磷結(jié)合劑的作用機(jī)制與臨床獲益

磷結(jié)合劑的作用(zuòyòng)機(jī)制與臨床獲益SACN.SEC.15.08.1539共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合劑是CKD患者控制(kòngzhì)血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有不同的特性司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益共五十頁(yè)

研究發(fā)現(xiàn)，首次血透后90天內(nèi)

使用磷結(jié)合劑可顯著(xiǎnzhù)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):388-396.一項(xiàng)前瞻性研究(yánjiū)納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)比使用磷結(jié)合劑或不使用對(duì)1年死亡率的影響。通過(guò)傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次血透后90天內(nèi)接受磷結(jié)合劑治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%（HR=0.75，P<0.0001）共五十頁(yè)各大指南提出了血磷的治療(zhìliáo)目標(biāo)范圍CKD分期血磷CKD5D期1.13-1.78mmol/L(3.5-5.5mg/dL)CKD分期血磷CKD5D期盡量接近正常范圍NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.中華腎臟病學(xué)會(huì)。慢性(mànxìng)腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。2013。CKD分期血磷CKD5D期1.13-1.78mmol/L(3.5-5.5mg/dL)血磷正常范圍：0.87-1.45mmol/L(2.5-4.5mg/dL)共五十頁(yè)嚴(yán)格控制飲食，攝入低磷食物充分透析使用磷結(jié)合劑KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.中華腎臟病學(xué)會(huì)。慢性(mànxìng)腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。2013。指南推薦通過(guò)3D原則進(jìn)行綜合(zōnghé)磷管理，

磷結(jié)合劑的使用是重要環(huán)節(jié)KDOQI、KDIGO和中國(guó)CSN指南均推薦磷管理重要的三種途徑共五十頁(yè)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳酸鈣有效；隨時(shí)可用。潛在的高鈣血癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括骨外鈣化和PTH抑制；存在消化道不良反應(yīng)。醋酸鈣有效的磷酸鹽結(jié)合，相比于碳酸鈣更有增強(qiáng)磷酸鹽結(jié)合潛力，減少對(duì)鈣的吸收。潛在的高鈣血癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括骨外鈣化和PTH抑制；消化道不良反應(yīng)。碳酸司維拉姆有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；與鹽酸司維拉姆有相似的作用；可改善酸堿平衡。費(fèi)用高；出現(xiàn)低鈣血癥時(shí)需補(bǔ)充鈣劑；胃腸道不良反應(yīng)鹽酸司維拉姆有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；一些研究發(fā)現(xiàn)較含鈣制劑，有減輕冠狀動(dòng)脈或主動(dòng)脈鈣化的作用；降低血漿LDL-C水平。費(fèi)用高；可能降低碳酸氫鹽水平；出現(xiàn)低鈣血癥時(shí)需補(bǔ)充鈣劑；胃腸道不良反應(yīng)。碳酸鑭有效降磷；不含鈣；咀嚼服用。小樣本的臨床研究顯示，較含鈣制劑有減輕主動(dòng)脈鈣化的作用。費(fèi)用高；胃腸道不良反應(yīng)。胃腸道有極微量的吸收（目前尚未發(fā)現(xiàn)因鑭吸收所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。）中華醫(yī)學(xué)會(huì)(xuéhuì)腎臟病學(xué)會(huì)(xuéhuì)指南：

常用磷結(jié)合劑對(duì)比發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可能存在更多優(yōu)勢(shì)中華(Zhōnghuá)腎臟病學(xué)會(huì)。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。2013。共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合(jiéhé)劑是CKD患者控制血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有不同的特性作用機(jī)制藥效毒理用法司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益共五十頁(yè)金屬離子與食物中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性的復(fù)合物以抑制磷酸鹽的吸收，從而(cóngér)降低體內(nèi)血清磷酸鹽的水平1,2含鈣/金屬結(jié)合劑:金屬離子+PO43-→不溶性磷酸鹽沉淀（s）

YanamadalaV.WaterEnvironRes.Nov-Dec2005;77(7):3003-3012.FOSRENOL.lanthanumcarbonatehydrate.PRODUCTMONOGRAPH.2010.含鈣/金屬(jīnshǔ)磷結(jié)合劑作用機(jī)理共五十頁(yè)司維拉姆是一類(yīlèi)典型的螯合劑螯合劑通常為結(jié)合樹(shù)脂，以交聯(lián)聚合體的形式存在，擁有多個(gè)(duōɡè)活性基團(tuán)；通過(guò)控制螯合劑顆粒大小來(lái)控制其不被人體吸收CharmotD.CurrPharmDes.2012;18(10):1434-45.LiuS,MaheshwariR,KiickKL.Macromolecules.2009Jan13;42(1):3-13.共五十頁(yè)碳酸司維拉姆是一種(yīzhǒnɡ)高度交聯(lián)的聚合物OH+H3NHCO3-abcm+H3NNHNH碳酸(tànsuān)司維拉姆中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，賽諾菲，2013。a,b=伯胺基團(tuán)數(shù)（a+b=9）c=交聯(lián)基團(tuán)數(shù)（c=1）m=很大的數(shù)目，表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與聚丙烯的結(jié)構(gòu)組成完成不同聚丙烯的基本構(gòu)成單位碳酸司維拉姆是一種離子交換樹(shù)脂，結(jié)構(gòu)重復(fù)單元為復(fù)雜的化合物（丙烯胺-共-N,N’-二烯丙基-1,3-二氨基-2-羥基丙烷）。其結(jié)構(gòu)內(nèi)含有可交換離子的功能基團(tuán)。聚丙烯是一種半結(jié)晶的塑料，結(jié)構(gòu)重復(fù)單元由三個(gè)碳原子組成，結(jié)構(gòu)中無(wú)功能性基團(tuán)。共五十頁(yè)司維拉姆在腸道內(nèi)通過(guò)離子交換(lízǐjiāohuàn)和氫鍵結(jié)合磷酸根碳酸司維拉姆是一種不會(huì)被人體吸收的交聯(lián)聚合體，不含任何金屬1。40%為胺基，這些(zhèxiē)胺根會(huì)在腸道內(nèi)部分質(zhì)子化2，并通過(guò)離子交換和氫鍵與磷酸分子結(jié)合1司維拉姆酸度系數(shù)（pKa）高，質(zhì)子化完全，即使pH=8.0的情況下，75%的胺基完全質(zhì)子化3圖示以鹽酸司維拉姆為例，若為碳酸司維拉姆，則脫落重碳酸根實(shí)現(xiàn)離子交換胺基可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷,通過(guò)離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結(jié)合碳酸司維拉姆中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，賽諾菲，2013。GrinfeldJ,InabaA,HutchisonAJ.OpenAccessJUrol.2010Sep2;2:161-170.BraunlinW,ZhorovE,GuoA,etal.KidneyInt.2002Aug;62(2):611-9.共五十頁(yè)由于(yóuyú)膽汁酸帶負(fù)電，司維拉姆還可吸附膽汁酸BrezinaB,QunibiWY,NolanCR.KidneyIntSuppl.2004Sep;(90):S39-45.體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)顯示司維拉姆有結(jié)合膽汁酸的作用。由于胺基可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷,因此司維拉姆通過(guò)(tōngguò)離子交換結(jié)合膽汁酸。共五十頁(yè)碳酸(tànsuān)司維拉姆相較于鹽酸司維拉姆的改進(jìn)鹽酸司維拉姆結(jié)合重碳酸根時(shí)產(chǎn)生一分子鹽酸，可能加重透析患者酸中毒情況；碳酸司維拉姆以碳酸根代替氯離子作為(zuòwéi)緩沖離子避免了該現(xiàn)象的發(fā)生GrinfeldJ,etal.OpenAccessJUrol.2010Sep2;2:161-170.碳酸司維拉姆OH+H3NHCO3-abcm+H3NNHNHOH+H3NCl3-abcm+H3NNHNH鹽酸司維拉姆兩者活性基團(tuán)生物等效以碳酸根代替氯離子作為緩沖離子1998年至今2009年至今a,b=伯胺基團(tuán)數(shù)（a+b=9）c=交聯(lián)基團(tuán)數(shù)（c=1）m=很大的數(shù)目，表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合劑是CKD患者控制血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有(jùyǒu)不同的特性作用機(jī)制藥效毒理用法司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益共五十頁(yè)體外磷結(jié)合力（%） pH3 pH5 pH7碳酸(tànsuān)鑭 97.5% 97.1% 66.6%氫氧化鋁 86.8% 95.2% 68.0%碳酸鈣 0.0% 91.9% 6.2%醋酸鈣 0.0% 92.6% 99.9%磷結(jié)合發(fā)生在小腸1，小腸pH偏中性（6-7.4）2；體外研究顯示，碳酸(tànsuān)鑭的磷結(jié)合力與鋁類似，最佳作用pH為3-53,4；含鈣磷結(jié)合劑在強(qiáng)酸環(huán)境下無(wú)法有效結(jié)合磷酸5；其中碳酸鈣在小腸pH環(huán)境下幾乎失去磷結(jié)合能力5RossEA,ScottWE3rd,OdukaleAA,etal.JPharmSci.2007Aug;96(8):2154-60.FallingborgJ.DanMedBull.1999Jun;46(3):183-96.黃新忠。國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志2006年3月第26卷第2期。DammentSJ.RenFail.2011;33(2):217-24.C.Ponticelli,etal.Nephrol.Dial.Transplant.2003;18(suppl4):677-687.碳酸鈣、碳酸鑭在小腸中未達(dá)到最佳磷結(jié)合效力共五十頁(yè)司維拉姆在小腸(xiǎocháng)生理環(huán)境中的磷結(jié)合力達(dá)到最高磷吸收主要(zhǔyào)在小腸1，體外研究顯示2，pH=7.0的環(huán)境下司維拉姆磷結(jié)合力5.8mmol/g。RossEA,ScottWE3rd,OdukaleAA,etal.JPharmSci.2007Aug;96(8):2154-60.MazzeoJR,PetersRM,HanusMR,etal.JPharmBiomedAnal.1999May;19(6):911-5.s.RANDYHOLMES-FARLEY,etal.UREAPPL.CHEM.,1999.A36(7&8),pp.1085-1091一項(xiàng)研究3體外評(píng)估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。研究發(fā)現(xiàn)司維拉姆在pH7時(shí)的磷結(jié)合力最高。共五十頁(yè)體外研究顯示，司維拉姆結(jié)合(jiéhé)磷作用迅速在胃腸道中，司維拉姆會(huì)膨脹至原本體積的6-8倍，打開(kāi)其內(nèi)部空間，以便(yǐbiàn)于磷的結(jié)合1。30s司維拉姆結(jié)合磷的作用迅速2一項(xiàng)研究體外評(píng)估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。將0.2g司維拉姆加至pH7.1，含24mM磷的溶液中測(cè)定磷結(jié)合時(shí)間。1.D.P.Rosenbaum,etal.NephrolDialTransplant.1997.12:961-964.2.s.RANDYHOLMES-FARLEY,etal.UREAPPL.CHEM.,1999.A36(7&8),pp.1085-1091.共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合劑是CKD患者控制血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有不同的特性(tèxìng)作用機(jī)制藥效毒理用法司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益共五十頁(yè)研究表明，

鈣劑可被機(jī)體吸收，可能(kěnéng)導(dǎo)致正鈣平衡，提示軟組織沉積HillKM,MartinBR,WastneyME,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)，3周的平衡期內(nèi)，8例CKD3-4期患者（平均eGFR36ml/min）受到飲食控制，同時(shí)額外給予或者不給予碳酸鈣（1500mg/日含鈣量）。所有的糞便和尿液在平衡期的第2周和第3周時(shí)被收集，此外，在基線時(shí)和每周末采集患者空腹血樣和尿樣。鈣動(dòng)力學(xué)通過(guò)(tōngguò)口服或注射45Ca進(jìn)行確認(rèn)。服用鈣劑的患者的凈鈣吸收量顯著高于安慰劑組（550mgvs.102mg/日）；骨形成（V0+）>骨吸收（V0-），因此骨也處于正平衡狀態(tài)（259mgvs.62mg/日），然而每日凈鈣吸收減去79mg/日汗液清除鈣后，仍高于骨中凈鈣吸收，提示出現(xiàn)軟組織沉積Va:鈣吸收；Vf:內(nèi)源性分泌；V0+:骨中鈣沉積；V0-:骨吸收VBal:骨平衡；Vbal=V0+minusV0-:骨平衡=骨中鈣沉積-骨吸收共五十頁(yè)鈣攝入量與鈣化程度呈顯著(xiǎnzhù)正相關(guān)1.GuerinAP,LondonGM,MarchaisSJ,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.Guérin等人納入120例12個(gè)月以上(yǐshàng)的無(wú)合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時(shí)間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無(wú)顯著相關(guān)性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進(jìn)行鈣化檢測(cè)，并對(duì)與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論共五十頁(yè)尿毒癥狀態(tài)可能增加(zēngjiā)鑭吸收肝腎股骨(gǔgǔ)尿Ad-CRF：腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎衰Nx-CRF：5/6腎切除術(shù)模擬慢性腎衰鑭的消除半衰期為53小時(shí)2；小鼠研究發(fā)現(xiàn)服用碳酸鑭的尿毒癥小鼠的組織蓄積和尿中濃度均顯著高于服用碳酸鑭的正常小鼠，但是血漿水平無(wú)顯著差異；提示，血漿水平并不能預(yù)測(cè)組織中的濃度與含鋁磷結(jié)合劑相似，尿毒癥狀態(tài)增加鑭的吸收1.LacourB,etal.KidneyInt.2005Mar;67(3):1062-9.2.FOSRENOL?(lanthanumcarbonate)PackageInsert.2014共五十頁(yè)近年來(lái)多項(xiàng)研究或病例報(bào)告(bàogào)報(bào)道了

鑭可在人體多個(gè)器官中的蓄積腦肺消化道骨腎FraileP,etal.NDTPlus2011;0:1–3.DammentSJ,etal.ToxicolLett.2009Aug10;188(3):223-9.Sánchez,RR,etal.Nefrologia.2009;29(6):613-613.CernyS,etalNEnglJMed.2006Sep14;355(11):1160.MullerC,etal.NephrolDialTransplant.2009Oct;24(10):3245-7.DavisRL,etal.NephrolDialTransplant.2009Oct;24(10):3247-50.KatoA,etal.ClinExpNephrol.2010Feb;14(1):100-1.HaratakeJ,etal.AmJSurgPathol.2015Jan19.MakinoM,etal.PatholInt.2015Jan;65(1):33-7.SpasovskiGB,etal.NephrolDialTransplant.2006Aug;21(8):2217-24.SlatopolskyE,etal.KidneyInt.2005;68(6):2809-13.LacourB,etal.KidneyInt.2005Mar;67(3):1062-9.肝臟(gānzàng)LacourB,etal.KidneyInt.2005Mar;67(3):1062-9.共五十頁(yè)碳酸司維拉姆非鈣非金屬

與傳統(tǒng)含金屬(jīnshǔ)磷結(jié)合劑不同，不吸收無(wú)蓄積碳酸司維拉姆中國(guó)(zhōnɡɡuó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，賽諾菲，2013。結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，部分含鈣/含金屬磷結(jié)合劑被吸收入血含鈣/含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被吸收入血，無(wú)蓄積司維拉姆作用機(jī)制共五十頁(yè)司維拉姆無(wú)全身吸收(xīshōu)，全身毒性風(fēng)險(xiǎn)很低1曾采用14C鹽酸司維拉姆進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，以16例健康男性和女性受試者為研究(yánjiū)對(duì)象，結(jié)果顯示，鹽酸司維拉姆沒(méi)有全身吸收，下圖為志愿者口服[14C]司維拉姆后糞便放射性活度碳酸司維拉姆中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，賽諾菲，2013。PloneMA,etal.ClinPharmacokinet.2002;41(7):517-23.受試者在接受28天無(wú)標(biāo)記的司維拉姆預(yù)處理后，口服單劑量[14C]標(biāo)記的司維拉姆。繼以11倍劑量的未標(biāo)記司維拉姆治療3天。數(shù)值為平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差）尚未報(bào)道患者過(guò)量服用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆的情況。在透析患者中，碳酸司維拉姆的最大研究劑量為14g，鹽酸司維拉姆為13g。由于司維拉姆不被吸收，因此全身毒性風(fēng)險(xiǎn)很低。共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合劑是CKD患者控制血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有不同的特性作用機(jī)制藥效毒理用法司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益司維拉姆帶來(lái)臨床獲益，助力(zhùlì)醫(yī)療資源分配的優(yōu)化共五十頁(yè)不同磷結(jié)合(jiéhé)劑的用法不同1.碳酸司維拉姆中國(guó)(zhōnɡɡuó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，賽諾菲，2013。2.FiliopoulosVetal.TherApherDial.2011Feb;15(1):20-7.3.WangS,etal.JRenNutr.2014Mar;24(2):105-9.一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性研究比較維持性血透患者使用司維拉姆或碳酸鑭治療時(shí)酸堿狀態(tài)及血鉀水平的改變。研究納入14例患者，經(jīng)洗脫期后給予患者司維拉姆治療24周，碳酸鑭的治療方案與司維拉姆類似。一項(xiàng)回顧性、觀察性數(shù)據(jù)庫(kù)分析，通過(guò)檢閱30933例透析患者的電子病歷，調(diào)查磷結(jié)合劑的處方情況及停藥原因。司維拉姆隨餐服用，無(wú)需咀嚼1；碳酸鑭等磷結(jié)合劑需要咀嚼，研究中被抱怨咀嚼困難和金屬口感等問(wèn)題，研究未發(fā)現(xiàn)司維拉姆的胃腸道副反應(yīng)2

共五十頁(yè)研究中碳酸鑭治療組的透析患者，

14例患者（31%）因不同(bùtónɡ)原因而改為司維拉姆ArenasMD,etal.JNephrol.2010Nov-Dec;23(6):683-92.WangS,etal.JRenNutr.2014Mar;24(2):105-9.一項(xiàng)前瞻性前后對(duì)照研究比較碳酸鑭與司維拉姆的成本效果。研究納入119例使用司維拉姆治療的透析患者，其中51例患者改為碳酸鑭治療，觀察12個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭組的患者因不同原因(yuányīn)（患者意愿、咀嚼困難等）而停藥的比例達(dá)31.1%，司維拉姆組12.7%的患者因個(gè)人意愿換為碳酸鑭治療。119例透析患者（使用司維拉姆治療）51例透析患者（改為碳酸鑭治療）68例透析患者（繼續(xù)使用司維拉姆治療）12.7%31%的患者改為司維拉姆治療12.7%的患者改為碳酸鑭治療原因包括：咀嚼困難（2例），胃腸道不適（2例），個(gè)人意愿（10例）原因包括：個(gè)人意愿（8例）共五十頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)概覽磷結(jié)合(jiéhé)劑是CKD患者控制血磷的選擇之一不同種類的磷結(jié)合劑具有不同的特性司維拉姆獨(dú)特作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益共五十頁(yè)司維拉姆獨(dú)特(dútè)作用機(jī)制帶來(lái)獲益快速(kuàisù)結(jié)合磷不含鈣不吸收無(wú)蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進(jìn)展結(jié)合膽汁酸共五十頁(yè)司維拉姆降磷效果與碳酸(tànsuān)鑭相當(dāng)KasaiS,etal.TherApherDial.2012;16(4):341-9.

使用(shǐyòng)司維拉姆或碳酸鑭治療患者的血磷水平一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)橫斷面研究對(duì)比日本血透患者使用鹽酸司維拉姆或碳酸鑭治療的效果及安全性。研究納入42例血透患者，隨機(jī)給予司維拉姆或碳酸鑭治療13周。主要終點(diǎn)包括藥物劑量，血鈣及血磷水平，次要終點(diǎn)包括骨代謝相關(guān)的血生化指標(biāo)。共五十頁(yè)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(fēnxī)顯示：

90天降磷效果對(duì)比：碳酸司維拉姆療效佳NICE指南對(duì)13項(xiàng)RCT研究(yánjiū)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，用藥90天內(nèi)，碳酸司維拉姆降磷幅度高于碳酸鈣達(dá)0.648mmol/LNICEclinicalguideline157–hyperphosphataemiainchronickidneydisease.Mar2013.碳酸司維拉姆醋酸鈣+碳酸鎂碳酸鎂醋酸鈣任意含鈣磷結(jié)合劑碳酸鑭與碳酸鈣的療效進(jìn)行對(duì)比：90天時(shí)血磷-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.81平均差異(mmol/L)VS.碳酸鈣共五十頁(yè)司維拉姆獨(dú)特作用(zuòyòng)機(jī)制帶來(lái)獲益快速(kuàisù)結(jié)合磷結(jié)合膽汁酸不含鈣不吸收無(wú)蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進(jìn)展共五十頁(yè)中國(guó)三期注冊(cè)研究(yánjiū)：

碳酸司維拉姆有效降低血透患者LDL-c水平達(dá)34%ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan29(1):152-60.碳酸司維拉姆中國(guó)三期研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量滴定研究，比較使用碳酸司維拉姆（起始劑量800mg/3次/天）或安慰劑在中國(guó)血透患者中治療8周的效果。在研究開(kāi)始前要求(yāoqiú)患者使用含鈣磷結(jié)合劑。205例患者隨機(jī)給予碳酸司維拉姆（n=135）或安慰劑（n=70）。4.164.294.023.51P<0.00012.292.262.111.41P<0.0001總膽固醇水平LDL-c水平共五十頁(yè)有研究表明，

血透患者由司維拉姆改為(ɡǎiwéi)碳酸鑭治療后，

司維拉姆降低膽固醇水平的作用消失OtaS,etal.TherApherDial.2013Apr;17Suppl1:49-53.一項(xiàng)研究調(diào)查14例維持性透析患者從使用司維拉姆治療轉(zhuǎn)為碳酸鑭治療8周后血鉀及骨代謝標(biāo)記物的變化。研究同時(shí)檢測(cè)血生化改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由司維拉姆改為碳酸鑭治療8周后患者總膽固醇水平升高，這可能是由于司維拉姆降低(jiàngdī)膽固醇水平的作用消失。共五十頁(yè)司維拉姆獨(dú)特作用(zuòyòng)機(jī)制帶來(lái)獲益快速(kuàisù)結(jié)合磷結(jié)合膽汁酸不含鈣不吸收無(wú)蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進(jìn)展共五十頁(yè)RIND研究

司維拉姆延緩新透析患者(huànzhě)冠脈鈣化進(jìn)展BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.中位冠脈鈣化評(píng)分基線6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月P=0.555P=0.344P=0.056P=0.015一項(xiàng)研究旨在評(píng)估新血透患者中冠脈鈣化情況，并評(píng)估司維拉姆與鈣劑對(duì)血管鈣化進(jìn)展(jìnzhǎn)的影響。129例新透析患者隨機(jī)接受司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個(gè)月，并于基線、6、12和18個(gè)月進(jìn)行EBCT掃描確定患者動(dòng)脈鈣化情況。共五十頁(yè)TreattoGoal研究顯示

司維拉姆顯著延緩維持性透析患者(huànzhě)冠脈和胸主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62:245-252.冠狀動(dòng)脈鈣化(gàihuà)評(píng)分200例維持性透析患者隨機(jī)接受司維拉姆（N=99）或鈣劑（N=101），隨訪52周，旨在研究?jī)烧邔?duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分*：同一藥物治療組，同基線相比,P<0.001；兩藥治療組間相比，冠脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01;52周P=0.02；胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01;52周P=0.02共五十頁(yè)2013年Lancet薈萃分析對(duì)7項(xiàng)司維拉姆RCT進(jìn)行分析顯示：

非含鈣磷結(jié)合(jiéhé)劑顯著延緩冠脈鈣化進(jìn)展7項(xiàng)與鈣劑對(duì)比的RCT研究(yánjiū)被納入分析（司維拉姆

N=7，碳酸鑭N=0)降低冠脈鈣化進(jìn)展平均達(dá)95.26JamalSA,etal.Lancet.2013Oct12;382(9900):1268-77.最長(zhǎng)隨訪時(shí)間點(diǎn)：各研究中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者鈣化數(shù)據(jù)本項(xiàng)薈萃分析為對(duì)原有10項(xiàng)及8項(xiàng)新篩選得到的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，比較含鈣磷結(jié)合劑與非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)死亡率的影響。作者檢索2008年8月1日至2012年10月的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得到8篇新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管事件（致命與非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管鈣化、骨折及血管順應(yīng)性。共五十頁(yè)司維拉姆獨(dú)特(dútè)作用機(jī)制帶來(lái)獲益快速結(jié)合磷結(jié)合膽汁酸不含鈣不吸收無(wú)蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進(jìn)展臨床獲益共五十頁(yè)繼Lancet薈萃分析之后，INDEPENDENTDIALYSIS研究顯示(xiǎnshì)：

司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)91%DiIorioB,etal.AmJKidneyDis.2013May16.pii:S0272-6386(13)00688-4.生存率HR=0.09(95%CI0.05-0.19)心血管死亡率全因死亡率HR=0.20(95%CI0.13-0.31)生存率一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對(duì)心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者(huànzhě)，按1:1隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg/天）治療24個(gè)月；隨訪至36個(gè)月或至截尾。主要終點(diǎn)為心律失常引起的心血管死亡，次要終點(diǎn)為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。共五十頁(yè)2013年Lancet薈萃分析顯示：

非含鈣磷結(jié)合劑可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)達(dá)22%

其中含10項(xiàng)司維拉姆的RCT研究，1項(xiàng)碳酸鑭的RCT研究JamalSA,etal.Lancet.2013Oct12;382(9900):1268-77.本項(xiàng)薈萃分析為對(duì)原有10項(xiàng)及8項(xiàng)新篩選得到(dédào)的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，比較含鈣磷結(jié)合劑與非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)死亡率的影響。作者檢索2008年8月1日至2012年10月的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得到8篇新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管事件（致命與非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管鈣化、骨折及血管順應(yīng)性。共五十頁(yè)總結(jié)(zǒngjié)磷結(jié)合劑是透析患者降磷的選擇不同磷結(jié)合劑作用機(jī)制不同：司維拉姆是一種新型的非鈣非金屬磷結(jié)合劑，在體內(nèi)不吸收，無(wú)蓄積司維拉姆降磷、降脂同時(shí)延緩鈣化(gàihuà)進(jìn)展，給患者帶來(lái)臨床獲益，耐受性良好共五十頁(yè)附錄(fùlù)共五十頁(yè)SpasovskiGB,etal.NephrolDialTransplant.2006Aug;21(8):2217-24.20例新透析患者隨機(jī)接受一年碳酸(tànsuān)鑭治療，隨后接受2年碳酸鈣治療或3年均碳酸鈣治療有研究表明，

鑭可在透析患者骨中蓄積(xùjī)，且隨時(shí)間下降有限共五十頁(yè)2009年NDT案例報(bào)告(bàogào)：

鑭在消化道中蓄積病例一名2004年12月開(kāi)始血透的75歲的女性于2007年5月因熱性意識(shí)錯(cuò)亂和腹痛入院?；颊叻盟幬锇ǎ罕人髀鍫?、胺碘酮、溴西泮、碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà)、海藻酸鈉、碳酸鈣和碳酸鑭750mgb.i.d腹部X光平片顯示消化道多處彌散性鈣樣沉積，尤其是直腸乙狀結(jié)腸區(qū)域。停用碳酸鑭后，再次X光片顯示這些沉積繼續(xù)在消化道內(nèi)移動(dòng)直腸乙狀結(jié)腸鏡檢查顯示乙狀結(jié)腸憩室伴隨腸道粘膜炎癥，腸壁上有灰白色異物。檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些為碳