原發(fā)性肝癌的診治

原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌（primarycarcinomaoftheliver）指起源于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，包括肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合性肝細胞-膽管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）三種不同的病理類型，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～15%，日常所稱的“肝癌”指HCC。起源病理類型

肝細胞肝細胞癌hepatocellularcarcinoma，HCC90％肝內(nèi)膽管上皮細胞

肝內(nèi)膽管癌intrahepaticcholangiocarcinoma，ICCHCC-ICC混合型原發(fā)性肝癌概述超過80%的HCC源自肝硬化。因此，任何導致慢性肝損害和最終導致肝硬化的因素都是HCC的危險因素。1.?病毒性肝炎HBV感染是我國肝癌的主要病因，西方國家以HCV感染常見。HBV的DNA序列和宿主細胞的基因序列同時遭到破壞或發(fā)生重新整合，使癌基因激活和抑癌基因失活，從而發(fā)生細胞癌變。丙型肝炎致癌機制與HCV序列變異，逃避免疫識別而獲得持續(xù)感染，肝細胞長期炎癥、壞死和再生反復發(fā)生，積累基因突變，破壞細胞增殖的動態(tài)平衡，導致細胞癌變。原發(fā)性肝癌病因和發(fā)病機制病毒性肝炎在肝細胞癌發(fā)病過程中的作用原發(fā)性肝癌病因和發(fā)病機制2.?黃曲霉毒素

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，糧食受到黃曲霉毒素污染嚴重的地區(qū)，人群肝癌發(fā)病率高而黃曲霉毒素的代謝產(chǎn)物之一黃曲霉毒素B1能通過影響RAS、TP53等基因的表達而引起肝癌的發(fā)生。原發(fā)性肝癌病因和發(fā)病機制3.?其他肝癌的高危因素

①飲酒和吸煙，每天攝入酒精超過40～60g，HCC的風險呈線性增加，吸煙也會增加HCC風險，并與酒精協(xié)同作用；②肥胖、糖尿病和代謝綜合征是非酒精性脂肪肝的危險因素，可導致脂肪性肝炎、肝硬化和HCC發(fā)生；③血吸蟲及華支睪吸蟲感染。原發(fā)性肝癌病因和發(fā)病機制

上述各種因素促使肝細胞在損傷后再生修復的過程中，生物學特征發(fā)生變化，基因突變，癌基因表達及抑癌基因受抑，增殖與凋亡失衡。此外，慢性炎癥及纖維化過程中的活躍血管增殖，為肝癌的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造了重要條件。原發(fā)性肝癌病因和發(fā)病機制（一）?大體病理分型1.?單結(jié)節(jié)型

界限較清，多呈球形，切面均勻一致，包膜可有或無。單發(fā)癌結(jié)節(jié)直徑≤5cm，或多發(fā)病灶數(shù)量≤3個且其中最大徑≤3cm的肝癌稱為小肝癌。2.?結(jié)節(jié)型

常見，癌結(jié)節(jié)數(shù)目不等，常伴有肝硬化。3.?彌漫型

少見，癌組織彌漫分布于整個肝臟，不易與肝硬化區(qū)分，病人常因肝衰竭而死亡。4.?巨塊型

體積較大，直徑多＞10cm。右葉多見，可見包膜。切面中心常有壞死及出血；位于肝包膜附近者，腫瘤易破裂，導致腹腔內(nèi)出血及直接播散原發(fā)性肝癌病理（二）?組織病理分型分為HCC、ICC和cHCC-CCA。1.?HCC

最為多見，癌細胞來自肝細胞，異型性明顯，胞質(zhì)豐富，呈多邊形，排列成巢狀或索狀，血竇豐富。正常肝組織的肝動脈供血約占30%，但HCC的肝動脈供血超過90%，這是目前肝癌影像診斷及介入治療的重要循環(huán)基礎(chǔ)。2.?ICC

較少見，是指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。3.?cHCC-CCA

最少見，是指在同一個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分。原發(fā)性肝癌病理（三）?轉(zhuǎn)移途徑1.?肝內(nèi)轉(zhuǎn)移

易侵犯門靜脈及分支并形成癌栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。2.?肝外轉(zhuǎn)移

①血行轉(zhuǎn)移：常轉(zhuǎn)移至肺，其他部位有腦、腎上腺、腎及骨骼等。甚至可見肝靜脈中癌栓延至下腔靜脈及右心房；②淋巴轉(zhuǎn)移：常見肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可轉(zhuǎn)移至胰、脾、主動脈旁及鎖骨上淋巴結(jié)。③種植轉(zhuǎn)移：少見，從肝表面脫落的癌細胞可種植在腹膜、橫膈、盆腔等處，引起血性腹腔積液、胸腔積液，女性可有卵巢轉(zhuǎn)移。原發(fā)性肝癌病理本病多見于中年男性，男女之比約為3∶1。起病隱匿，早期缺乏典型癥狀。臨床癥狀明顯者，病情大多已進入中晚期。本病常在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，或者以轉(zhuǎn)移病灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，此時臨床容易漏診或誤診。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)1.?肝區(qū)疼痛

是肝癌最常見的癥狀，多呈右上腹持續(xù)性脹痛或鈍痛，與癌腫生長、肝包膜受牽拉有關(guān)。如病變侵犯膈，疼痛可牽涉右肩或右背部。當肝表面的癌結(jié)節(jié)破裂，可突然引起劇烈腹痛，從肝區(qū)開始迅速延至全腹，出血量大時可導致休克。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期2.?肝大肝臟進行性增大，質(zhì)地堅硬，表面凸凹不平，常有大小不等的結(jié)節(jié)，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。肝癌突出于右肋弓下或劍突下時，上腹可呈現(xiàn)局部隆起或飽滿；如癌腫位于膈面，則主要表現(xiàn)為膈肌抬高而肝下緣不下移。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期3.?黃疸

一般出現(xiàn)在肝癌晚期，多為阻塞性黃疸，少數(shù)為肝細胞性黃疸。前者常因癌腫壓迫或侵犯膽管或肝門轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大而壓迫膽管造成阻塞所致后者可由于癌組織肝內(nèi)廣泛浸潤或合并肝硬化、慢性肝炎引起。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期3.?黃疸

一般出現(xiàn)在肝癌晚期，多為阻塞性黃疸，少數(shù)為肝細胞性黃疸。前者常因癌腫壓迫或侵犯膽管或肝門轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大而壓迫膽管造成阻塞所致后者可由于癌組織肝內(nèi)廣泛浸潤或合并肝硬化、慢性肝炎引起。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期5.?全身性表現(xiàn)進行性消瘦、發(fā)熱、食欲缺乏、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)等。部分病人以轉(zhuǎn)移灶癥狀首發(fā)而就診。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期6.?伴癌綜合征

癌腫本身代謝異常或肝癌病人機體內(nèi)分泌/代謝異常而出現(xiàn)的一組癥候群表現(xiàn)為自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥其他罕見的有高鈣血癥、高脂血癥、類癌綜合征等。原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)—中晚期1.?肝性腦病是肝癌終末期最嚴重的并發(fā)癥，詳見本篇第十五章，出現(xiàn)肝性腦病，預后不良。2.?上消化道出血

上消化道出血約占肝癌死亡原因的15%，出血與以下因素有關(guān)：①食管胃底靜脈曲張；②門靜脈高壓性胃病合并凝血功能障礙而有廣泛出血，大量出血常誘發(fā)肝性腦病。原發(fā)性肝癌并發(fā)癥3.?肝癌結(jié)節(jié)破裂出血約10%肝癌病人發(fā)生肝癌結(jié)節(jié)破裂出血癌結(jié)節(jié)破裂可局限于肝包膜下，產(chǎn)生局部疼痛如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫，也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征和血性腹腔積液，大量出血可致休克、死亡。4.?繼發(fā)感染病人因長期消耗或化療、放療等，抵抗力減弱，容易并發(fā)肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染和真菌感染等。原發(fā)性肝癌并發(fā)癥（一）?肝癌標志物1.?甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是當前肝癌診斷、療效監(jiān)測和復發(fā)預測常用的指標。在排除慢性或活動性肝炎、妊娠和生殖腺胚胎瘤的基礎(chǔ)上，AFP＞400ng/ml高度提示肝癌AFP輕度升高，應(yīng)結(jié)合影像學及肝功能變化作綜合分析或動態(tài)觀察。檢測AFP異質(zhì)體，有助于提高診斷率。原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查（一）?肝癌標志物2.?其他肝癌標志物異常凝血酶原（PIVKAⅡ和DCP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶Ⅱ（γ-GT2）、血漿游離微RNA（miRNA）等有助于AFP陰性的肝癌的診斷和鑒別診斷。原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查（二）?影像學1.?超聲（US）具有便捷、實時、無創(chuàng)和價格低廉等優(yōu)勢，能檢出直徑＞1cm的肝臟占位性病變。超聲造影檢查可以動態(tài)觀察腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質(zhì)的肝臟腫瘤，術(shù)中應(yīng)用可顯著提升隱匿性小病灶檢出率。原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查（二）?影像學2.?增強CT/MRI動態(tài)增強CT和多參數(shù)MRI掃描是肝臟超聲和/或血清AFP初篩異常者明確診斷的首選檢查方法。MRI為非放射性檢查，可以在短期重復進行。動態(tài)增強CT和多參數(shù)MRI動脈期肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門靜脈期和/或延遲期肝腫瘤強化低于肝實質(zhì)，呈“快進快出”表現(xiàn)。肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI掃描可以提高直徑＜1.0cm肝癌的診斷敏感性。原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查（二）?影像學3.?數(shù)字減影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈DSA檢查，可以顯示肝腫瘤血管，明確腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況還可以用于肝癌局部治療或肝癌自發(fā)破裂出血的治療等。原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查（二）?影像學4.?核醫(yī)學影像學檢查包括正電子發(fā)射計算機斷層成像（positronemissiontomography-CT，PET_x0002_CT）、單光子發(fā)射計算機斷層成像（singlephotonemissioncomputedtomography-CT，SPECT-CT）和正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（positronemissiontomography-MRI，PET-MRI）有助于對肝癌進行分期及療效評價原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查A：CT平掃，肝右葉一團塊狀混雜低密度影，邊界欠清；B：增強掃描動脈期，病灶內(nèi)見雜亂的腫瘤血管影；C：增強掃描門脈期，病灶邊緣部分強化，但程度弱于鄰近正常肝實質(zhì)。D：MRI，T2WI，病灶為較高信號影，中央?yún)^(qū)域信號更高，病灶邊界較清；E：DWI，病灶為較高信號影；F：T1WI，病灶為較低信號影，其內(nèi)有斑點狀較高信號影；G：增強掃描動脈期，病灶內(nèi)見雜亂的腫瘤血管影；H：增強掃描門脈期，病灶邊緣部分強化，但程度弱于鄰近正常肝實質(zhì)。I：DSA，動脈期顯示動脈拉直、扭曲、移位和腫瘤血管湖。HCC影像學檢查–CT、MRI及DSA影像（三）?肝穿刺活體組織檢查肝腫瘤穿刺活檢可以明確病灶性質(zhì)US或CT引導下細針穿刺行組織學檢查是確診肝癌的可靠方法其潛在風險是出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移原發(fā)性肝癌實驗室及其他檢查肝癌的臨床診斷應(yīng)結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物綜合考慮。依照我國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》推薦的診斷標準，對于有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，滿足下列兩項中的任一項，即可臨床診斷肝癌：（1）具有兩項典型的肝癌影像學特征（動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI），病灶直徑≤2cm。（2）具有一項典型的肝癌影像學特征，同時合并病灶直徑＞2cm或血清AFP升高，特別是持續(xù)升高。原發(fā)性肝癌診斷以下情況應(yīng)行肝病灶穿刺活檢或密切隨訪血清AFP變化及影像學改變以明確診斷：①病灶直徑≤2cm，無或只有一項典型的肝癌影像學特征；②病灶直徑＞2cm，無典型的肝癌影像學特征。原發(fā)性肝癌診斷肝癌診斷分期目前多采用中國肝癌分期方案（Chinalivercancerstaging，CNLC）。此外，巴塞羅那肝癌分期（Barcelonacliniclivercancerstaging）也是目前國際應(yīng)用較為廣泛的分期系統(tǒng)，同樣根據(jù)肝癌數(shù)目、大小、有無侵犯轉(zhuǎn)移以及病人肝功能儲備的情況進行分期，但與CNLC之間存在治療措施推薦差異。原發(fā)性肝癌診斷中國肝癌臨床分期與治療策略1.?繼發(fā)性肝癌原發(fā)于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉(zhuǎn)移至肝，尤以結(jié)直腸癌最為常見，呈多發(fā)性結(jié)節(jié)，臨床以原發(fā)癌表現(xiàn)為主，血清AFP檢測一般為陰性。2.?肝硬化結(jié)節(jié)增強CT/MRI見病灶動脈期強化，呈快進快出，診斷肝癌；若無強化，則考慮為肝硬化結(jié)節(jié)。AFP＞400ng/ml，有助于肝癌診斷。3.?活動性病毒性肝炎病毒性肝炎活動時血清AFP往往呈短期低濃度升高，應(yīng)定期多次隨訪測定血清AFP和ALT，或聯(lián)合檢測其他肝癌標志物并進行分析。原發(fā)性肝癌鑒別診斷4.?肝膿腫臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、壓痛明顯，白細胞計數(shù)和中性粒細胞升高。US檢查可發(fā)現(xiàn)膿腫的液性暗區(qū)。必要時在超聲引導下做診斷性穿刺或藥物試驗性治療以明確診斷。5.?肝包蟲病

病人常有牧區(qū)生活和接觸病犬等生活史。6.?其他肝臟腫瘤或病變當影像學與肝臟其他良性腫瘤如血管瘤、肝腺瘤、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生等鑒別有困難時，可檢測AFP等腫瘤標志物，并隨訪US、增強CT/MRI，必要時在US或CT引導下行肝活檢。原發(fā)性肝癌鑒別診斷肝癌治療需要多學科參與、多種治療方法共存。常見治療方法包括手術(shù)切除消融治療肝動脈插管化療栓塞術(shù)（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）肝移植放射治療系統(tǒng)抗腫瘤治療針對肝癌不同分期選擇合理的治療方法可以得到最佳療效原發(fā)性肝癌治療1.?手術(shù)治療手術(shù)切除是肝癌病人獲得長期生存的重要手段。切除原則是完整切除腫瘤并保留足夠體積且有功能的肝組織，因此需要完善的術(shù)前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估，術(shù)前常采用Child-Pugh評分、吲哚菁綠15分鐘滯留率（indocyaninegreenretention-15，ICGR15）評價肝功能儲備情況。一般認為手術(shù)切除必須滿足下列條件之一：①肝功能Child-PughA級、ICGR15＜30%；②剩余肝臟體積須占標準肝臟體積30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）或40%以上（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）。原發(fā)性肝癌治療2.?消融治療消融治療是借助超聲、CT和MRI的引導，局部采用物理或化學的方法，對腫瘤病灶靶向定位直接殺滅腫瘤組織的治療手段，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點。主要包括射頻消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（percutaneousethanolinjection，PEI）和高強度聚焦超聲消融（highintensityfocusedultrasoundablation，HIFU）等。消融治療對于符合CNLC的Ⅰa期及部分Ⅰb期病人（單個腫瘤、直徑≤5cm或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。不能手術(shù)切除的直徑3