yè)與典型哮喘一樣，

嗜酸性(suānxìnɡ)粒細(xì)胞炎癥在CVA發(fā)病中發(fā)揮重要作用血嗜酸性粒細(xì)胞μL-1血清ECP水平μg-1支氣管肺泡灌洗液分析總細(xì)胞(xìbāo)數(shù)X106巨噬細(xì)胞%淋巴細(xì)胞%嗜酸性粒細(xì)胞%中性粒細(xì)胞%上皮細(xì)胞%支氣管嗜酸粒細(xì)胞mm-1典型哮喘咳嗽變異型哮喘健康對(duì)照統(tǒng)計(jì)分析Niimi,etA,etal.EurRespirJ,

1998;11:1064–1069入選14例CVA患者，21例典型哮喘患者和7例健康對(duì)照患者CVA和典型哮喘患者的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平顯著高于正常對(duì)照，但兩組間無(wú)差異。ECP：嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白；CA：典型哮喘；C：健康對(duì)照；CVA：咳嗽變異性哮喘共三十六頁(yè)CVA與典型哮喘在誘導(dǎo)痰中的嗜酸粒細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞(xìbāo)陽(yáng)離子蛋白水平相似YooY,etal.Allergy,2004:59:1055–1062CVA典型(diǎnxíng)哮喘正常對(duì)照CVA典型哮喘正常對(duì)照痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（%）痰嗜酸性細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（μg/L）痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)痰嗜酸性細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平*P<0.01入選41例CVA患者，41例PC20匹配的典型哮喘患者和20例健康兒童作為對(duì)照，分析其誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞水平*P<0.01共三十六頁(yè)DeDiegolA,etal.Allergy,2005:60:1407–1411CVA與典型哮喘患者誘導(dǎo)痰中的炎癥因子水平(shuǐpíng)相似P=NSP=NSP=NS入選(rùxuǎn)12例未使用激素治療的CVA患者，15例未使用激素治療的典型哮喘患者，分析其誘導(dǎo)痰中的炎癥細(xì)胞水平和炎癥因子水平誘導(dǎo)痰中炎癥因子水平共三十六頁(yè)CVA與典型哮喘患者的氣道反應(yīng)(fǎnyìng)性相似NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155典型(diǎnxíng)哮喘咳嗽變異性哮喘LogPD35Grs（單位）PD35Grs：呼吸傳導(dǎo)(Grs)自基線下降35%時(shí)乙酰甲膽堿的累積劑量入選29例CVA患者，22例典型哮喘患者共三十六頁(yè)與典型(diǎnxíng)哮喘一樣，CVA同樣存在氣道重構(gòu)NiimiA,etal.Lancet,2000;356:564–565健康(jiànkāng)對(duì)照組CVA典型哮喘基底膜厚度（μm）入選16例CVA患者，22例典型哮喘患者和8例健康對(duì)照患者，進(jìn)行支氣管活檢，評(píng)估支氣管壁的基底膜厚度。平均厚度5.0μm平均厚度8.6μm平均厚度7.1μm共三十六頁(yè)3.從診斷(zhěnduàn)和治療看CVA和哮喘共三十六頁(yè)2014GINA指南推薦(tuījiàn)的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷(zhěnduàn)特點(diǎn)進(jìn)行哮喘診斷的標(biāo)準(zhǔn)1.變化的呼吸道癥狀病史1.確切的可變性呼氣氣流受限做出哮喘診斷是基于識(shí)別特征性呼吸道癥狀，如喘息，氣短（呼吸困難），胸悶或咳嗽，同時(shí)識(shí)別可變性呼氣氣流受限存在典型呼吸道癥狀的患者，獲得呼氣肺功能的過(guò)度變化證據(jù)是診斷哮喘的必要組成部分。共三十六頁(yè)咳嗽變異性哮喘（CVA）診斷標(biāo)準(zhǔn)呼吸道癥狀病史慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽可變性呼氣氣流受限支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或呼氣峰流速日間變異率>20%或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性支氣管舒張劑治療有效中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.中華結(jié)核(jiéhé)和呼吸雜志.2009;32(6):407-413.16CVA的診斷(zhěnduàn)與典型哮喘一致!2009中國(guó)咳嗽的診斷與治療指南共三十六頁(yè)治療(zhìliáo)CVA的治療原則(yuánzé)與典型哮喘相似5,6,7,8指南中國(guó)咳嗽指南2009年5權(quán)威指南推薦，

CVA的治療原則與典型哮喘相似Niimi,etA,etal.EurRespirJ,

1998;11:1064–1069YooY,etal.Allergy,2004:59:1055–1062DeDiegolA,etal.Allergy,2005:60:1407–1411NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155中華醫(yī)學(xué)會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32:407-413TheJapaneseRespiratorySociety.Respirology.2006;(Suppl.4):S160–S174A.H.Moriceandcommitteemembers.EurRespirJ.2004;24:481–492DicpinigaitisPV.CHEST2006;129:75S–79S病理基礎(chǔ)CVA與哮喘均存在氣道慢性炎癥1,2,3及氣道高反應(yīng)性4的病理特征日本咳嗽指南2006年6歐洲慢性咳嗽診斷及治療指南20047ACCPCVA指南2006年8共三十六頁(yè)2014GINA指南推薦

ICS/ICS+LABA為哮喘首選控制(kòngzhì)藥物GINAupdated2014.首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA中等(zhōngděng)/高劑量ICS/LABA共三十六頁(yè)國(guó)內(nèi)外指南一致推薦：

ICS/ICS+LABA是CVA的一線(yīxiàn)治療藥物美國(guó)(měiɡuó)ACCP指南歐洲慢咳指南中國(guó)咳嗽指南ICS+支氣管擴(kuò)張劑作為初始治療(A)如果對(duì)ICS抵抗，在排除依從性或者其他因素之外，可以聯(lián)合LTRA（B）；嚴(yán)重或者抵抗型咳嗽，可以使用短程(1-2周)口服激素(B)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南（2006）ICS作為一線治療（支氣管舒張劑治療一周可以緩解咳嗽，但完全緩解需要小于或等于8周的ICS+支氣管擴(kuò)張劑）；LTRA為二線治療歐洲慢性咳嗽診斷及治療指南（2004）CVA治療原則與支氣管哮喘相同大多數(shù)患者使用小劑量ICS加

2激動(dòng)即可，或用兩者的復(fù)方制劑如布地奈德+福莫特羅，必要時(shí)可短期口服小劑量糖皮質(zhì)激素。治療時(shí)間不少于8周中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組（2009）共三十六頁(yè)CVA與典型哮喘的臨床(línchuánɡ)和病理特征比較NiimiA.CurrentRespiratoryMedicineReviews,2011,7,47-54相同點(diǎn)不同點(diǎn)癥狀(zhèngzhuàng)差異可變氣流受限氣道高反應(yīng)咳嗽高敏感性支擴(kuò)劑治療有效糖皮質(zhì)激素治療有效嗜酸性粒細(xì)胞增高氣道重構(gòu)30%的CVA可進(jìn)展為典型哮喘共三十六頁(yè)嗜酸粒細(xì)胞炎癥(yánzhèng)氣道高反應(yīng)(fǎnyìng)性咳嗽/喘息嗜酸粒細(xì)胞炎癥氣道高反應(yīng)性咳嗽CVA典型哮喘CVA與典型哮喘的比較支擴(kuò)張劑/糖皮質(zhì)激素治療有效支擴(kuò)張劑/糖皮質(zhì)激素治療有效共三十六頁(yè)小結(jié)(xiǎojié)1：CVA的本質(zhì)就是哮喘CVA的本質(zhì)就是(jiùshì)哮喘1,2,3,4,5從定義看：CVA是一種特殊類型的哮喘——僅有咳嗽癥狀從病理特征看：CVA與典型哮喘具有相似的病理特征：慢性氣道炎癥1,2,3CVA與典型哮喘具有相似的氣道重構(gòu)4和氣道高反應(yīng)性5從診斷和治療看：CVA的診斷和治療原則與典型哮喘一致Niimi,etA,etal.EurRespirJ,

1998;11:1064–1069YooY,etal.Allergy,2004:59:1055–1062DeDiegolA,etal.Allergy,2005:60:1407–1411NiimiA,etal.Lancet,2000;356:564–565NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155FujimuraM,Thorax.2003;58(1):14-18.共三十六頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)CVA的疾病本質(zhì)CVA的疾病負(fù)擔(dān)(fùdān)和危害共三十六頁(yè)1.CVA的流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)共三十六頁(yè)2009年中日友好醫(yī)院調(diào)查：

不明原因慢性(mànxìng)咳嗽病人中，33.3%為CVA22%20.3%24.4%33.3%05101520253035咳嗽變異性哮喘n=41鼻炎/鼻竇炎n=30胃食管返流性咳嗽n=25其他n=26慢性咳嗽病因頻率分布（%）劉國(guó)梁,林江濤.不明原因慢性咳嗽的病因構(gòu)成和臨床(línchuánɡ)特征分析.中華結(jié)核和呼吸雜志.2009;32(6):422-425入選2005年10月-2009年2月在中日友好醫(yī)院門診或住院的慢性咳嗽患者102例（年齡≥14歲），共發(fā)生慢性咳嗽123例次。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)咳嗽時(shí)間≥8周；(2)常規(guī)胸部x線檢查未見(jiàn)明顯病變；(3)年齡≥14歲；(4)非吸煙者；(5)近8周內(nèi)無(wú)急性呼吸道感染共三十六頁(yè)2013年全國(guó)多中心慢性(mànxìng)咳嗽病因調(diào)查：

慢性咳嗽病人中，32.6%為CVA前瞻性、多中心研究，中國(guó)8大城市的9家醫(yī)院共同參與，于2009年3月-2010年2月12個(gè)月內(nèi)連續(xù)入選慢性咳嗽患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥15歲；(2)咳嗽為唯一或主要癥狀，持續(xù)至少8周，無(wú)肺部疾病的影像學(xué)證據(jù)；(3)受試者為調(diào)查(diàochá)區(qū)域當(dāng)?shù)鼐用瘢?4)從不吸煙或戒煙至少6個(gè)月。KefangLai,RuchongChen,JiangtaoLin,etal.CHEST2013;143(3):613–620共三十六頁(yè)2.CVA比經(jīng)典哮喘(xiàochuǎn)癥狀輕、危害小嗎？共三十六頁(yè)2014GINA指南哮喘控制(kòngzhì)水平的評(píng)估GINAupdated2014.GINA對(duì)成年人、青少年和6-11歲兒童哮喘控制(kòngzhì)的評(píng)估A.哮喘癥狀控制哮喘癥狀控制水平過(guò)去4周，患者存在：控制部分控制未控制

日間哮喘癥狀>2次/周?是□否□夜間因哮喘憋醒？是□否□無(wú)存在1-2項(xiàng)存在3-4項(xiàng)使用緩解藥>2次/周是□否□哮喘引起的活動(dòng)受限是□否□B.哮喘預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素（未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)）在診斷時(shí)和之后定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其對(duì)經(jīng)歷過(guò)哮喘急性發(fā)作患者。在開(kāi)始治療時(shí)、控制藥治療3-6個(gè)月測(cè)定FEV1，記錄患者最佳肺功能，之后定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)前癥狀控制水平的評(píng)估是以日間和夜間癥狀次數(shù)及對(duì)活動(dòng)的影響為標(biāo)準(zhǔn)，而不是以癥狀類型為標(biāo)準(zhǔn)共三十六頁(yè)慢性咳嗽(késòu)患者的癥狀控制如何？對(duì)295例廣州呼研所門診慢性咳嗽患者(huànzhě)，以調(diào)查問(wèn)卷方式進(jìn)行的調(diào)查。患者百分比（%）日間/夜間癥狀對(duì)活動(dòng)的影響李斌愷、賴克方、王法霞、鐘南山.慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量調(diào)查.中華哮喘雜志(電子版).2011;5(1):11-14共三十六頁(yè)慢性咳嗽嚴(yán)重影響患者生活(shēnghuó)質(zhì)量李斌愷、賴克方、王法霞、鐘南山.慢性咳嗽(késòu)患者的生活質(zhì)量調(diào)查.中華哮喘雜志(電子版).2011;5(1):11-14對(duì)295例廣州呼研所門診慢性咳嗽患者，以調(diào)查問(wèn)卷方式進(jìn)行的調(diào)查。慢性咳嗽26.4%感到明顯疲乏51.8%長(zhǎng)時(shí)間焦慮24.1%中斷交流51.7%尿失禁38.6%嚴(yán)重影響睡眠41.7%影響學(xué)習(xí)和工作共三十六頁(yè)CVA患者如果不能得到有效治療，

30%可進(jìn)展為典型(diǎnxíng)哮喘FujimuraM,Thorax.2003;58(1):14-18.入選82例過(guò)敏性咳嗽患者，55例CVA患者（其中35例長(zhǎng)期(chángqī)吸入倍氯米松治療，20例未治療），中位隨訪時(shí)間：過(guò)敏性咳嗽隨訪4.8年，CVA隨訪3.7年。進(jìn)展為典型哮喘的患者比例患者比例（%）共三十六頁(yè)小結(jié)(xiǎojié)2：臨床應(yīng)積極發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)和積極治療CVACVA是慢性咳嗽的最常見(jiàn)病因，約1/3的慢性咳嗽源于CVACVA雖然僅表現(xiàn)為慢性咳嗽，其危害并不比典型哮喘小CVA如果得不到有效治療，30%可進(jìn)展為典型哮喘Niimi,etA,etal.EurRespirJ,

1998;11:1064–1069YooY,etal.Allergy,2004:59:1055–1062DeDiegolA,etal.Allergy,2005:60:1407–1411NiimiA,etal.Lancet,2000;356:564–565NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155FujimuraM,Thorax.2003;58(1):14-18.共三十六頁(yè)布地奈德/福莫特羅簡(jiǎn)明處方(chǔfāng)資料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特羅簡(jiǎn)明處方資料

[成分]本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應(yīng)癥]1.哮喘

本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。璺危?/p>

針對(duì)患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情(bìngqíng)反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。

[用法用量]1.哮喘

對(duì)于本品，有兩種使用方法：

A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。

B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。B．維持、緩解治療：成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對(duì)于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒(méi)有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過(guò)6吸。對(duì)于兩種規(guī)格，每日總劑量通常不需要超過(guò)8吸，但暫時(shí)可以使用到12吸。如果患者使用了適當(dāng)?shù)木S持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加重，強(qiáng)烈建議患者就