079.心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國專家共識

心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國專家共識演講人2024-08-06DR的發(fā)生率及定義01發(fā)生機制02DR的非藥物治療04結(jié)語05DR的評估及管理03目錄一、重要概念1.利尿劑在心力衰竭中的作用：-利尿劑是住院心力衰竭（HF）特別是急性失代償心力衰竭（ADHF）患者容量管理的基石。2.利尿劑抵抗（DR）的定義：-表現(xiàn)為對利尿劑的反應(yīng)減低甚至完全失效。-后果嚴重，不僅導(dǎo)致住院時間延長，還使病死率和再住院率增加。二、現(xiàn)狀目前國內(nèi)外尚缺乏對HF患者DR診斷和管理的共識。三、本共識內(nèi)容要點1.梳理內(nèi)容：-DR的定義、機制、診斷和管理等方面內(nèi)容。2.提出建議：-基于臨床研究結(jié)果和專家經(jīng)驗，提出相應(yīng)的處理建議。3.目的：-旨在提高臨床醫(yī)師對DR的認識，并規(guī)范DR治療。利尿劑是心力衰竭(heartfailure,HF)特別是急性失代償性心力衰竭(acutedecompensatedheartfailure,ADHF)患者容量管理的基石，盡管缺乏改善預(yù)后的循證證據(jù),但仍在90%的HF患者中廣泛應(yīng)用。對利尿劑的反應(yīng)減低甚至完全失效,會導(dǎo)致住院時間延長,病死率和再住院率增加。目前國內(nèi)外對利尿劑抵抗(diureticresistance,DR)HF人群的管理缺乏共識。為有效識別這些HF患者并進行科學規(guī)范的診治,“中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會心衰學組”聯(lián)合“中國心衰中心聯(lián)盟專家委員會”,共同組織專家發(fā)起制定基于循證醫(yī)學證據(jù)的臨床實踐共識。本共識制定的目的是為我國DR臨床診療決策提供依據(jù),幫助廣大臨床醫(yī)師規(guī)范化管理DR患者。DR的發(fā)生率及定義01DR的發(fā)生率及定義一、DR定義1.核心內(nèi)容：-DR的核心為使用襻利尿劑（LDs）后水鈉排泄不滿意，影響容量負荷的調(diào)控。2.具體觀點：-多位學者認為DR是每日靜脈使用呋塞米劑量≥80mg或使用等效劑量其他利尿劑后，仍無法達到合適尿量（0.5-1.0mL/kg/h）。-還有部分學者覺得DR是在適宜劑量的利尿劑作用下，每天體重減少小于0.5-1.0kg。二、DR發(fā)病率情況1.評估困難：-評估DR的準確發(fā)病率比較困難。2.大致發(fā)病率：-在HF住院的患者中25%-30%是由于口服利尿劑難以糾正液體潴留，可作為DR的大致發(fā)病率。3.相關(guān)研究數(shù)據(jù)：-一項老年人群ADHF的注冊研究中，每日呋塞米≥80mg仍需要住院治療HF患者中，DR的發(fā)生率為21%。-另一研究每日使用呋塞米≥80mg或布美他尼≥2mg的HF惡化患者中，DR的發(fā)生率為35%。DR的發(fā)生率及定義DR的發(fā)生率及定義一、現(xiàn)有定義的不足及改進方向1.不足：-目前DR定義尚未統(tǒng)一，僅依據(jù)利尿劑用量、尿量及體重變化只能反映身體總水量變化，無法準確反映DR本質(zhì)。2.本質(zhì)：-DR的本質(zhì)是尿鈉排泄不足和水鈉潴留，所以尿鈉排泄是較客觀指標。二、本共識中DR的精確定義及表征標準1.精確定義：-在充分使用利尿劑情況下仍無法消除細胞外液潴留，即使增加利尿劑劑量，充血狀態(tài)持續(xù)，利鈉及利尿反應(yīng)仍降低或消失。2.表征標準：-濾過鈉排泄分數(shù)（FeNa）<0.2%；尿鈉<50mmol/L；尿鈉/鉀比率<1.0，以上述標準作為量化指標稱為DR。3.基于臨床實用性的定義：-從臨床實用性考慮，本共識認為靜脈呋塞米劑量達到80mg（或其他等效劑量）/d，仍不能有效緩解充血癥狀和體征，可認為存在DR。DR的發(fā)生率及定義三、DR的預(yù)后及臨床現(xiàn)狀問題1.預(yù)后：-DR預(yù)后較差，與腎功能惡化、HF惡化和長期不良事件風險較高相關(guān)。2.臨床現(xiàn)狀問題：-醫(yī)務(wù)人員在經(jīng)驗不足及缺乏實驗室或有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測等情況下，易延誤或忽視對DR的判斷，即使考慮可能出現(xiàn)DR，也缺乏規(guī)范處置的依據(jù)。四、共識的必要性迫切需要形成共識性文件，加強臨床心血管醫(yī)師對DR的規(guī)范化診療。發(fā)生機制02發(fā)生機制DR發(fā)生機制較為復(fù)雜,根據(jù)目前的分類,DR大致歸類為腎前性因素和腎性因素,腎性因素可以進一步分為亨利氏襻前DR、亨利氏襻DR和亨利氏襻后DR。腎前性因素HF時,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)如精氨酸血管升壓素(argininevasopressin,AVP)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympatheticnervoussystem,SNS)長期過度激活導(dǎo)致腎臟血流減少,并增加了近曲小管鈉和水的重吸收[10]。心腎綜合征(cardiorenalsyndrome,CRS)時由于心腎血流動力學相互作用,導(dǎo)致腎血流量減少。此外非甾體抗炎藥通過抑制前列腺素合成減少腎灌注,也是導(dǎo)致腎血流量減少的原因之一[11]。同時,90%以上進入血液的襻利尿劑需要與白蛋白結(jié)合,而低蛋白血癥也是DR的重要因素之一[12]。2腎性因素2.1亨利氏襻前因素一、利尿后鈉潴留現(xiàn)象1.定義：-應(yīng)用襻利尿劑6h-24h后機體會出現(xiàn)鈉吸收顯著增加以平衡負鈉效應(yīng)，被稱為利尿后鈉潴留。2.發(fā)生條件：-僅在攝入高鈉飲食時發(fā)生，低鈉飲食下因鈉吸收已近最大值不會發(fā)生。3.建議：-建議HF患者適度降低鈉攝入量。二、HF時腎血流和灌注壓相關(guān)情況-HF時腎靜脈高壓以及腹內(nèi)壓升高，造成腎血流和腎灌注壓減低。三、HF中腎損害對利尿劑的影響1.作用機制：-HF患者中，腎損害導(dǎo)致內(nèi)源性有機陰離子積累，競爭性結(jié)合有機陰離子轉(zhuǎn)運體，抑制襻利尿劑與有機陰離子轉(zhuǎn)運體的結(jié)合，減少利尿劑進入腎單位。2.腎實質(zhì)結(jié)構(gòu)改變影響：-腎實質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致腎單位數(shù)量減少，進而造成腎小球濾過率下降。2腎性因素2.2亨利氏襻因素利尿劑的劑量-反應(yīng)曲線呈s型,具有閾值和上限效應(yīng)。對于嚴重HF患者,由于胃腸道黏膜水腫,口服利尿劑吸收延緩,導(dǎo)致劑量未能超過利尿閾值將導(dǎo)致DR。即使利尿劑能引起充分反應(yīng),如果給藥頻率不足,也可能無法有效減輕充血癥狀[17]。2腎性因素2.3亨利氏襻后因素長期連續(xù)使用利尿劑治療可引起代償性遠端小管肥大、遠端小管功能亢進[17]。DR的評估及管理03容量狀態(tài)評估對于HF患者,容量狀態(tài)評估在病情嚴重程度、預(yù)后評價及個體化治療中具有極其重要的意義。根據(jù)充血情況,容量狀態(tài)可分為“干”(容量正常、容量不足)和“濕”(容量超負荷)兩種狀態(tài);進一步根據(jù)發(fā)生部位,容量超負荷可分為血管內(nèi)充血和組織充血。由于HF疾病的復(fù)雜性,僅憑單個指標難以兼具良好的特異性和敏感性,因此,為了準確評估患者的容量狀態(tài),需要結(jié)合患者癥狀與體征、生物標記物、影像學檢查和有創(chuàng)動力學監(jiān)測等手段進行綜合分析。這樣的綜合評估方法能夠提供更準確、更全面的信息,有助于臨床醫(yī)生制定更為個性化的治療方案,提高治療效果。容量狀態(tài)評估1.1癥狀和體征容量負荷過重可導(dǎo)致肺循環(huán)及體循環(huán)淤血表現(xiàn),典型的臨床表現(xiàn)包括勞力性呼吸困難、端坐呼吸、俯身呼吸困難、疲勞、腹脹等癥狀。同時,可能伴有頸靜脈充盈、肺部啰音、外周水腫、肝頸靜脈回流征、第三或第四心音、體重增加等體征。容量不足時則無淤血表現(xiàn),并出現(xiàn)皮膚干燥、眼窩深陷等,嚴重時可出現(xiàn)少尿或無尿、神志淡漠等重要臟器灌注不足的表現(xiàn)[18-20]。1容量狀態(tài)評估1.2實驗室檢查(1)容量狀態(tài)相關(guān)生物標記物①利鈉肽臨床上常應(yīng)用利鈉肽協(xié)助評估容量狀態(tài),其要反主映血管內(nèi)和心臟內(nèi)充血情況。評估容量狀態(tài)時應(yīng)關(guān)注利鈉肽的變化值而非其絕對值,盡管基礎(chǔ)生理狀態(tài)下(“干”狀態(tài))利鈉肽可有一定程度的波動(NT-proBNP25%~30%,BNP40%),但伴隨左室充盈壓的升高(“濕”狀態(tài))利鈉肽可顯著升高。此外,經(jīng)治療后利鈉肽水平較入院時下降≥30%,可提示減輕充血治療有效。但需要注意的是,充血減輕時利鈉肽水平不一定隨預(yù)期下降,這時需結(jié)合其他指標綜合評估[21-22]。②腎上腺髓質(zhì)素由內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞合成的有生物活性的腎上腺髓質(zhì)素(bio-ADM)是一種介導(dǎo)血管舒張的肽類激素,其與水腫、端坐呼吸、肝腫大、頸靜脈壓增加等HF時容量超負荷的表現(xiàn)相關(guān)。因此,可以將bio-ADM作為充血標志物,并指導(dǎo)減充血治療[23]。1容量狀態(tài)評估1.2實驗室檢查③可溶性生長刺激表達基因2蛋白可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)與炎癥和纖維化相關(guān),不受年齡、性別、腎功能與和心房顫動(房顫)等影響。當sST2介于35~70ng/mL時,提示輕中度HF;sST2>70ng/mL時,提示嚴重HF;經(jīng)治療后sST2水平下降超過30%提示預(yù)后更好[24]。但目前sST2與容量的相關(guān)性仍缺乏證據(jù)。1容量狀態(tài)評估1.2實驗室檢查(2)其他實驗室指標①血液濃縮指標血清蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平和紅細胞壓積等指標可反映充血或充血減輕,可利用這些指標來間接估計血漿容量變化百分比[21,25];也可在沒有血紅蛋白和紅細胞壓積前后變化數(shù)據(jù)的情況下估算血漿容量狀態(tài)。1容量狀態(tài)評估1.2實驗室檢查②腎臟指標尿素氮/血肌酐比值>20往往反映容量不足、腎臟灌注減少[26];若出現(xiàn)明顯的尿量減少,如<400mL/24h或17mL/h,則提示患者容量嚴重不足或腎臟灌注嚴重減少。蛋白尿是HF患者全身充血的標志。在新發(fā)HF或HF惡化的患者中,蛋白尿與NYHA分級、水腫等充血的臨床表現(xiàn)相關(guān)[23]。使用利尿劑后若2h的點尿鈉>50~70mmol/L或前6h尿量>100~150mL/h,提示對利尿劑有反應(yīng),減輕充血效果好[27]。③肝臟指標膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶相關(guān)指標升高時可反映容量負荷過重導(dǎo)致的淤血性肝損傷[25]。當這3個指標中有兩個升高,提示存在淤血狀態(tài)。膽紅素>20.52μmol/L(1.2mg/dL)時,也提示肝臟淤血嚴重,機體處于容量超負荷狀態(tài)[28]。容量狀態(tài)評估1.3影像學檢查(1)X線胸片盡管約20%急性HF患者的X線胸片無陽性表現(xiàn)[29],但其仍是評估容量狀態(tài)的重要手段。肺水腫早期,可表現(xiàn)為心影增大、雙上肺紋理增粗、增多或肺門影擴大。肺間質(zhì)水腫時,可出現(xiàn)典型的間隔線即KeleyA線或B線;或出現(xiàn)支氣管“袖口征”和“雙軌征”,即支氣管壁和周圍結(jié)締組織的水腫與支氣管腔內(nèi)的氣體形成明顯對比。肺泡水腫期時,雙肺滲出性病變,肺野透亮度減低,兩肺門可見大片云霧狀蝶翼狀陰影。需注意的是,由于液體在肺間質(zhì)緩慢累積,相較于臨床和病理生理表現(xiàn),影像學改變通常有長達12h的時間延遲。同樣,肺水腫消退時,影像學征象仍會持續(xù)1~4d[30]。容量狀態(tài)評估1.3影像學檢查(2)經(jīng)胸超聲心動圖經(jīng)胸超聲心動圖可以反映血流動力學及心臟結(jié)構(gòu)與功能,通過血管內(nèi)容量和心腔壓力等來評估容量狀態(tài)及容量反應(yīng)性,具有良好的敏感性和特異性,因此推薦在HF患者初始容量評估中均行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。①下腔靜脈下腔靜脈(IVC)內(nèi)徑及吸氣末IVC內(nèi)徑塌陷率可反映右房壓，從而有助于評估容量狀態(tài):下腔靜脈>2.1cm、吸氣時內(nèi)徑塌陷率<50%提示右房壓增高[15mmHg(10~20mmHg)]及容量超負荷;下腔靜脈內(nèi)徑≤2.1cm,吸氣末內(nèi)徑塌陷>50%,提示為正常右心房壓[3mmHg(0~5mmHg)];處于兩者之間時,提示右心房壓約為8mmHg(5~10mmHg)。但以上指標不適用于機械通氣患者。任何通氣狀態(tài)下,下腔靜脈內(nèi)徑<1cm或下腔靜脈完全塌陷提示血容量不足。②左室充盈壓及左房壓可通過多普勒超聲評估左室充盈壓及舒張功能,反映左房壓,評估指標包括脈沖多普勒測定二尖瓣舒張早期E峰及舒張晚期A峰(E/A峰比值)、二尖瓣E峰減速時間、組織多普勒測定二尖瓣環(huán)側(cè)壁和間隔運動速度(e'),二維超聲測定左房大小,E/e'與PCWP及左房壓相關(guān)性良好,E/e'>14提示左房壓升高從而間接反映血流動力學淤血[31-32]。容量狀態(tài)評估1.3影像學檢查(3)肺部超聲肺部超聲是一種多功能、高靈敏度的檢查,用于檢測肺間質(zhì)水腫。當肺內(nèi)空氣含量減少,肺密度增加時,出現(xiàn)的偽影即為B線。在急性HF中,提示肺水腫的肺超聲表現(xiàn)包括存在多條(≥3條)、彌漫性和雙側(cè)分布的B線。在慢性HF中常規(guī)進行肺超聲評估有助于亞臨床充血的早期發(fā)現(xiàn),及時識別HF惡化。(4)頸靜脈超聲頸內(nèi)靜脈壓力高度、橫截面積和直徑變化可間接反映中心靜脈壓(CVP),對于容量負荷、HF預(yù)警及預(yù)后有重要意義,且較目測頸靜脈怒張可更為準確且重復(fù)性好。頸內(nèi)靜脈壓力高度+5cm(胸骨角和右心房中點之間的距離)為估測CVP(cmH2O)[34]。頸內(nèi)靜脈/頸總動脈橫截面積比值<1.75時,提示CVP<10cmH2O[35]。容量狀態(tài)評估1.3影像學檢查(5)腎靜脈超聲腎內(nèi)靜脈血流波形主要由基線下方的兩個波形(代表心室收縮期的S波和心室舒張期的D波)組成。腎內(nèi)靜脈血流模式被認為是確定腎淤血或容量超負荷的新指標。在正常情況下,腎靜脈血流是連續(xù)的,在心動周期內(nèi)具有較小的變化幅度。容量超負荷導(dǎo)致腎靜脈淤血和間質(zhì)壓力增加,誘發(fā)腎靜脈出現(xiàn)不連續(xù)的血流模式,可呈現(xiàn)明顯的雙向模式,即S波和D波,隨容量超負荷進一步加重,可呈現(xiàn)單相(僅D波)腎靜脈血流模式[36-37]。但目前使用腎靜脈血流評估HF容量負荷的證據(jù)較少[22]。容量狀態(tài)評估1.4有創(chuàng)的血流動力學監(jiān)測一、超聲等手段的局限性超聲等手段評估容量負荷簡單易行且安全，但無法連續(xù)監(jiān)測，單一指標特異性及敏感性有限無法進行精確評估。二、有創(chuàng)血流動力學檢查的情況1.地位：有創(chuàng)血流動力學檢查仍為血流動力學評估的金標準。2.適用情況：對于伴有肺動脈高壓、持續(xù)性血流動力學不穩(wěn)定、容量判斷及管理困難、腎功能惡化及需進一步評估機械循環(huán)支持或心臟移植時，建議行有創(chuàng)監(jiān)測評估。三、常用有創(chuàng)血流動力學評估容量的方法1.包括：漂浮導(dǎo)管、脈搏波指示連續(xù)心排量監(jiān)測（PiCCO）等。2.作用：可通過監(jiān)測CVP、右房壓（RAP）和肺毛細血管楔壓（PCWP）等反映血管內(nèi)容量，監(jiān)測血管外肺水（EVLW）等反映肺組織水腫情況。四、可進行實時遠程容量狀態(tài)監(jiān)測的植入設(shè)備一些植入設(shè)備如植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）、雙腔起搏器、心臟再同步治療（CRT）和CardioMEMS等可進行實時遠程容量狀態(tài)監(jiān)測。DR的一般處理發(fā)生DR后,需要評估患者全身狀態(tài),糾正低血容量、低血壓、低氧血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥、酸中毒、感染等可逆因素[5],當患者存在明顯肺淤血、體循環(huán)淤血及水腫時應(yīng)嚴格限制飲水量及靜脈輸液速度。每天液體攝入量一般宜在1500mL以內(nèi),保持每天負平衡約500mL,嚴重肺水腫者負平衡為1000~2000mL/d,甚至可達3000~5000mL/d,以減少水鈉潴留,緩解癥狀[40]。并在限水限鈉等生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上積極優(yōu)化藥物治療。DR的藥物治療(圖2)3DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化襻利尿劑主要作用于髓襻升支粗段,抑制NaCl的重吸收及腎臟的濃縮功能,產(chǎn)生強效利尿作用,是臨床減輕容量負荷的首選藥物,主要包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。DR的主要機制中的腎性因素,也發(fā)生在襻前、襻中及襻后等部位,故DR有時也被稱為襻利尿劑抵抗。針對不同的機制,可從給藥途徑調(diào)整、藥物劑量增加及襻利尿劑改換、聯(lián)合其他類型利尿劑等方面進行優(yōu)化。DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化（1）給藥途徑調(diào)整首先從口服給藥方式調(diào)整為靜脈給藥,可加快襻利尿劑的吸收,從而快速發(fā)揮作用[41-42]。如DR仍未改善,可進一步調(diào)整為持續(xù)靜脈滴注或靜脈注射聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注,以避免因利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收[40]。（2）用藥劑量調(diào)整調(diào)整藥物劑量時,推薦最初靜脈襻利尿劑劑量為平時每日劑量的1.0~2.5倍,且應(yīng)在調(diào)整劑量后采用點尿鈉和(或)尿量策略評估利尿劑反應(yīng)[5,8,11,27,43],有效的利尿劑反應(yīng)為調(diào)整劑量后2h點尿鈉含量>50~70mmol/L和(或)前6h內(nèi)尿量>100~150mL/h[27],如未達以上目標,則應(yīng)進一步加倍劑量,并重新評估利尿劑反應(yīng)。相較于尿量測量,點尿鈉可更準確預(yù)測患者對靜脈襻利尿劑的短期反應(yīng),有助于及時調(diào)整治療[11,43-44]。一旦達到點尿鈉或尿量的目標,應(yīng)保持當前劑量直至患者的充血狀態(tài)緩解,之后應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換為口服治療并以最低有效劑量維持[11,27,42]。DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化(3)襻利尿劑更換由于利尿劑反應(yīng)存在異質(zhì)性,可更換不同的襻利尿劑進行優(yōu)化。呋塞米是最常用的襻利尿劑,半衰期是1.5~3h,但其口服生物利用度波動大(10%~90%),個體間藥物反應(yīng)差異較大。托拉塞米的利尿效果是呋塞米的2~4倍,且半衰期較長(3~6h),口服生物利用度即可達到80%~100%,因此和靜脈給藥療效幾乎相同,較少出現(xiàn)DR現(xiàn)象。布美他尼半衰期1~1.5h,口服生物利用度高達80%~100%,當呋塞米效果不佳時,可改換為布美他尼[11]。不同的襻利尿劑換算公式為:口服呋塞米80mg=靜脈呋塞米40mg=口服/靜脈注射托拉塞米20mg=口服/靜脈注射布美他尼1mg[17,27,29,40]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥盡管襻利尿劑可顯著減輕血管內(nèi)容量從而緩解充血,但其導(dǎo)致的電解質(zhì)丟失也可降低血漿滲透壓而阻礙組織間液向血液中轉(zhuǎn)移,并且可激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。因此,在充分優(yōu)化襻利尿劑治療的基礎(chǔ)上,如DR仍未有效改善,應(yīng)考慮聯(lián)合不同作用機制的利尿劑進行治療[43]。(1)聯(lián)合傳統(tǒng)利尿劑①噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑主要作用機制為阻斷遠曲小管起始段NaCl共轉(zhuǎn)運蛋白,抑制NaCl的重吸收從而發(fā)揮利尿作用。襻利尿劑可聯(lián)合氫氯噻嗪、美托拉宗或吲達帕胺進行治療。應(yīng)密切監(jiān)測血鉀,必要時給予補鉀治療。痛風患者禁用噻嗪類利尿劑。一旦DR改善,噻嗪類藥物應(yīng)減量或停用[40,42,45]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑主要作用機制為抑制遠曲小管和集合管上皮細胞鈉離子重吸收和鉀離子排泄,從而發(fā)揮利尿作用。同時其對醛固酮的直接抑制和保鉀作用,可抵消部分襻利尿劑的排鉀效應(yīng)。常用藥物包括螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。使用時需密切監(jiān)測電解質(zhì)及腎功能,警惕高鉀血癥[11,40,43,46]。③阿米洛利阿米洛利主要作用于腎臟遠曲小管和集合管中的上皮鈉通道抑制鈉重吸收,從而發(fā)揮利尿作用。聯(lián)合用藥時需監(jiān)測電解質(zhì)及腎功能,警惕高鉀血癥[11,40]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥(2)聯(lián)合新作用靶點利尿劑①托伐普坦血管升壓素受體V2受體拮抗劑的代表藥物為托伐普坦,《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[40]推薦其可用于襻利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的HF引起的體液潴留。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑的作用部位和機制不同,其與腎臟集合管部位的血管升壓素V2受體結(jié)合,阻斷血管升壓素介導(dǎo)的水重吸收,提高自由水的清除和尿液排泄[47]。7.5mg托伐普坦片劑與40mg靜脈呋塞米排尿量相當[48-49]。托伐普坦排水不依賴排鈉又被稱為排水利尿劑(aquaretics),托伐普坦能有效糾正不同原因所致的低鈉血癥[49]。對于血鈉正常的HF體液潴留患者,托伐普坦也能增加尿量、減輕體重,與襻利尿劑有協(xié)同互補作用[11,22]。早期聯(lián)合使用排水利尿劑和排鈉利尿劑可更好維持HF患者的容量平衡,保護器官功能,避免電解質(zhì)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活[50]。托伐普坦使用方法和注意事項:常規(guī)15mg/d,每天1次。對于有血鈉升高過快和高鈉血癥風險的患者可半量7.5mg/d起用,隨后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量,服用托伐普坦時,特別是起初24h內(nèi)不能限液,用藥期間應(yīng)監(jiān)測血鈉和容量狀態(tài)[47]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②乙酰唑胺乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制劑,能夠抑制腎小管上皮細胞中的碳酸酐酶活性,導(dǎo)致碳酸氫根、鈉離子的重吸收減少,增強襻利尿劑的作用,中和其他利尿劑引起的堿中毒。此外,乙酰唑胺具有舒張腎臟血管作用,保護腎單位免受缺血再灌注損傷。因此在DR時,可短期聯(lián)合乙酰唑胺治療。在AD-VOR研究中,襻利尿劑聯(lián)合靜脈乙酰唑胺500mg/d,持續(xù)使用3d,可改善充血癥狀[51-52]。見表1。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥(3)聯(lián)合其他輔助藥物在優(yōu)化利尿劑治療后,如患者仍存在呼吸困難、外周水腫等充血癥狀,可以考慮聯(lián)合其他非利尿劑藥物,以輔助減輕充血。①重組人利鈉肽重組人利鈉肽具有擴張動靜脈、降低前后負荷、增加心排血量的作用,同時具有排鈉、利尿并抑制RAS的作用。因此在DR情況下,可聯(lián)合利尿劑與重組人利鈉肽以改善臨床和血流動力學表現(xiàn)[53-54]。推薦負荷量1.5~2μg/kg緩慢靜脈推注或不用負荷量,隨后以0.0075~0.01μg/kg/min的劑量維持。給藥期間需密切監(jiān)測血壓。需要注意的是,重組人利鈉肽禁用于收縮壓<90mmHg的患者[40,55-57]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②多巴胺多巴胺是一種內(nèi)源性兒茶酚胺,小劑量多巴胺(<3μg/kg/min)可激活多巴胺受體,擴張腎動脈,改善腎臟血流,從而發(fā)揮利尿作用。因此,襻利尿劑可聯(lián)合小劑量多巴胺增強利尿效果[27,40,55]。③鈣離子增敏劑鈣離子增敏劑左西孟旦能夠抑制腎小管髓襻厚壁段對氯化鈉的重吸收。有研究顯示左西孟旦聯(lián)合重組人利鈉肽可有效改善DR,緩解呼吸困難[53]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥④其他用藥白蛋白、血漿等血液制品可通過提高血漿膠體滲透壓,促進組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而有效增強后續(xù)利尿劑的作用,改善DR。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體蛋白2抑制劑(SGLT2抑制劑)作用于近曲腎小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2,減少鈉及葡萄糖的吸收,發(fā)揮利鈉、利尿作用[58]。此外,由于SGLT2抑制劑主要清除過多的組織間液,因此可在不減少有效循環(huán)血量的情況下更好地減輕充血[59]。襻利尿劑與SGLT2抑制劑在排鈉排水方面具有協(xié)同作用,在DR患者中,建議早期聯(lián)合SGLT2抑制劑,以提高利尿效率,緩解充血[60-61]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)可阻斷腦啡肽酶,減少利鈉肽系統(tǒng)的降解從而升高利鈉肽水平,進而發(fā)揮利鈉和利尿作用,與襻利尿劑聯(lián)用可能改善DR[62-64]。DR的非藥物治療04DR的非藥物治療在DR出現(xiàn)后,如經(jīng)調(diào)整藥物治療方案,仍無法解決容量過負荷問題,應(yīng)考慮非藥物治療方法。非藥物治療方法主要指腎臟替代治療。超濾治療超濾是最常用的腎臟替代治療方法。《2021ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》指出,對于基于利尿劑策略失敗的難治性容量超負荷,應(yīng)考慮體外超濾進行機械性脫水治療(Ⅱb)[27]。超濾治療1.1超濾治療的原理血液超濾是在超濾泵的負壓吸引下,利用半透膜兩側(cè)建立的壓力梯度濾出血漿中的水分,蛋白和血細胞不能透過濾膜孔,鈉和水等小分子溶質(zhì)能自由通過。與傳統(tǒng)血濾機不同,特殊設(shè)計的專用于HF的超濾裝置濾器小(濾膜面積0.3m2)、體外循環(huán)用血少(65mL)、血管通路小(可經(jīng)外周淺表靜脈建立),并且不用置換液,適合在包括基層在內(nèi)的各級醫(yī)療單位應(yīng)用。超濾液為等滲,鈉離子濃度與血漿相等,而以襻利尿劑為代表的利尿藥產(chǎn)生的是低張尿液,尿鈉濃度約為70mmol/L,是血漿的一半。因此,與利尿劑相比,體外超濾的排鈉能力更有優(yōu)勢[3]。超濾治療1.2臨床效果近期對8個超濾治療HF的隨機對照研究的薈萃分析顯示,和常規(guī)利尿劑治療組對比,超濾組液體清除量更多(1372.5mLvs1895.4mL;P<0.001),體重下降更多(1.592kgvs2.144kg;P<0.001),H<F惡化發(fā)生率更少(OR0.63vs0.94,P=0.022),HF再住院率降低(OR0.54vs0.82,P=0.003)。兩組腎功能損害相近(OR1.386vs2.209;P=0.169),全因死亡沒有差異(OR1.13vs1.71,P=0.546)[65]。目前認為,雖然超濾對HF遠期預(yù)后改善的作用不明確,但與單純應(yīng)用利尿劑相比,科學合理的超濾治療對HF容量管理還是具有獨到之處[66]。超濾治療1.3超濾治療改善DR的可能機制雖然對于超濾治療在改善臨床結(jié)局終點事件方面的作用結(jié)論不一致,但超濾治療本身可以減輕腎臟充血所造成的低灌注,從而使腎臟恢復(fù)對利尿劑的敏感性,所以超濾治療作為解決DR的措施早期應(yīng)用,可能比作為挽救性措施在危重患者的終末期應(yīng)用具有更大價值[67]。超濾有助于利尿劑敏感性恢復(fù)還可能與腎靜脈高壓緩解有關(guān),或可能是超濾期間停用利尿劑,從而使患者獲得“利尿劑休假”(diureticholiday)的益處[68]。超濾治療1.4超濾治療的應(yīng)用策略早