治療充血性心衰的藥物課件

治療充血性心衰的藥物抗心力衰竭藥

Drugsusedforheartfailure治療充血性心衰的藥物高血壓冠心病慢性心瓣膜病先天性心臟病心肌病心肌炎缺血性心臟病治療充血性心衰的藥物心力衰竭

(heartfailure,

HF）美國：2003年全部心血管疾病中心衰的發(fā)病率達(dá)到13%，發(fā)病人數(shù)達(dá)到50萬人。中國：心衰占心血管病住院率的20%，病死率達(dá)到40%。Ahighlylethalconditionwitha1-yearmortalityrateisabout50%.5-yearmortalityrateisabout90%.心衰=沒有癌細(xì)胞的惡性腫瘤治療充血性心衰的藥物心力衰竭

(heartfailure,

HF）又叫慢性心功能不全(chroniccardiacinsufficiency），是由多病因所致的心臟收縮功能降低和障礙，導(dǎo)致心輸出量(cardiacoutput)降低，機(jī)體的組織供氧和代謝的血液供應(yīng)明顯減少，不能滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。常伴有顯著的靜脈系統(tǒng)充血狀態(tài)，因此又叫充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF）治療充血性心衰的藥物心臟收縮

心臟舒張

體循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血心輸出量

組織血液灌流不足靜脈淤血冠脈血流量加重心衰心率心肌耗氧量腎血流量尿量腎淤血：下肢水腫，頸V怒張肝淤血：肝脾水腫，肝腹水胃腸淤血：胃腸道癥狀肺水腫，咳嗽端坐呼吸，呼吸困難CHF臨床表現(xiàn)治療充血性心衰的藥物

afterload

cardiacoutput

Sympatheticsystem

vasculartoneRAASSodiumandwaterretention

CardiachypertrophyandremodelingHRCHF

Cardiaccontractilitypreload

AngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-GssystemPathophysiology治療充血性心衰的藥物神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS激活其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)精氨酸加壓素(AVP)增多內(nèi)皮素(enclothelin,ET)增多腫瘤壞死因子(TNF-α)增多白介素(Interleukin,IL)增多腎上腺髓質(zhì)(adrenomedullin,AM)增多

EDRF(NO)減少

治療充血性心衰的藥物

ˊ

Adrβ1

R

⊕

Gs

⊕

AC

ATP

cAMP

5-AMP

心肌

ˊ

PDE

心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)Ca2+內(nèi)流正性肌力作用治療充血性心衰的藥物心衰時(shí)β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs脫耦聯(lián)治療充血性心衰的藥物心臟重構(gòu)

（remodeling，心臟構(gòu)型重建）ItisthemostimportantintrinsiccompensatorymechanisminCHF.Itreferstotheslowdilationandstructuralchangesoccurredinthestressedmyocardium,includingmyocyteshypertrophy,proliferationofconnectivetissuecells(fibroblasts)andmyocardialfibrosis.Afteraninitialbeneficialeffect,myocardialremodelingcanleadtoischemicchanges,impairmentofdiastolicfilling,andmyocytesapoptosis.AngiotensinIIandaldosteronecancausemyocardialremodelingduringCHF.CHF發(fā)病的內(nèi)源性機(jī)制治療充血性心衰的藥物基本病理生理學(xué)

Pathophysiology神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS系統(tǒng)激活心肌β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)心臟構(gòu)型重建(remodeling)治療充血性心衰的藥物afterload

cardiacoutput

Sympatheticsystem

vasculartoneRAASSodiumandwaterretention

CardiachypertrophyandremodelingHRCHF

cardiaccontractilitypreload

AngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-Gssystempositiveinotropicagents:CardiacglycosidesRAASinhibitors

diureticsβ-blockersvasodilatorsRAASinhibitors

β-blockers治療充血性心衰的藥物治療CHF藥物分類

Classification

作用于受體的藥物β受體阻斷藥：拉貝洛爾，卡維地洛受體激動劑：多巴酚丁胺，扎莫特羅減負(fù)荷藥RAAS抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利血管緊張素Ⅱ（AT1）受體阻斷藥：氯沙坦利尿藥：氫氯噻嗪，呋噻米擴(kuò)血管藥：硝普鈉，硝酸酯，肼屈嗪，哌唑嗪強(qiáng)心苷（甙）類：地高辛非苷類正性肌力藥：氨力農(nóng)，左西孟旦治療充血性心衰的藥物強(qiáng)心苷類

(cardiacglycosides)又稱洋地黃類(digitalis)藥物來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等治療充血性心衰的藥物強(qiáng)心苷類

(cardiacglycosides)內(nèi)酯環(huán)甾核苷元Sugar治療充血性心衰的藥物常用藥洋地黃毒苷（digitoxin） 長效地高辛（digoxin） 中效毛花苷丙(cedilanide) 去乙酰毛花苷（deslanoside） 短效毒毛花苷K（strophanthinK）脂溶性，口服吸收，血漿蛋白結(jié)合率，t1/2及消除不同治療充血性心衰的藥物d治療充血性心衰的藥物藥理作用

Pharmacologicalaction正性肌力作用負(fù)性頻率作用負(fù)性傳導(dǎo)作用對心電圖的影響其他對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量增強(qiáng)迷走，抑制交感大劑量激活交感直接收縮血管作用，降低CHF外周阻力利尿作用迷走作用治療充血性心衰的藥物正性肌力作用特點(diǎn)Positiveinotropicaction使心肌收縮增強(qiáng)而敏捷，舒張期相對延長增加衰竭心臟心輸出量，不增加正常人心輸出量治療充血性心衰的藥物MolecularstructureofNa+-K+ATPase治療充血性心衰的藥物Na+-Ca2+exchanger

SR

0

1

2

3

4

3Na+

2K+

Na+Na+Ca2+contractility[Ca2+]i[Na+]i[K+]i(-)DigoxinCa2+

Mechanismsofaction:InhibitionofNa+-K+-ATPase

Na+-K+ATPase[Ca2+]i治療充血性心衰的藥物總結(jié)

Digoxin↓抑制

心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶(強(qiáng)心苷受體)↓

[Na+]i

↓

Na+-Ca2+交換機(jī)制↓細(xì)胞內(nèi)可利用[Ca2+]↓

心肌收縮力↓

[Ca2+]i肌漿網(wǎng)釋放Ca2+(以鈣釋鈣)↓治療充血性心衰的藥物負(fù)性頻率作用

negativechronotropicaction降低交感神經(jīng)活性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性心率

有利于心臟休息延長舒張期，

CO冠脈血流量增多治療充血性心衰的藥物對心肌電生理特性的影響增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性—心房，房室結(jié)降低竇房結(jié)自律性減慢房室結(jié)傳導(dǎo)

負(fù)性傳導(dǎo)作用縮短心房ERP直接抑制Na＋-K＋-ATP酶—心室，浦肯野纖維提高浦肯野纖維自律性縮短浦肯野纖維ERP中毒時(shí)可引起各種心律失常

DADs治療充血性心衰的藥物Mechanisms

Digoxin↓(－)

Na+-K+-ATPase↓[Ca2+]i,[K+]i

↓

Caoverload,restingpotential↓Ventricularautomaticity,ventricularERP↓

Delayedafterdepolarization↓

Ventriculararrhythmias治療充血性心衰的藥物地高辛對心肌電生理的作用電生理特性

竇房結(jié)

心房

房室結(jié)

普氏纖維自律性

降低

增高傳導(dǎo)性

減慢有效不應(yīng)期

縮短

縮短治療充血性心衰的藥物對心電圖影響T波低平，倒置，S-T段呈魚鉤狀P-R間期延長Q-T間期縮短P-P間隔延長治療充血性心衰的藥物其他作用對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量增強(qiáng)迷走，抑制交感作用大劑量興奮交感神經(jīng)中樞快速型心律失常對血管作用直接收縮血管平滑肌被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力治療充血性心衰的藥物利尿作用

Diureticaction間接作用正性肌力作用→腎血流量增加直接作用抑制腎小管Na-K-ATPase治療充血性心衰的藥物藥理作用

Pharmacologicalaction正性肌力作用減慢心率作用負(fù)性傳導(dǎo)作用對心電圖的影響其他對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量增強(qiáng)迷走，抑制交感大劑量激活交感直接收縮血管作用，降低CHF外周阻力利尿作用迷走作用治療充血性心衰的藥物臨床作用

Clinicalapplication慢性心功能不全某些心律失常心房顫動心房撲動治療充血性心衰的藥物慢性心功能不全治療CHF機(jī)制正性肌力作用負(fù)性頻率作用療效評價(jià)首選用于伴房顫CHF瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF療效較好對貧血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量產(chǎn)生障礙之CHF效差對嚴(yán)重二尖瓣狹窄，縮窄性心包炎等機(jī)械因素所致CHF無效治療充血性心衰的藥物Atrialflutter:250-300beats/min（Fwave）Atrialfibrillation:400-600beats/min（fwave）治療充血性心衰的藥物治療心律失常心房纖顫400-600次/分（f波）強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓心房撲動250-400次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓陣發(fā)性室上性心動過速（現(xiàn)已少用)禁用于室性心律失常治療充血性心衰的藥物不良反應(yīng)

Adverseeffects安全范圍窄，個(gè)體差異大胃腸道反應(yīng)惡心，嘔吐，腹瀉常見的最早的中毒癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)色視癥，譫妄視覺障礙是重要的中毒先兆癥狀心臟毒性反應(yīng)最嚴(yán)重，危險(xiǎn)的不良反應(yīng)治療充血性心衰的藥物心臟毒性反應(yīng)--各種心律失常竇性心動過緩：中毒先兆癥狀房室傳導(dǎo)阻滯快速型心律失常室性早搏：中毒先兆癥狀二聯(lián)律，三聯(lián)律室速、室顫治療充血性心衰的藥物中毒防治--預(yù)防避免中毒誘發(fā)因素低血鉀警惕中毒先兆癥狀，及時(shí)停藥停藥指征腹瀉色視，譫妄早搏心率<60次/min（排鉀性利尿藥)治療充血性心衰的藥物中毒防治--治療快速型心律失常氯化鉀：ivgtt，po，預(yù)防低血鉀與強(qiáng)心苷競爭Na-K-ATPase禁用于并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的中毒，導(dǎo)致心臟停搏苯妥英鈉與強(qiáng)心苷競爭Na-K-ATPase改善傳導(dǎo)利多卡因：室性心動過速，心室顫動緩慢型心律失常阿托品：竇性心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯治療充血性心衰的藥物DIC（1997年）6801例平均隨訪37月（28-58月）竇性心律心功能Ⅱ級（50%）；Ⅳ級（2％）ACEI+利尿劑/地高辛+ACEI+利尿劑加用地高辛組心衰住院率降低28%(P≦0.001)，改善運(yùn)動耐量和左室功能，但二組死亡率均為30%

洋地黃治療CHF的應(yīng)用及評價(jià)治療充血性心衰的藥物非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)氨力農(nóng)(amrinone)米力農(nóng)(milrinone)左西孟旦(levosimendan)依諾昔酮維司力農(nóng)匹莫苯鈣增敏劑治療充血性心衰的藥物β受體激動藥多巴酚丁胺(dobutamine)，多巴胺，異布帕明扎莫特羅(xamoterol)治療充血性心衰的藥物ATPcAMP5’-AMPACβ受體激動藥PDEI抑制PDE促進(jìn)Ca2+內(nèi)流正性肌力作用副作用多，易使病情惡化，僅供短期靜脈給藥用治療充血性心衰的藥物正性肌力藥物的臨床試驗(yàn)PROMISEtrial

1088例Ⅱ-Ⅳ級NYHA米力農(nóng)PRIMEⅡ1906例Ⅱ-Ⅳ級NYHA

異布帕明均因治療組死亡率顯著增加而提前中止試驗(yàn)治療充血性心衰的藥物藥物發(fā)展史與治療史1.洋地黃時(shí)期2.利尿藥時(shí)期3.血管舒張藥時(shí)期4.新的正性肌力藥時(shí)期5.ACEI，β受體阻斷藥時(shí)期20世紀(jì)九十年代，CHF藥物治療的兩大里程碑治療充血性心衰的藥物慢性心功能不全RAAS激活交感神經(jīng)激活心肌自律性

折返激動心率增加心肌耗氧量增加

1受體下調(diào)Gs蛋白脫耦聯(lián)β受體阻斷藥治療充血性心衰的藥物治療CHF的作用機(jī)制對神經(jīng)內(nèi)分泌的作用抑制交感神經(jīng)作用和上調(diào)β受體抑制RAAS的激活改善血流動力學(xué)減輕心臟前后負(fù)荷減慢心率，改善心肌供氧改善心功能抗心律失常和抗心肌缺血作用治療充血性心衰的藥物β腎上腺素受體阻斷藥臨床應(yīng)用擴(kuò)張型心肌病伴缺血，心律失常CHF注意事項(xiàng)觀察時(shí)間長，＞3個(gè)月小劑量開始，逐漸加量嚴(yán)重心動過緩、左心功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。治療充血性心衰的藥物β腎上腺素受體阻斷藥

卡維地洛(carvedilol)阻斷β，α1受體，抗氧化作用美國FDA第一個(gè)批準(zhǔn)上市的用于治療CHF的β受體阻斷藥治療充血性心衰的藥物angiotensinogenAngIAngIIAT1-RreninACEchymasebradykininInactiveproductsRAAS

inhibitorsCellproliferation&hypertrophyNO

PGI2

KininB2-Rvasoconstriction

aldosteroneWaterandsodiumretentionAT1-blockersACEIremikerinspironolactone治療充血性心衰的藥物RAASInhibitorsAngiotensinConvertingenzymeinhibitors(ACEI)Captopril,enalaprilAngIIreceptor(AT1)blockersLosartan,valsartanAldosteroneantagonistsSpironolacton治療充血性心衰的藥物血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI）卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)雷米普利(ramipril)賴諾普利(lysinopril)培哚普利(perindopril)貝那普利(benazapril)西拉普利(cilazapril)福辛普利(fosinopril)治療充血性心衰的藥物作用機(jī)制-抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶阻止AngⅡ生成及作用擴(kuò)張血管減少醛固酮釋放，排鈉利尿阻止心血管病理性重構(gòu)保存緩激肽活性緩激肽舒張血管，心血管保護(hù)作用緩激肽降低血糖抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放清除自由基治療充血性心衰的藥物治療CHF作用機(jī)制改善血流動力學(xué)降低前負(fù)荷，后負(fù)荷，增加心輸出量抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)抑制交感神經(jīng)活性作用對腎臟的保護(hù)作用降低腎血管阻力，增加腎血流量治療充血性心衰的藥物ACEI治療CHF的臨床療效治療CHF基礎(chǔ)藥，常與利尿藥，地高辛合用提高CHF病人的運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量逆轉(zhuǎn)和防止左心室肥厚提高CHF病人的生存率治療充血性心衰的藥物血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan)厄貝沙坦(irbesartan)作用特點(diǎn)：對緩激肽沒有影響阻斷各種途徑產(chǎn)生的AngII治療充血性心衰的藥物利尿藥輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用噻嗪類利尿藥（對伴水腫或明顯瘀血者）中度CHF口服袢利尿藥或噻嗪類與保鉀利尿藥合用嚴(yán)重CHF、CHF急性發(fā)作、急性肺水腫靜脈注射呋噻米使用方法：小劑量，注意補(bǔ)鉀治療充血性心衰的藥物擴(kuò)血管藥硝酸酯類 擴(kuò)張靜脈＞動脈硝酸異山梨醇酯硝酸甘油肼屈嗪 擴(kuò)張動脈＞靜脈哌唑嗪 動脈、靜脈均衡擴(kuò)張治療