醫(yī)學教材 北京解讀新獸-藥進口獸藥化藥中獸藥注冊培訓

解讀《新獸藥/進口獸藥(化藥、中獸藥)》注冊培訓—分享交流中國獸藥協(xié)會2013年12月10日2014.01.23編輯課件目錄一、中獸藥研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢1三、獸藥注冊相關部門、程序3二、中獸藥注冊的相關政策法規(guī)2四、獸藥注冊分類及資料整理4五、獸藥臨床易混知識點區(qū)分5編輯課件一、中獸藥研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢編輯課件中獸藥發(fā)展趨勢中獸藥，是近年來的新興產(chǎn)業(yè)。簡單說，就是將中醫(yī)藥理論應用于動物身上。獸藥殘留已成為影響畜牧業(yè)發(fā)展的重要障礙。專家認為，中獸藥由于不會對食品安全構成威脅，將在很大程度上取得化學藥品無法達到的效果。由于中藥既可預防和治療疾病、促進動物生長，又不會產(chǎn)生危害人體健康的藥物殘留，我國傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥已逐步受到廣大獸藥生產(chǎn)企業(yè)和畜禽養(yǎng)殖者的重視，中獸藥的生產(chǎn)和使用比例逐年擴大。目前，許多大型畜禽養(yǎng)殖企業(yè)已將中獸藥作為預防、治療疾病及促進動物生長的重點使用對象，中小型養(yǎng)殖場(戶)的中獸藥使用也日益廣泛，中獸藥更是成為獸藥生產(chǎn)企業(yè)研制和開發(fā)的首選項目。編輯課件中獸藥現(xiàn)狀中獸藥不易產(chǎn)生耐藥性中獸藥也可促生長中獸藥并非無毒、無殘留、無耐藥性廣泛應用仍需謹慎編輯課件中獸藥現(xiàn)狀（一）國外狀況美國2004FDA《植物藥研制指南》、加拿大《天然健康產(chǎn)品管理條例》、歐盟《傳統(tǒng)草藥法令》等有關法規(guī)頒布實施從政策上確定天然健康制品法律地位，而法律界定的天然健康制品范圍恰好將中藥的中草藥、中成藥和中藥保健品囊括其中。美國批準1個Polyphenon?E軟膏[又名Veregen?軟膏，綠茶兒茶素類有效成分制劑(Catechins占85-95%)]

，歐盟批準2個。Polyphenon

E?

15%乳膏的活性成分是從綠茶中提取的兒茶酚，試驗證明對人類乳頭瘤病毒HPV特定群引起的生殖器和肛周皰疹有效。由德國MediGene

AG開發(fā)，將由Bradley制藥公司負責美國市場，2007年下半年上市，專利保護期2017年。

（二）人醫(yī)現(xiàn)狀（中藥注冊補充規(guī)定出臺）古代經(jīng)典名方制劑直接申報生產(chǎn)；主治證候復方制劑對處方來源、組方合理性、臨床應用情況、功能主治、用法用量等進行評審；主治病證結合復方制劑進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。鼓勵創(chuàng)新（特殊通道）；仿制藥門檻提高（原料基源）。編輯課件中獸藥現(xiàn)狀（三）國內(nèi)狀況自2004年11月新的農(nóng)業(yè)部新藥評審條例實施以來，截止2012年農(nóng)業(yè)部共受理新藥注冊資料1000多套，中獸藥約占到20%。涉及畜禽用藥、蠶用藥、水產(chǎn)用藥和寵物用藥；劑型涉及粉散劑、顆粒劑、口服液、乳房注入劑、子宮灌注液、可溶性粉和注射劑等。獲批情況編輯課件二、中獸藥注冊的相關政策法規(guī)編輯課件相關政策法規(guī)法規(guī)：如國務院令404號；農(nóng)業(yè)部令第44號；農(nóng)業(yè)部令第55號；農(nóng)業(yè)部令第442號公告；農(nóng)業(yè)部令第630號公告；農(nóng)業(yè)部令第1596號公告，13年修訂的1704號公告等；技術規(guī)范和指導原則：如1992年《實驗臨床試驗技術規(guī)范》，2003年《獸藥殘留試驗技術規(guī)范》(中獸藥不要求)，2006年農(nóng)業(yè)部令第630號公告(中藥6個、化藥7個共13個指導原則)試驗承接單位要求(省級以上)：如指定獸藥藥動試驗單位(1)中農(nóng)(2)華中農(nóng)大(3)華南農(nóng)大(4)西農(nóng)(5)南農(nóng)(6)藥監(jiān)所(7)解放軍農(nóng)牧大學。編輯課件相關政策法規(guī)

承擔特殊毒性試驗單位(三致試驗)：(1)中國獸藥監(jiān)所(2)中農(nóng)大(3)軍科院獸醫(yī)研究所(4)揚州大學(5)南農(nóng)(6)

(7)解放軍農(nóng)牧大學。另外，漁藥試驗單位等。

注：獸藥的技術規(guī)范和指導原則只有到有產(chǎn)品才會去制定原則，如奶牛的相關產(chǎn)品；動物種類繁雜、現(xiàn)行的也只是通用，屬于不完全包括，有局限性，企業(yè)要有負責任的挑戰(zhàn)開發(fā)。編輯課件三、中獸藥注冊相關部門、程序詳細介紹：形式審查編輯課件（一）臨床試驗申報同化藥申報------省級（市級）獸醫(yī)行政主管部門；生物制品------農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室。（二）中獸藥申報申請者—農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室；形式審查（442號公告項目）--化藥評審處，10個工作日。初審----初審會（專家、主審、組長，通過進入復核檢驗）復審----復審會（2/3同意通過）--獸醫(yī)局審批--綜合辦領取。中獸藥注冊相關部門編輯課件退審：（形式審查未過不受理）；初復審未過--獸醫(yī)局審批--綜合辦退審申報時限—1年（含檢驗，形式審查通過材料為接收日，資料審查120個工作日，化藥檢驗90個工作日，生藥檢驗120個工作日），整個過程及時限計算機控制。編輯課件新獸藥注冊一般程序圖中獸藥注冊的基本程序為：接收材料——形式審查——受理——技術審評、復核檢驗——行政審批編輯課件形式審查什么是形式審查形式審查關注什么形式審查常見問題廣義的形式審查形式審查常見問題如何通過形式審查編輯課件形式審查什么是形式審查?形式審查是新藥注冊流程中的一個環(huán)節(jié)?形式審查審查注冊資料的完整性、有效性?形式審查有時限（10個工作日完成）?形式審查由農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心承辦注冊資料的完整性?申請表、注冊資料一式兩份?依據(jù)新藥注冊分類，提供該分類項下所要求的各項資料?按填表要求詳細填寫注冊申請表(要全，申請人蓋章)?參考農(nóng)業(yè)部442號公告(相關表格1704號公告)編輯課件形式審查注冊資料的有效性?申請人應為法人(個人不行)?兩份資料至少一份是原件（原則上兩份加蓋紅章）?聯(lián)合申報者所有申請人都要加蓋公章?申請表與注冊資料申請人需一致?各種試驗報告需蓋章，簽名(必須手簽)?證明性文件、證書應在有效期內(nèi)編輯課件形式審查形式審查關注什么?一般來講，形式審查注重注冊資料的“有或無”，即審查資料是否完整、有效，而對于注冊資料在技術上能否對產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控給予充分支持，則需經(jīng)評審會議進行技術評審。(現(xiàn)在審查趨勢，形式審查更加嚴格；在評審會要求補充資料形審就可能會要求增加)編輯課件形式審查廣義的形式審查?注冊資料被受理后，申請人應主動向評審中心提供注冊資料25份，最好當面送達?中心對25份資料進行形式上的審查，確保上評審會的資料合格(目錄<齊魯液相圖譜也有目錄>、頁碼、彩打<薄層色譜、病理切片、彩色折線圖>)?對于補充注冊資料(按照提出意見補充)，申請人應及時提供，中心也會進行形式上的審查，如不合格，退還申請人進行整改。編輯課件形式審查形式審查要點?新藥注冊資料分類(分類錯誤、不匹配，不予受理)?注冊資料項目要求?農(nóng)業(yè)部第442號公告作了詳細的規(guī)定編輯課件形式審查常見問題形式審查常見問題?綜述資料里，最容易出現(xiàn)問題的是：資料2.證明性文件(證明性文件的缺失)，過期，常常導致不予受理，對于聯(lián)合申報的，要明白每個企業(yè)需要提供哪些證明性文件。編輯課件形式審查常見問題形式審查常見問題1?輔料的來源及標準（很多沒提供）2?標準物質(zhì)的有關資料（很多沒提供）3?樣品檢驗報告書（蓋章）4?包材的質(zhì)量標準5?穩(wěn)定性試驗（缺少檢驗項目）6?化學結構組分

這些項經(jīng)常被忽略，導致不予受理編輯課件形式審查形式審查常見問題藥理毒理研究資料常見問題1?注冊分類不確切，導致提供資料不全2?存在用綜述資料替代試驗資料的情況3?試驗報告不規(guī)范，存在試驗報告不蓋章，不署名試驗單位等現(xiàn)象(試驗報告騎縫章)4?提供了試驗報告，但不適用編輯課件形式審查形式審查常見問題臨床研究資料常見的問題1?不提供臨床試驗批件（原件）2?未在申請人所在地辦理3?缺少臨床研究方案4?不按臨床試驗批件要求做試驗，如試驗時間5?缺少靶動物安全性試驗和擴大臨床試驗6?試驗負責人和參與人員沒簽名7?缺少試驗藥、對照藥檢驗報告，批號和報告不一致編輯課件形式審查如何通過形式審查?1.做好新藥研發(fā)工作處方篩選，工藝的確定，原料的控制，深入的質(zhì)量研究工作，穩(wěn)定性試驗，藥效試驗，毒性試驗，臨床試驗，該做的試驗要做全。?2.明確注冊分類?3.按農(nóng)業(yè)部442號公告要求，逐項準備材料，不得缺項。?4.要關注以上所強調(diào)的形式審查要點，尤其是容易導致不予受理的地方。?5.資料的整合、編排要細致認真，避免出現(xiàn)編排混亂，錯誤的情況，要制作目錄，標頁碼，裝訂成冊。編輯課件四、中獸藥注冊分類及資料整理1.注冊分類2.綜述資料3.藥學資料4.藥理毒理資料編輯課件1.注冊分類獸用中藥、天然藥物注冊分類?第一類未在國內(nèi)上市銷售的原料及其制劑

包括：1.從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；2.來源于植物、動物、礦物等的藥用物質(zhì)及其制劑；3.中藥材代用品。?第二類未在國內(nèi)上市銷售的部位及其制劑包括：1.中藥材新的藥用部位制成的制劑；2.從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。

?第三類未在國內(nèi)上市銷售的制劑(常見)包括：1.傳統(tǒng)中獸藥復方制劑；(中獸醫(yī)理論)2.現(xiàn)代中獸藥復方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復方制劑；(目前最多：中醫(yī)理論為主方，但功能主治、工藝以西醫(yī)理論去研究)3.獸用天然藥物復方制劑；(類似化藥，看其中各成分作用去研究)

4.由中藥、天然藥物制成的注射劑。

5.單味藥也按照此分類?第四類改變國內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品的制劑包括：1.改變劑型的制劑；2.改變工藝的制劑（是否質(zhì)變）編輯課件1.注冊分類注冊資料項目要求?一、綜述資料：1-6項?二、藥學研究資料：7-18項(9-13明顯不同)?三、藥理毒理研究資料:19-27項?四、臨床研究資料:28-31項?各項詳細資料要求及說明參見442號公告編輯課件2.綜述資料綜述資料項目要求1.總體要求?綜述資料要用總結性語言著重強調(diào)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?避免用試驗資料替代，反復重復相同的內(nèi)容?有相關表述，可通過形式審查?可參考人藥(?)的資料編寫指導原則2.獸藥名稱：命名依據(jù)是否充分，名稱是否明確、簡短、科學，是否使用代號及容易混同或夸大療效的名稱，改劑型名稱盡量與原名稱一致。?這個名稱指通用名稱，應按照獸藥命名原則制定，避免使用帶有廣告色彩的商品名稱，命名不影響形式審查，但命名不當需重新命名?！东F用化藥和中藥、天然藥物通用名稱命名指導原則》編輯課件2.綜述資料綜述資料項目要求3.證明性文件?申請人合法登記證明文件(事業(yè)單位-法人證書、企業(yè)-營業(yè)執(zhí)照)、獸藥生產(chǎn)許可證、獸藥GMP證書復印件、樣品制備車間的GMP證書復印件。(GMP要達到條件、有效期內(nèi))?重點是證明申請人的合法性及樣品制備是否符合GMP條件?對于聯(lián)合申報的，所有申請人都要提供合法登記證明文件；生產(chǎn)許可證，GMP證只需樣品制備企業(yè)提供?這里的GMP證明性文件提供復印件即可，但必須在有效期范圍內(nèi)，如有特殊情況應說明編輯課件2.綜述資料綜述資料項目要求證明性文件?申請的獸藥或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)情況說明，以及對他人的已有專利不構成侵權的保證書(查新檢索)。申報專利和自己申請專利均要說清楚。?需提供保證書原件，聯(lián)合申請的，所有申請人都要承諾并蓋章編輯課件2.綜述資料綜述資料項目要求?提供獸用麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品研制立項批復文件復印件(特殊項)。?直接接觸獸藥的包裝材料(或容器)應符合藥用包裝材料的有關規(guī)定。?要能證明包材符合藥用規(guī)定，如包材注冊證、藥監(jiān)部門頒發(fā)的質(zhì)量標準。?證明性文件的缺失會影響形式審查，常常導致不予受理。?證明注冊資料為真實的資料：廠商發(fā)票、供貨合同、試驗協(xié)議、委托合同、試驗有關照片(養(yǎng)殖場照片、試驗過程照片、動物剖檢等)、視頻等。4.獸藥說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。5.包裝、標簽設計樣稿。?參照農(nóng)業(yè)部22號令執(zhí)行.《獸藥標簽和說明書管理辦法》?與質(zhì)量標準相同的內(nèi)容如性狀、功能、主治、用法用量等表述應一致。編輯課件3.藥學資料藥學資料項目要求*(中獸藥特有)6.藥材來源及鑒定依據(jù)?藥材供應商(發(fā)票、合同)、執(zhí)行質(zhì)量標準(藥材質(zhì)量是否能夠控制？藥材種植地不一、氣候差異、含量的差異)?藥材基地、產(chǎn)地、檢驗報告，藥材來源相對（絕對？）固定，關注藥材批與批之間含量的穩(wěn)定性。?關注藥材的鑒定，符合質(zhì)量標準、能否判定藥材的真?zhèn)危?使用已有國家標準的藥材，建議提供藥材檢驗報告，明確藥材的含量等指標。如制劑含量限度遠高于藥材的含量限度，評審時常常要求明確生產(chǎn)所用藥材的含量情況。（以下3點三類中獸藥不涉及，主要為一、二類中獸藥）?9號藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植技術、產(chǎn)地加工或炮制等。?10號藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結論）及文獻資料。?11號提供之物礦物標本，植物標本應該包括花、種子、果實等。編輯課件3.藥學資料藥學資料評審關注點*(中獸藥特有)?毒性藥材和有安全隱患的藥材的自檢報告。?質(zhì)地堅硬、不易切制的應粉碎后提取，貴細藥材粉成細末入藥；粉末參與制劑成型（兼賦性劑）。毒性藥材單粉。?對含有熱不穩(wěn)定成分、易熔化物料的濃縮與干燥及方法是否選擇了能保障濃縮物或干燥物的質(zhì)量。是否保持藥物成分的相對穩(wěn)定。是否溫度對藥物成分的影響。?注意實驗數(shù)據(jù)、文字表述、結論一致性。編輯課件3.藥學資料藥學資料項目要求7.生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。?中試設備、型號、規(guī)格、投料量、半成品量、得率等，性狀、鑒別、檢查、含測等數(shù)據(jù)。中試工藝的研究資料常常不完整，輔料來源及標準不明確容易導致不予受理。?是否對可能影響提取效果的因素如藥材粒度、提取前前浸泡時間、加水量、提取溫度、提取時間、醇沉濃度是否進行科學合理的選擇。評價指標是否合理（轉(zhuǎn)移率、浸出物、成分含量，是否采用生物學或藥效指標）。?純化（溶劑轉(zhuǎn)換法、膜分離法、樹脂吸附法）是否考慮劑型與服用量、有效成分與去除成分性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝需要、生產(chǎn)的可行性等。?濃縮、干燥是否根據(jù)理化性質(zhì)、制劑要求和影響濃縮干燥效果的因素選擇了工藝路線，是否確定了相對密度或含水量。?是否結合制劑的要求對工藝進行了研究和篩選。輔料的品種、數(shù)量等有實驗依據(jù)。編輯課件3.藥學資料藥學資料項目要求8.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料?這項是要提供的，公告中未標明實際要求。(14號資料必須提供，中獸藥該項在442公告里面為空白，其實是勘誤)9.獸藥質(zhì)量標準草案及起草說明(簡單幾項)，并提供獸藥標準物質(zhì)的有關資料。?起草說明要說明標準中每一項建立的目的、方法、數(shù)據(jù)等，不要盲目將質(zhì)量研究(更加廣泛)資料移抄過來，標準草案應按中國獸藥典術語格式表述。?標準品要求法定來源，中檢所或中監(jiān)所提供，如無供應，應說明情況并提供標準物質(zhì)的有關資料。不說明標準物質(zhì)情況來源容易導致不予受理。10.樣品及檢驗報告書?此處的檢驗報告指中試單位自檢報告，應提供連續(xù)3批樣品的自檢報告，要有原件，自檢報告質(zhì)檢章與中試單位應一致，此處不符合要求的常常導致不予受理。編輯課件3.藥學資料藥學資料項目要求11.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料?建議盡量提供完整的穩(wěn)定性試驗資料，包括影響因素試驗(產(chǎn)品裸露)、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗(帶包裝試驗)。即便形式審查通過，評審會也會提出要求（對申請人來講，首次提供會節(jié)約評審時間，加快評審進度）。12.直接接觸獸藥的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準?明確穩(wěn)定性試驗所用包裝材料的情況及是否與藥物存在相互影響?明確包裝材料的質(zhì)量標準，不提供者，容易導致不予受理。編輯課件3.藥學資料藥學資料評審關注點?藥材來源及鑒定依據(jù)是否符合國家標準、有無特殊規(guī)定（內(nèi)控標準如種屬、產(chǎn)地、品種、部位）。?毒性、瀕危、貴細藥材是否有國家標準，如無是否提供了9、10、11項(藥材相關信息)。處方中采用提取物且無法定標準時需提供13。?前處理：炮制加工是否符合要求，粉碎的粒度、出粉率、溫度（揮發(fā)油）、粉碎方法（糖或膠質(zhì)高柔軟）是否符合要求，微粉質(zhì)控是否合理）。編輯課件3.藥學資料藥學資料評審關注點?處方研究方法是否得當（單因素比較法、正交設計、均勻設計或其它），是否進行了篩選研究（原料、劑型、用藥需求、輔料性質(zhì)等篩選），改劑型配比應與原處方一致，制劑處方量以1000個制劑單位計，是否均有實驗依據(jù)。?劑型選擇是否符合三效（高效、速效、長效）、三?。▌┝啃?、毒性小、副作用?。?、五方便（生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便），是否符合選擇依據(jù)；輔料的給藥途徑、用量是否符合標準要求，輔料是否對藥品的品種、成型穩(wěn)定、主藥反應、檢測的產(chǎn)生影響，服用量是否較少。包材與制劑是否進行了相容性試驗。編輯課件4.藥理毒理資料藥理毒理資料項目要求總體要求化藥相對于中獸藥多32號(殘留檢測)、33號(殘留消除)

、34號(生態(tài)毒性)。急性毒性、亞慢性毒性、主要藥效學、安全藥理學、過敏（局部、全身和光敏）溶血和局部刺激（血管皮膚黏膜肌肉）等實驗資質(zhì)單位是否符合要求（單位、人員、報告等）；試驗設計、試驗過程、觀察指標、試驗結果和結論是否符合要求，且與文獻報道一致性；注射液更關注過敏、溶血和局部刺激反應。?1.按注冊分類提供相關資料?2.資料項目表中明確可以不提供的項目除外，其他項目均需提供，不可減免(看清分類，不可漏，漏了絕對不能過，中獸藥如20號看清三類一二的區(qū)別)編輯課件4.藥理毒理資料藥理毒理資料項目要求?3.要求提供試驗研究資料的項目，應提供正式的試驗研究資料及報告（簽章，署名，日期，地點），不可用文獻或綜述資料替代?主要藥效學和安全藥理學試驗應該采用實驗動物，實驗動物背景信息要明確，生物特征穩(wěn)定，試驗可重復性強。理解研究目的是什么，工藝與臨床結合。?注射劑要著重關注刺激、過敏試驗。?一、二類且無藥材標準的要著重關注三致試驗。編輯課件臨床研究資料臨床資料項目要求總體要求?1.臨床研究資料綜述，研究計劃與方案，試驗報告不可或缺?2.要有臨床試驗批件，試驗要按批準的內(nèi)容（時間、地點等）去做(有很多試驗方案和臨床試驗出入較大)?臨床批件的要求：向申請人所在地省級獸醫(yī)行政管理部門申請，如試驗所在地在異地的，還應向試驗所在地省級獸醫(yī)行政管理部門備案。?3.臨床試驗報告的要求（蓋章、本人簽字(包括參與者，字體前后要一致)、時間、地點）?4.臨床試驗單位的資質(zhì)（省級以上）?5.受試藥、對照藥檢驗報告(常見問題：批號不一致)編輯課件臨床研究資料臨床試驗要求?臨床實驗?包括文獻綜述、試驗方案、批準文件、試驗報告等。?實驗單位資質(zhì)是否符合要求；實驗設計及方案是否經(jīng)過省(市)級獸醫(yī)行政審批；臨床實驗是否與方案一致(很多前后不一致)。?高中低劑量原則是否有預試驗，陽性對照的菌毒種是否合適、攻毒方式是否合理、給藥方式與劑型是否一致、用法用量是否與標準規(guī)定一致；?試驗設計（重復、隨機、對照）、動物來源種類和數(shù)量、給藥方案（劑量、劑型、途徑、間隔時間、療程與推薦給藥相同）、臨床設組、對照藥物（名稱、含量規(guī)格、批號、生產(chǎn)企業(yè)及標準推薦使用的用法用量）、試驗過程、診斷標準（臨床診斷或辨證及有必要的病例剖檢、生理生化指標檢測、血清學、病原學診斷等數(shù)據(jù)）、判定標準、試驗結果、數(shù)據(jù)處理等均應符合要求。?處方、工藝研究、藥理藥效、臨床試驗之間一致性。編輯課件五、書寫藥理毒理資料易混知識點(個人分享)編輯課件易混知識（為了規(guī)范臨床藥理毒理資料書寫）1.動物分類實驗動物和靶動物區(qū)別(寫資料的時候首先弄清楚用的是什么動物，寫的動物錯了，意義就變了)?實驗動物：實驗動物是人工飼養(yǎng)，對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學研究、教學、生產(chǎn)、檢定及其科學實驗的動物。例如，獸藥用的多的大鼠、小鼠、兔子、狗、猴或小型豬等，人藥較多的猩猩、獼猴、狒狒等非人靈長類動物。?試驗動物：做試驗動物。(搞不清楚了寫試驗動物)?靶動物：通俗的說就是治療的目標動物。編輯課件易混知識動物分類動物分類按實際用途分類：實驗動物、經(jīng)濟動物、野生動物、觀賞動物。按遺傳學控制分類：近交系動物、突變種純系動物、純雜種動物。微生物學控制方法分類：

1.無菌動物：這種動物無論體表或腸道中均無微生物存在，并且體內(nèi)不含任何抗體。2.悉生動物：是給無菌動物引入已知5～17種正常腸道菌叢培育而成的動物。

3.無特殊病原體動物：又稱屏障系統(tǒng)動物。

4.清潔動物或最低限度疾病動物：該種動物是飼養(yǎng)在設有清潔走廊和不清潔走廓的設施中，其種群均來自剖腹產(chǎn)。

5.常規(guī)動物：指一般在自然環(huán)境中飼養(yǎng)的帶菌動物。編輯課件易混知識獸藥易混知識點2.毒性概念區(qū)分(臨床資料22號-26號)毒性：指外源化學物質(zhì)在一定劑量、一定接觸時間和一定接觸方式下，對動物機體產(chǎn)生的總體毒效應的能力，又稱作一般毒性作用。毒性分類1.一般毒性根據(jù)外源化學物質(zhì)劑量大小和時間長短分為：急性毒性、蓄積毒性、亞慢性毒性、亞急性毒性、慢性毒性等。442公告中中獸藥要求的23號資料要求長期毒性試驗（化藥為亞慢性毒性），長期毒性即包括：亞慢性毒性和慢性毒性試驗！2.相對特殊毒性根據(jù)觀察目標不同可分為：遺傳毒性、生殖發(fā)育毒性、致癌性、免疫毒性、神經(jīng)毒性和神經(jīng)行為毒性等。編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分急性毒性試驗急性毒性：指機體（人或?qū)嶒瀯游铮┮淮危ɑ?4小時內(nèi)多次<2-4次>）接觸外來化合物之后，在短期內(nèi)(一般4-7d)所引起的中毒效應，包括死亡效應。試驗目的：1.了解外源化學物質(zhì)急性毒性強度。一類以死亡為終點的毒性上限參數(shù)，包括絕對致死量(LD100)、半數(shù)致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)、最小致死劑量或濃度(MLD)等；另一類以非死亡為終點的毒性下限參數(shù)，包括閥劑量(LOAEL)、最小作用劑量(MEL)、無損害作用劑量(NOAEL)和無作用劑量(NOEL)。其他縮寫：LD、MLD(LD01)、ALD、ADI、Zac、Zch、Iac、TLm(LD50)2.了解外源化學物質(zhì)性質(zhì)、毒效應及可能的靶器官，初步評價危險性。3.探求量-效關系，為蓄積毒性、亞慢性毒性、亞急性毒性、慢性毒性及特殊毒性等試驗設計提供參考。4.初步了解致死原因，為中毒急救提供參考。評價方式：國際通用LD50進行毒性分級(獸藥參考WHO組織通用的《外源化學物急性毒性分級表》)編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分蓄積性毒性(資料不要求，但注意區(qū)分)蓄積性毒性：當化學毒物反復多次(未有時間要求)給動物(實驗或靶動物)染毒，化學毒物進入機體的速度（或總量）超過代謝轉(zhuǎn)化和排泄的速度（或總量）時，化學毒物或其代謝物在機體內(nèi)逐漸增加并貯留的現(xiàn)象為化學毒物的蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生亞慢性、慢性毒作用的物質(zhì)基礎。試驗目的：求出外源化學毒物的蓄積系數(shù)K，了解蓄積毒性的強弱，并為慢性毒性試驗及其他有關毒性試驗的劑量選擇提供參考。評價方式：1.蓄積系數(shù)法（accumulationcoefficient）以蓄積系數(shù)K為指標，一般認為K值越小，蓄積毒性越大(參考《蓄積系數(shù)分級標準》表)

2.生物半減期法（biologicalhalf-life,t1/2）,根據(jù)得到的蓄積極限值可以推斷產(chǎn)生中毒的大概時間。編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分亞慢性毒性亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)較長時間（相當于生命周期的1/10，如大鼠為3個月）接觸較大劑量(相對于低劑量，無劑量下限，但低于LD50，動物無死亡或極少死亡)外源化合物所產(chǎn)生的毒性效應。亞慢性毒性試驗期限“較長時間”確切天數(shù)至今尚無完全統(tǒng)一認識。一般認為在環(huán)境毒理學與藥品、食品毒理學中所要求的連續(xù)接觸為3～6個月，而在工業(yè)毒理學中認為1～3月即可?，F(xiàn)有學者主張進行實驗動物90天喂飼試驗為亞慢性毒性試驗，即將受試物混合物飼料或飲水中，動物自然攝取連續(xù)90天。這是由于有研究報道認為動物連續(xù)接觸外來化合物3個月，其毒性效應往往與再延長接觸時間所表現(xiàn)的毒性效應基本相同，故不必再延長接觸期限。編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分亞慢性毒性試驗試驗目的：1.觀察長期不同劑量受試物對動物的毒性作用；2.測試靶器官；3.獲取亞慢性毒性參數(shù)NOEL值和MTD值，估計閥劑量或閾濃度；4.了解受試物對成年動物生殖機能影響及子代致畸作用；5.為慢性毒性和致癌試驗提供劑量篩選和數(shù)據(jù)參考。評價方式：1.一般性指標：體重、飼料利用率、中毒癥狀。2.生理生化指標：肝臟功能、腎臟功能、血液生化指標。3.病理學檢查：尸檢、臟器系數(shù)、組織學檢查。4.特異性指標：尿液、糞便、毛發(fā)、呼出氣體及各器官功能。編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分亞急性毒性試驗(此項書寫臨床資料注意同急毒區(qū)分)亞急性毒性：是指30d(一般)喂養(yǎng)試驗以及染毒2周至1個月(時間一般不超1個月，但是比急毒試驗長)的試驗所觀察到的毒性反應；另外，也有90日經(jīng)口試驗，21日經(jīng)皮試驗，21日吸入試驗。亞急性毒性是介于急性毒性與慢性毒性之間的一種毒性表現(xiàn)，有時也難以劃定明確的界限。試驗目的：通常為了短期內(nèi)的毒性反應、毒性劑量、受損靶器官、無作用水平及病理組織學變化等毒性參數(shù)，可以為設計長期毒性試驗提供參考。在人藥的新中藥的藥材引種、試種栽培品種時一般要進行該試驗進行毒性研究。評價方式：無固定標準。編輯課件易混知識毒性概念區(qū)分慢性毒性試驗(此項書寫臨床資料注意同亞慢性毒性區(qū)分)慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镩L期(實驗動物生命的大部分時間或終生時間，如用大鼠試驗期限可為1年，用狗則試驗期限可1～2年)反復接觸低劑量(一般應小于急性閾劑量)的化學物所引起的毒性效應。慢性毒性試驗是指以低劑量的化學物長期與實驗動物接觸，觀察其對實驗動物是否產(chǎn)生毒性的試驗，又稱長期毒性試驗。凡時間超過90d的毒性試驗一般成為慢性毒性試驗。試驗目的：1.確定長期反復接觸化學物出現(xiàn)的慢性毒性作用，尤其