SMP-05-007-00 產品穩(wěn)定性考察管理規(guī)程

*******醫(yī)藥科技有限公司管理規(guī)程標題：產品穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 起草日期編碼SMP-05-007-00審核日期起草部門質量部批準日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：質控中心1.目的：建立產品穩(wěn)定性考察管理規(guī)程，考察產品在溫度、濕度、光線等條件影響下的變化規(guī)律，為制定產品有效期提供科學依據。2.范圍：適用于產品的穩(wěn)定性試驗。3.責任人：質量部經理、QC。4.內容：4.1.穩(wěn)定性試驗人員由專業(yè)技術人員擔任，負責穩(wěn)定性試驗的全部工作。應按照適當的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，已發(fā)現市售包裝藥品與生產相關的任何穩(wěn)定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化）。4.2.需進行穩(wěn)定性試驗的原料藥和藥物制劑包括本公司生產的藥物制劑（成品），為了比較同品種的質量，在必要時，也應對其他企業(yè)的同品種進行穩(wěn)定性對照試驗。4.3.穩(wěn)定性考察試驗包括持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗和穩(wěn)定性重點考察試驗。4.3.1制定考察計劃，穩(wěn)定性考察每年年底制定下年度藥物制劑持續(xù)穩(wěn)定性考察和穩(wěn)定性重點考察計劃，內容包括：規(guī)格、檢驗依據、檢驗方法、檢驗周期、每批數量、考查項目、考查頻次、試驗間隔時間、貯存條件等，新開發(fā)藥物在開發(fā)階段應制定穩(wěn)定性試驗計劃。4.3.2穩(wěn)定性考察批次數和檢驗頻率應能獲得足夠的數據，已供趨勢分析。4.3.3通常情況下，每種規(guī)格、每種包裝形式的藥品，至少每年考察一個批次，除非當年沒有生產。4.3.4穩(wěn)定性重點考察4.3.4.1新產品投產或有較大工藝變動的產品，其投產后的前三批成品應作為重點考察產品。4.3.4.2某項質量指標不穩(wěn)定的產品、改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，應對其變更后的的連續(xù)三批次的樣品，應作為重點考察產品。質量部應保存所有變更的文件和記錄。4.3.4.3原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等發(fā)生重大變更的藥品，生產和包裝有重大偏差的藥品，采用常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的，應作為重點考察產品。4.3.5穩(wěn)定性考察4.3.5.1持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品每個品種每年抽取一批次，按規(guī)定的質量標準進行考察，考察周期為：0個月、6個月、12個月、18個月、24個月、36個月?？疾祉椖坎簧儆诔善焚|量標準所包含的項目，少于應說明理由。4.3.5.2穩(wěn)定性重點考察樣品的考查周期為0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月，考查項目一般按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢查。4.3.5.3長期穩(wěn)定性試驗有效期確定試驗的留樣樣品考察，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。4.3.5.4留樣管理人員負責將歷次穩(wěn)定性考察結果登記在留樣樣品的考察臺帳上和觀察記錄中。4.3.5.5留樣管理人員在穩(wěn)定性考察期間發(fā)現考察項目有異常情況，應及時將信息反饋給質量部負責人，由質量部負責人按質量信息類別相關處理程序處理以便及時采用應急措施。任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，應向當地藥品監(jiān)督管理部門報告。4.4.穩(wěn)定性試驗的基本要求4.4.1穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于藥物制劑的考察，加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，影響因素試驗用1批供試品進行；加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。4.4.2藥物制劑的供試品應是放大試驗的產品，其處方與生產工藝應與大生產一致。4.4.3供試品的質量標準應與臨床前研究與臨床研究和規(guī)模生產所使用的質量標準一致。4.4.4加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。4.4.5研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產物的檢查。4.4.6由于放大試驗比規(guī)模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規(guī)模生產時，對最初通過驗證的3批規(guī)模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。4.4.7根據長期穩(wěn)定性試驗考察數據及穩(wěn)定性重點考察數據每年對制劑質量安全、有效、穩(wěn)定性等進行總結，并對分析結果進行匯總形成總結報告。4.5.原料藥4.5.1加速試驗此項試驗是在加速條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對溫度75±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對溫度±5%，并能對真實溫度與濕度地行監(jiān)控。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度65±5%的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液，30℃相對溫度64.8%)進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20~60℃)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中(4~8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25±2℃、相對濕度60±10%的條件下進行，時間為6個月。4.5.2長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2℃、相對濕度60±10%的條件下放置12個月，或在溫度30±2℃、相對濕度65±5%的條件下放置12個月，這是從我國南北氣候的差異考慮的，至于兩種條件選擇哪一種由研究者定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物有效期。由于實測數據的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數據表明，測定結果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。4.5.3制劑用原輔料的穩(wěn)定性考察原輔料貯存期限超過2年的，須重新取樣檢驗，進行原料藥的一般穩(wěn)定性考察。以后每延長貯存期限半年的，進行原料藥的一般穩(wěn)定性考察，不得超過生產廠家標明的有效期。4.6.藥物制劑4.6.1加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設計、工藝改進、包裝改進、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件（即溫度30±2℃，相對濕度65±5%的情況）下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑等含有水性介質的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25±2℃，相對濕度60±10%的條件下進行，時間為6個月。4.6.2長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±10%的條件下放置12個月或在溫度30±2℃、相對濕度65±5%的條件下放置12個月，這是從我國南北氣候的差異考慮的，至于兩種條件選擇哪一種由研究者定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數據的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。