肺栓塞抗栓治療進展課件

肺栓塞抗栓治療進展肺栓塞抗栓藥物治療進展肺栓塞抗栓治療進展主要內(nèi)容一、抗凝藥物（1）凝血酶間接抑制藥（2）香豆素（維生素K拮抗藥）（3）凝血酶直接抑制藥：水蛭素（略）（4）新型抗凝藥二、溶栓藥物（1）尿激酶（2）鏈激酶（3）重組組織型纖溶酶原激活劑肺栓塞抗栓治療進展一、抗凝藥物（1）凝血酶間接抑制藥普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）（2）香豆素（維生素K拮抗藥）：華法林（3）凝血酶直接抑制藥：水蛭素（略）（4）新型抗凝藥：磺達肝癸鈉、Idraparinux

肺栓塞抗栓治療進展肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟。普通肝素（未分餾肝素，unfractionatedheparin，UFH）

一、凝血酶間接抑制藥肺栓塞抗栓治療進展藥理作用肝素+ATIII肝素－ATIII復(fù)合物+IIa肝素－ATIII-IIa復(fù)合物ATIII：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等增強抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用。肺栓塞抗栓治療進展2.高濃度增強肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用肝素+HCII肝素－HCII復(fù)合物+IIa肝素－HCII-IIa復(fù)合物HCII：滅活I(lǐng)Ia，還可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和釋放。藥理作用肺栓塞抗栓治療進展3.促進血管內(nèi)皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和內(nèi)源性組織因子通路抑制物（TFPI）而產(chǎn)生抗血栓作用。

t-PA：可激活纖溶系統(tǒng)。

TFPI：目前發(fā)現(xiàn)唯一抑制VIIa/TF的生理物質(zhì)。4.降血脂作用藥理作用肺栓塞抗栓治療進展在PTE中的應(yīng)用根據(jù)APTT監(jiān)測結(jié)果調(diào)整靜脈肝素用量的方法APTT初始劑量及調(diào)整劑量下次APTT測定的間隔的時間（h）治療前測定基礎(chǔ)APTT初始劑量：80IU/kg靜注，然后18IU/（kg.h）靜滴4～6APTT<35s（<1.2倍正常值）予80IU/kg靜注，然后增加靜滴劑量4IU/（kg.h）6APTT35～45s（1.2～1.5倍正常值）予40IU/kg靜注，然后增加靜滴劑量2IU/（kg.h）6APTT46～70s（1.5～2.3倍正常值）無需調(diào)整劑量6APTT71～90s（2.3～3.0倍正常值）減少靜滴劑量2IU/（kg.h）6APTT>90s（>3倍正常值）停藥1小時，然后減少劑量3IU/（kg.h）后恢復(fù)靜滴6用肝素如用胰島素！肺栓塞抗栓治療進展不良反應(yīng)及處理1.

肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜（heparin-inducedthrombocytopnea，HIT）

在使用肝素的第3～5天必須復(fù)查血小板計數(shù)。若較長時間使用肝素，尚應(yīng)在第7～10天和14天復(fù)查。

HIT很少出現(xiàn)于治療2周后。

若出現(xiàn)血小板迅速或持續(xù)降低達30％以上，或血小板<100×109/L應(yīng)停用肝素。

一般在停用肝素后10天內(nèi)血小板開始逐漸恢復(fù)。需注意HIT可能會伴發(fā)PTE和DVT的進展或復(fù)發(fā)。肺栓塞抗栓治療進展2.出血輕度：停藥即可。重度：：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白。3.其他如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；皮疹和發(fā)熱等。不良反應(yīng)及處理肺栓塞抗栓治療進展低分子量肝素

（Lowmolecularweightheparin,LMWH）分子量：<7kD。來源：普通肝素分離或降解后分離得到。特點（與普通肝素相比）：

1.出血危險減少：對抗Xa/IIa活性比值增強。

2.不易引起血小板減少：對PF4的抑制作用減少。引起的出血和HIT的發(fā)生率較低，而且無需常規(guī)監(jiān)測APTT，因此LMWH尚可用于院外治療PTE。肺栓塞抗栓治療進展那屈肝素（nadroparin，商品名：速碧林，速避凝）用法：

86anti-XaIU/kg皮下注射，1次/12h，*10天；或171anti-XaIU/kg皮下注射，1次/24h。單次劑量不超過17100IU。肺栓塞抗栓治療進展依諾肝素（enoxaparin，商品名：CLEXANE，克賽）用法：

1mg/kg皮下注射，1次/12h，或1.5mg/kg皮下注射,1次/24h，單次劑量不超過180mg。肺栓塞抗栓治療進展達肝素（dalteparin，商品名：Fragmin，法安明）用法：200anti-XaIU/kg皮下注射，1次/24h（2008ESC：用于癌癥患者合并VTE的長期治療的推薦用法,后述）；或100anti-XaIU/kg皮下注射，1次/12h。單次劑量不超過18000IU。肺栓塞抗栓治療進展亭扎肝素（tinzaparinum）

用法：

175anti-XaU/kg皮下注射，1次/24h。肺栓塞抗栓治療進展1、對過度肥胖者或孕婦宜監(jiān)測血漿抗Xa因子活性。2、前5～7天內(nèi)亦無需監(jiān)測；療程長于7天，需每隔2-3天檢查血小板計數(shù)。3、由于LMWH經(jīng)腎臟清除，對于腎功能不全，特別是肌酐清除率低于30ml/min的病例須慎用。4、LMWH須至少應(yīng)用5天。LMWH治療的注意事項肺栓塞抗栓治療進展嚴重腎功能不全患者的LMWH治療:

肌酐清除率<30ml/min舊指南→監(jiān)測抗Xa因子活性→維持在0.4～1.0IU/ml新指南→監(jiān)測抗Xa因子活性→Bid給藥0.6～1.0IU/ml，Qd給藥1.0～2.0IU/ml或→選擇UFH肺栓塞抗栓治療進展二、香豆素（維生素K拮抗藥）

華法林warfarin藥理作用谷氨酸殘基R-羧基谷氨酸殘基VitK還原酶還原型VitK氧化型VitK醌肺栓塞抗栓治療進展華法林warfarin體內(nèi)過程給藥途徑：口服且吸收完全。血漿蛋白結(jié)合率：97～99.4％（因此，容易與其他蛋白結(jié)合率高的藥物相互作用）達峰時間：0.5-4h代謝：肝臟（因此，可與其他影響肝藥酶活性的藥物相互影響）。t1/2：42-54h。排泄：腎肺栓塞抗栓治療進展

可以在UFH或LMWH開始使用后的1～3天加用口服華法林，初始劑量為3.0～5.0mg/d。

由于華法林需要數(shù)天才能發(fā)揮全部作用，因此與UFH/LMWH需至少重疊應(yīng)用4～5天。

當(dāng)連續(xù)2天測定的國際標(biāo)準化比率（INR）達到2.5（2.0～3.0）時，或PT延長至1.5～2.5倍時，即可停用UFH/LMWH，單獨口服華法林。華法林—用法肺栓塞抗栓治療進展

療程至少為3～6個月。

危險因素短期可以消除，療程3個月即可；

栓子來源不明的首發(fā)病例，至少給予6個月抗凝

對復(fù)發(fā)性VTE、合并肺心病或危險因素長期存在者，抗凝治療時間應(yīng)更為延長，達12個月或以上，甚至終生抗凝。

妊娠的前3個月和最后6周禁用華法林。

產(chǎn)后和哺乳期婦女可以服用華法林。華法林—用法（療程）肺栓塞抗栓治療進展對高危病人（如髖關(guān)節(jié)置換術(shù)）安全有效。

2種方案：術(shù)前用藥：術(shù)前10～14天小劑量（3mg）開始，使手術(shù)時INR在1.3～1.5，然后增加劑量，使術(shù)后3～4天INR在2.0～2.5。安全，但需多天監(jiān)測，不方便。術(shù)前晚和術(shù)后第一天給藥：從5mg開始，是術(shù)后4～5天INR在2.0～3.0，該法相對安全。華法林—用法（預(yù)防性用藥）肺栓塞抗栓治療進展華法林的主要并發(fā)癥是出血。INR高于3.0一般無助于提高療效，但出血的機會增加。華法林所致出血可以用維生素K拮抗。華法林有可能引起血管性紫癜，導(dǎo)致皮膚壞死，多發(fā)生于治療的前幾周。不良反應(yīng)及處理肺栓塞抗栓治療進展1、氟喹諾酮→→華法林作用增強華法林從蛋白結(jié)合位點被取代→華法林濃度↑產(chǎn)生VitK及凝血因子的腸道菌叢減少大多數(shù)氟喹諾酮類抗生素可抑制細胞色素P450介導(dǎo)的代謝，可降低華法林清除率。藥物相互作用－－（增強）肺栓塞抗栓治療進展中華外科雜志.2007,45(11):775-777藥物相互作用－－（增強）2、大環(huán)內(nèi)酯→→華法林作用增強大環(huán)內(nèi)酯與華法林合用后INR變化肺栓塞抗栓治療進展3、阿司匹林、水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等能與華法林競爭結(jié)合血漿蛋白，使血中華法林藥物濃度升高，同時此類藥物本身的血藥濃度也升高。4、體內(nèi)維生素K含量降低，華法林作用增強。5、肝藥酶抑制藥：胺碘酮（可達龍）、甲硝唑、西咪替丁、丙咪嗪、異煙肼、奧美拉唑、氟康唑（800mg/d）等抑制香豆素類的代謝，使華法林作用增強。藥物相互作用－－（增強）肺栓塞抗栓治療進展1、肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等，加速香豆素類的代謝，減弱華法林的抗凝作用。2、增強凝血因子合成的藥物：維生素K、口服避孕藥。3、機制不明：西洋參、利巴韋林——需加大用量才能達到理想抗凝效果。4、其他減弱華法林作用的藥物：環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、維甲酸、雙氯青霉素。藥物相互作用－－（減弱）肺栓塞抗栓治療進展相關(guān)臨床問題（1）

晚期癌癥患者抗凝ornot？肺栓塞抗栓治療進展FAMOUS研究（TheFragminAdvancedMalignancyOutcomeStudy）Kaplan-Meiersurvivalcurvesforallintent-to-treatpopulationpatientsinthedalteparinandplacebogroups.JClinOncol.2004;22(10):1944-8.

晚期癌癥患者中不能改善生存率達肝素肺栓塞抗栓治療進展Kaplan-Meiersurvivalcurvesforthesubgroupofpatientswithabetterprognosiswhosurvivedbeyond17monthsafterrandomization.FAMOUS研究JClinOncol.2004;22(10):1944-8.

僅在預(yù)后較好的亞組能改善生存率肺栓塞抗栓治療進展相關(guān)臨床問題（2）癌癥合并VTE的患者抗凝治療：口服orLMWH？

肺栓塞抗栓治療進展SurvivalinpatientswithsolidtumorsaccordingtothepresenceorabsenceofmetastaticdiseaseHR0.50(95%CI,0.27to0.95;P=0.03)HR1.1(95%CI,0.87to1.4;P=0.46)JClinOncol.2005Apr1;23(10):2123-9.能改善在發(fā)生急性VTE時尚未有轉(zhuǎn)移的癌癥患者的生存率Oralanticoagulant––––dalteparin———肺栓塞抗栓治療進展K-MEstimatesoftheProbabilityofSymptomaticRecurrentVTEamongPatientswithCancerNEnglJMed.2003,349(2):146-53.在合并急性VTE的癌癥患者，達肝素比口服抗凝藥更能降低復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險肺栓塞抗栓治療進展相關(guān)臨床問題（3）初始抗凝治療：普通肝素（UFH）orLMWH？肺栓塞抗栓治療進展AnnInternMed.2004Feb3;140(3):175-83.LMWH與UFH在治療終末階段（5～14天）VTE的再發(fā)率在急性PE，固定劑量LMWH與調(diào)節(jié)劑量靜脈用UFH的有效性、安全性相似肺栓塞抗栓治療進展是一種小分子的合成戊糖，是凝血因子Xa抑制劑的代表物。磺達肝癸鈉皮下注射，每天1次，劑量固定：體重不足50kg的患者用量為5mg，50～100kg的患者用量為7.5mg，超過100kg的患者用量為10mg，不需要進行凝固試驗并隨之調(diào)整劑量，可用于門診治療PTE。

三、新型抗凝藥磺達肝癸鈉（fondaparinux，商品名：arixtra，安卓）arixtra肺栓塞抗栓治療進展磺達肝癸鈉（安卓）－－規(guī)格肺栓塞抗栓治療進展該藥不引起HIT，但由于其通過腎臟排泄，禁用于嚴重腎功能不全（肌酐清除率小于20ml/min）的患者。Fondaparinux可用于PTE初始治療或長期抗凝治療。若用于初始治療，至少使用5天（與華法林重疊4～5天），然后改為口服華法林。注意事項：肺栓塞抗栓治療進展也是一種凝血因子Xa抑制劑，長效，可每周1次給藥。目前推薦用最小固定劑量2.5mg，皮下注射，每周1次。該藥在國內(nèi)尚未上市。新型抗凝藥－Idraparinux

肺栓塞抗栓治療進展

凝血酶抑制劑dabigatran

凝血因子Xa抑制劑：

rivaroxabanapixaban

目前正處于臨床研究。其他新型抗凝藥Dabigatran分子結(jié)構(gòu)Rivaroxaban分子結(jié)構(gòu)肺栓塞抗栓治療進展小結(jié)：PTE抗凝治療ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展小結(jié)：PTE抗凝治療對于無明確危險因素，推薦至少3個月的VKA治療（Grade1A）在3個月抗凝治療后，應(yīng)該評估所有患者長期治療的風(fēng)險-受益比（Grade1C）長期抗凝治療無明確危險因素的初發(fā)患者，無明顯出血風(fēng)險，且有條件進行抗凝監(jiān)測時（Grade1A）復(fù)發(fā)的沒有明確危險因素的VTE患者（Grade1A）合并惡性腫瘤的患者，推薦在長期抗凝治療前先給予3～6月LMWH治療（Grade1A）對于的患者，應(yīng)每隔一定周期評估每位患者繼續(xù)治療的風(fēng)險-受益比（Grade1C）ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展VKA的劑量調(diào)整全部治療期間，應(yīng)當(dāng)調(diào)整VKA的劑量保持INR達到目標(biāo)值2.5（INR的范圍，2.0～3.0）（Grade1A）無明確危險因素患者，推薦在最初3個月的常規(guī)強度抗凝治療（INR范圍2.0～3.0）后，采用低強度的抗凝治療（INR范圍，1.5～1.9），同時減少監(jiān)測INR的次數(shù)，而不能停止抗凝治療（Grade1A）小結(jié)：PTE抗凝治療ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展VTE的初始治療：推薦短程使用以下方案－皮下注射LMWH（Grade1A）－靜脈注射UFH（Grade1A）－監(jiān)測條件下的皮下注射UFH（Grade1A）－固定劑量的皮下注射UFH（Grade1A）－皮下注射磺達肝素（Grade1A）同時應(yīng)該常規(guī)評估急性肺栓塞的患者是否適合溶栓治療小結(jié)：PTE抗凝治療ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展初始治療應(yīng)用LMWH、UFH、或磺達肝素治療至少5天，直至INR≥2.0并持續(xù)時間達到24小時（Grade1C）急性非大面積PE，相對于靜脈注射UFH，更推薦給予LMWH作為初始治療（Grade1A）急性大面積PE患者，由于皮下注射可能影響藥物吸收以及患者可能進行溶栓治療；因此，相對于皮下注射LMWH、Fondaparinux或者UFH，更建議應(yīng)用靜脈注射UFH（Grade2C）。接受LMWH治療患者，不推薦常規(guī)監(jiān)測抗Ⅹa因子水平（Grade1A）合并嚴重腎功能衰竭的急性PE的患者，更推薦應(yīng)用UFH（Grade2C）小結(jié)：PTE抗凝治療ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展推薦從治療的第一天便給予VKA并重疊LMWH、UFH、或Fondaparinux治療，而不是延遲應(yīng)用VKA治療（Grade1A）小結(jié)：PTE抗凝治療ACCP-8肺栓塞抗栓治療進展抗凝藥物小結(jié)

肺栓塞抗栓治療進展（1）尿激酶（UK）（2）鏈激酶（SK）（3）重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）二、溶栓藥物肺栓塞抗栓治療進展2008ESC急性肺栓塞指南推薦溶栓方案肺栓塞抗栓治療進展用法：UK12h方案：負荷量4400IU/kg，靜注10分鐘，2200IU/kg/h持續(xù)靜滴12小時。UK2h方案：20000IU/kg持續(xù)靜滴2h。尿激酶（UK）肺栓塞抗栓治療進展用法：負荷量250000IU，靜脈注射30min，隨后以100000IU/h持續(xù)靜脈滴注24h。SK具有抗原性，故用藥前需肌注苯海拉明或地塞米松，以防止過敏反應(yīng)。目前臨床較少應(yīng)用。鏈激酶（SK）肺栓塞抗栓治療進展重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）用法：方案1：50～100mg持續(xù)靜脈滴注2h

（國人推薦50mg）；方案2：0.6mg/Kg靜滴15min（最大劑量50mg）。（2008ESC指南新推薦方案）肺栓塞抗栓治療進展在使用UK、SK溶栓時勿同時使用肝素抗凝治療。溶栓治療結(jié)束后（UK、SK），應(yīng)每2～4小時測定1次APTT（UK、SK本身不影響APTT，此處主要用APTT評估出血風(fēng)險），當(dāng)其水平降至正常值的2倍以內(nèi)時，即應(yīng)開始規(guī)范的肝素抗凝治療。rt-PA溶栓期間是否停用肝素?zé)o特殊要求。溶栓治療后抗凝時機：

肺栓塞抗栓治療進展溶栓治療的主要并發(fā)癥為出血。最嚴重的是顱內(nèi)出血，發(fā)生率約1～2％，發(fā)生者近半數(shù)死亡。用藥前應(yīng)充分評估出血的危險性，必要時配血，做好輸血準備。溶栓前宜留置外周靜脈套管針，以方便溶栓中取血監(jiān)測，避免反復(fù)穿刺血管。溶栓治療的注意事項：

肺栓塞抗栓治療進展小結(jié)：PTE溶栓治療對所有PE患者，應(yīng)進行快速的危險分層（Grade1C）明確存在血流動力學(xué)異常的患者，推薦溶栓治療除非存在出血的主要禁忌證（Grade1B）由于可能發(fā)生不可逆性的休克，溶栓治療應(yīng)盡快實施某些高?；颊?，即使無低血壓，如經(jīng)評估出血風(fēng)險較小，仍建議給予溶栓治療（Grade2B）是否采取溶栓治療取決于臨床醫(yī)生對肺栓塞的嚴重程度、患者預(yù)后及出血風(fēng)險的評估對于大部分患者，不推薦用溶栓治