抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥

第一節(jié)

抗結(jié)核病藥（Anti-TuberculosisDrugs）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染所致的慢性傳染病?？菇Y(jié)核病藥分為第一線藥和第二線藥，的為第一線藥，第二線藥：第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺，療效高，不良反應(yīng)小。第二線藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素，療效低，毒性較大，僅在細(xì)菌對第一線藥耐藥時用。異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）本品1952年開始用于臨床，目前仍是抗結(jié)核作用最強(qiáng)的首選藥物，它具有下述優(yōu)點(diǎn)：1.給藥途徑廣：po、im、iv、腔內(nèi)給藥均可。2.穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg。（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織。（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿。3.耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥。（1）耐藥菌對人體毒力減低，治療仍有效。（2）耐藥不持久。（3）與其他藥無交叉耐藥。（4）合并用藥，顯著降低其耐藥性。4.療效好，毒性低。一、作用：作用強(qiáng)：MIC0.025mg/ml，高濃度殺菌(10mg/ml)對繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤性、急粟）。機(jī)理：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。本品長期單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥可明顯延緩或防止耐藥菌出現(xiàn)。耐藥機(jī)制：1.過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化。2.菌膜通透性降低，藥物攝取減少。二、藥動學(xué)1.吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1－2小時達(dá)峰值濃度t1/22－3小時（慢代謝型）。2.分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等。3.代謝：肝乙?；?、慢型）。快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼易致肝損害。慢代謝型（黃種人占26%）：原型異煙肼易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。4.排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無需調(diào)整劑量。三、臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，常需聯(lián)合用藥。1.急粟、結(jié)腦：需大劑量（10－20mg/kg/d）口服或靜滴均可。2.普通結(jié)核：1次/d晨起空腹頓服（0.2－0.3/d）。2－3次/w較大劑量間歇療法適于鞏固期治療。

四、不良反應(yīng)1.神經(jīng)系統(tǒng)（1）C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失。大劑量（>500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С＃喝缗d奮、神經(jīng)錯亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6①異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似,與B6競爭性拮抗阻礙B6形成輔酶B6排泄增加。②異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用減少。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，γ－氨基丁酸由谷氨酸脫羧轉(zhuǎn)化而成，而維生素B6既為該脫羧酶的輔酶。由于異煙肼使B6排泄增加或利用減少，使中樞抑制性遞質(zhì)γ－氨基丁酸減少而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀。

2.肝毒性：可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死，快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致），故應(yīng)定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應(yīng)注意。

五、藥物相互作用1.異煙肼有肝藥酶抑制作用，增加苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度。2.VitB6、皮質(zhì)激素降低本藥療效。3.乙醇增加其肝毒性。利福平（rifampicin）利福霉素的半合成衍生物，具有廣譜抗菌作用。一、抗菌作用：抗菌譜（廣）強(qiáng)1.G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎；2.結(jié)核分枝桿菌；3.麻風(fēng)桿敏感：G-桿菌：變形、大腸、流感，衣原體、支原體，某些病毒機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶，阻斷mRNA合成。耐藥性：易產(chǎn)生；不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合減少所致。（二）藥動學(xué)1、吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90-95%，維持12小時不宜餐后服或同時服PAS主張晨頓服，若必須與PAS聯(lián)合用應(yīng)間隔6小時。2、分布：同異煙肼，分布均勻。3、代謝：同異煙肼（乙酰化）。4、排泄：主為膽汁、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染。（三）臨床應(yīng)用1、結(jié)核適合于各型結(jié)核，應(yīng)加其他第一線藥，聯(lián)合用藥。2、麻風(fēng)為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)。3、其他細(xì)菌感染耐藥金葡及其他細(xì)菌感染：如肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。（四）不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀：惡心、腹瀉等，一般不影響治療。2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶增高、肝腫大、黃疸等，應(yīng)定期復(fù)查肝功能。3、過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞減少或“流感綜合征”，多見于大劑量間歇療法（1~2次/w）。4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等。5、致畸：早孕禁用。6、誘導(dǎo)肝藥酶：①自身誘導(dǎo)，可致耐受性。②加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等。乙胺丁醇（Ethambutol）一、抗菌作用：為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗菌，對耐藥株有效，但對其他細(xì)菌無效。機(jī)制：與Mg2+結(jié)合抑制RNA合成。二、臨床應(yīng)用1．單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥。2．以15mg/kg/d為宜，若>25mg/kg/d，需定期做眼科檢查。三、不良反應(yīng)：少見1．球后視神經(jīng)炎：視力下降，紅綠色盲，可逆性。與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時，視覺障礙<1%,若>25mg/kg/d時達(dá)5%。2．其他：偶有過敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥。鏈霉素（streptomycin）1944年上市，為治療TB的第一個藥物特點(diǎn)：1.對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）。2.穿透力差（Vd=0.25l/kg）：難進(jìn)入細(xì)胞，對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結(jié)核、結(jié)腦療效差3．易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥。4．毒性大，≦1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月。吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌）。2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度）。3、與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。4、毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（本品減少尿酸排泄）?，F(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療時，肝毒性明顯降低?？菇Y(jié)核藥的用藥原則1．早期用藥如早期浸潤性結(jié)核（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)。（2）病變可復(fù)性大，修復(fù)機(jī)能強(qiáng)。2．聯(lián)合用藥（1）增加療效。（2）延緩耐藥性產(chǎn)生。（3）降低毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）。以異煙肼為基礎(chǔ)，加1-2種均可；重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)。3．堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥（1）長療程法（18個月）①初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6-9個月左右，癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性。②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）。（2）短程療法（6個月），為強(qiáng)效療法，適于初治①一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個月。②異煙肼+利福平：4個月（可間歇療法）優(yōu)點(diǎn)：1.療效好，復(fù)發(fā)率低。2.患者順應(yīng)性好，康復(fù)早。3.毒性反應(yīng)輕。4．適量（1）劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性。（2）病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人員督視下，確保規(guī)范治療。第二節(jié)

抗麻風(fēng)病藥（Anti-leprosyDrugs）

麻風(fēng)病：病原為麻風(fēng)分支桿菌，主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官。

砜類最經(jīng)典和最常用的抗麻風(fēng)藥物有氨苯砜、苯丙砜及醋氨苯砜，后二者為前藥，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜發(fā)揮作用。氨苯砜（Ｄaosone，DDS）對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑制作用。特點(diǎn)1.機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）。2.皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位。3.消除緩慢，蓄積抑菌。4.療程長，一般長于2年。5.易耐藥，需聯(lián)合用藥。6.常見溶血，大劑量可致肝損害，早期或增量過快可發(fā)生“砜綜合癥”。

利福平（rifampicin）1.快速殺菌（強(qiáng)），4天內(nèi)可殺99.9%的活菌，仍需長期服藥。2.單用易致耐藥，需聯(lián)合治療。

氯法齊明（clofazimine，氯苯吩嗪）1.機(jī)制：干擾核酸代謝，抑制蛋白質(zhì)合成。2.作用弱，慢，需聯(lián)合用藥。3.可拮抗“麻風(fēng)反應(yīng)”（用氨苯砜后菌體破裂后的磷脂顆粒釋放的免疫反應(yīng)）。4.T1/2長，反復(fù)用藥可達(dá)70d。