婦科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師卵巢幼年型顆粒細胞瘤伴高鈣血癥病例分析專題報告

婦科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師卵巢幼年型顆粒細胞瘤伴高鈣血癥病例分析專題報告1病例報告患者，9歲，因腹痛1周，進食后嘔吐5天，于2017年1月23日收住武漢大學中南醫(yī)院?；颊?周前出現(xiàn)進食后腹痛，后家屬發(fā)現(xiàn)患兒精神變差，飲食漸少，5天前開始出現(xiàn)進食后嘔吐，遂于當?shù)蒯t(yī)院就診，CT檢查示下腹部及盆腔巨大包塊11.2cm×7.4cm，查血鈣偏高，建議轉我院治療。起病以來，患兒精神一般、睡眠可、飲食差，體力下降，大小便正常。既往無特殊疾病病史。體格檢查:腹軟，下腹部可觸及一包塊，質中，上緣達臍上一指。盆腔B超檢查示:子宮前位，子宮體大小約2.8cm×1.8cm×1.0cm，內膜顯示不清，肌層回聲分布尚均勻，盆腔可見一個大小約11.7cm×7.7cm的稍低回聲光團，輪廓尚清，內部回聲不均勻，內可見不規(guī)則液性暗區(qū)。稍低回聲光團內及周邊均可見彩色血流信號顯示，可探及動脈頻譜，測及其中一支動脈血流阻力指數(shù):0.61。超聲診斷:盆腔實質性包塊。腹部CT檢查示腹腔偏左側見較大軟組織團塊影，下緣達盆腔內，邊界較清楚，大小約7.2cm×9.8cm×13.9cm，密度不均勻，以實性成分為主，增強掃描見不均勻中度強化?？紤]腫瘤性病變，神經母細胞瘤?卵巢源性腫瘤?實驗室檢查:血鈣(Ca+)4.25mmol/L，甲狀旁腺素(PTH)10.60ng/L。腫瘤標志物:甲胎蛋白(AFP)0.78μg/L;血清癌抗原125(CA125)41.3U/ml;神經元特異性烯醇化酶(NSE)15.44μg/L;人附睪蛋白4為330.1pmol/L，其他腫瘤標志物正常范圍。臨床診斷:①盆腔包塊性質待查:卵巢腫瘤?②重度高鈣血癥。于2017年1月26日在我院行剖腹探查術，術中見左側卵巢實性腫塊，大小約10cm×8cm，表面結節(jié)狀，呈暗紅色，左側輸卵管、右側附件及子宮未見異常，盆腹腔臟器及腹膜未見腫瘤種植。遂行左側附件切除術。術后病理檢查示:(左側)卵巢幼年型顆粒細胞瘤。腫瘤細胞呈結節(jié)狀彌漫性生長，邊界清楚，可見核分裂相，見圖1。(左側)輸卵管組織未見明顯異常。免疫組化檢測:CA125(－)，鈣視網膜蛋白(calretinin)(+)，CD56(+)，CD99(+)，嗜鉻素A(CgA)(－)，細胞角蛋白(CK)(－)，CK7(－)，上皮膜抗原(EMA)(－)，肌動蛋白重構蛋白(+)，NSE(－)，P53(－)，S－100蛋白(－)，婆羅雙樹樣基因4(SALL4)(－)，波形蛋白(Vimentin)(+)，Wilms’腫瘤基因產物(WT-1)(+)，抑制素A(+/－)，Ki-67陽性率約為40%。術后恢復好，未行化療及放療，術后第7天出院。出院診斷:左側卵巢幼年型顆粒細胞瘤(ⅠA期)。術后隨訪8個月，血鈣正常，未見復發(fā)。2討論卵巢幼年型顆粒細胞瘤是一種罕見的性索間質細胞腫瘤，因本病罕見性和多樣性的臨床病理特點，早期診斷有一定的難度。高鈣血癥已經被報道和多種惡性腫瘤伴發(fā)，包括白血病、橫紋肌肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎橫紋肌樣瘤等。卵巢癌伴高鈣血癥多見于卵巢小細胞癌、卵巢透明細胞癌等，而這些多為高度侵襲性腫瘤。但JGCT伴高鈣血癥少見報道。卵巢顆粒細胞腫瘤(granulosacelltumor，GCT)是一組具有內分泌功能起源于卵巢間葉組織或生殖腺基質的低度惡性腫瘤，好發(fā)于50歲左右的婦女，占所有卵巢腫瘤的2%～5%［1］。卵巢JGCT與卵巢成人型顆粒細胞瘤(adultgranulosacelltumor，AGCT)合稱為卵巢GCT。JGCT占卵巢GCT的5%，主要發(fā)生于30歲前并與AGCT在臨床及病理上存在著差異。前者發(fā)生復發(fā)或轉移的可能性不大，但是如果發(fā)生復發(fā)或轉移，與AGCT復發(fā)和轉移延遲傾向不同的是，JGCT通常發(fā)生在早期。JGCT的診斷主要依據為病理檢查，Bouffet等［2］提出診斷JGCT必須符合以下5項標準中至少2項:①腫瘤細胞彌漫性，結節(jié)狀，管狀，條索狀或排列成大小不規(guī)則的濾泡結構;②罕見Call-Exner小體;③顆粒細胞或(和)卵泡膜細胞常常黃素化;④顆粒細胞核染色質深;⑤核有絲分裂指數(shù)高，核有異型性。目前對JGCT最有診斷價值的免疫組化指標為抑制素A、CD99和calretinin。抑制素A是性索間質腫瘤診斷中特異性和敏感性較高的指標，而calretinin敏感性更高但特異性較低。另有文獻報道，在JGCT免疫組化中，角蛋白、WT-1、CD11、S-100蛋白、CD56和平滑肌肌動蛋白大部分陽性［3］。人胎盤堿性磷酸酶、CD30、人絨毛膜促性腺激素和AFP陰性表達有助于排除生殖細胞腫瘤，EMA陰性表達有助于排除上皮性腫瘤。卵巢JGCT發(fā)病的平均年齡是13歲［4］。主要表現(xiàn)為腹部包塊和雌激素增多引起的相關癥狀。青春期前JGCT多伴有月經來潮、乳腺發(fā)育、生殖器發(fā)育等同性性早熟現(xiàn)象。青春期后患者常伴發(fā)月經異常，少數(shù)患者可有男性化表現(xiàn)。部分患者以盆腔包塊、腹痛、腹脹和腹腔積液等不典型癥狀，或因腫瘤扭轉、破裂以急腹癥就診。98%的卵巢JGCT發(fā)生在單側卵巢，體積較大，可呈囊性、實性或囊實性，可伴腹水。由于雌激素增高，患者可合并子宮內膜增生［5］。近年來有報道在男嬰睪丸上也可發(fā)生JGCT［6］。JGCT有時可與其他罕見疾病如Ollier(內生性軟骨瘤病)及Maffuccis病(內生性軟骨瘤病及血管瘤)相伴發(fā)［7］。本例患者年齡9歲，處于卵巢JGCT好發(fā)年齡，無雌激素增高的特異性臨床表現(xiàn)，但該患者表現(xiàn)為高鈣血癥，鑒于此患者血清PTH降低，切除腫瘤后高鈣血癥未再發(fā)，考慮腫瘤細胞分泌的甲狀旁腺激素相關蛋白誘發(fā)的高鈣血癥。卵巢JGCT伴高鈣血癥極為罕見，至今僅有3例報道。Daubenton等［8］報道了1例11歲卵巢JGCT患兒，因腹痛、盆腔包塊就診，住院后行右側附件切除術，手術病理分期Ⅲ期，術后予以6個周期靜脈化療，隨訪2個月后復發(fā)，4個月后死亡。Piura等［9］報道了1例25歲卵巢AGCT因嘔吐、盆腔包塊就診的患者，住院后行右側附件切除+部分橫結腸大網膜切除術，手術病理分期ⅠC期，術后予以3個周期靜脈化療，隨訪10個月無復發(fā)。Rod等［10］報道了1例15歲卵巢JGCT因發(fā)熱、嘔吐、盆腔包塊住院的患者，住院后行右側附件切除+大網膜切除術，手術病理分期ⅠA期，術后未予以靜脈化療，隨訪24個月無復發(fā)。手術是目前治療卵巢JGCT的首選方法。手術原則是最大程度地切除腫瘤。由于雙側卵巢發(fā)病率低于5%，所以全面分期手術后，可采取保留生育功能的手術。對于年輕有生育要求的Ⅰ期患者，則可考慮行單側附件切除術，如對側卵巢外觀正常，則不建議進行活檢，保留子宮及對側卵巢，無瘤生存率可達80%～90%［3］。對于幼、少女卵巢惡性腫瘤，即使雙側卵巢均為惡性腫瘤，只要子宮還未受到侵犯，仍應保留子宮，待腫瘤治愈后，再通過內分泌治療或卵巢移植，使其正常發(fā)育［11］。卵巢JGCT術后輔助治療目前沒有統(tǒng)一方案，但對于具有高危因素(腫瘤直徑大于10cm、高分裂相或包膜破裂)的患者要考慮行輔助治療［12］。對于卵巢JGCTⅡ～Ⅳ期或無生育要求患者，應盡量行系統(tǒng)的腫瘤細胞減滅術，術后予以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，一般包括BEP(博來霉素+依托泊苷+順鉑)、CAP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑)、BVP(博來霉素+長春新堿+順鉑)等，另外紫杉醇加鉑類方案也被應用。術后放療的作用尚不明確，但對不能完全切除或單個病灶無法切除的復發(fā)患者，放療起到了很好的姑息作用。對于晚期、復發(fā)、化療耐藥及進展、手術風險大的患者，還可進行激素治療，相較化療副反應較小，不同的激素藥物包括:醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、GnRH拮抗劑等被用于治療，但療效并不肯定，生存期不長［13］。JGCT多數(shù)為FIGOⅠ期，預后良好，年幼患者較年長者好，卵巢JGCT預后與腫瘤的手術病理分期、腫瘤大小、腫瘤細胞核分裂活性、核異型相關［12］。伴癌綜合征可作為惡性腫瘤的首發(fā)