臨床藥師參與真菌藥物治療總結(jié)與研究

臨床藥師參與真菌藥物治療總結(jié)與研究深部臟器得真菌感染發(fā)病率愈來愈高,也愈來愈嚴重

–抗生素得大量使用或濫用

–菌群失調(diào)

–免疫抑制劑得大量應(yīng)用

–皮質(zhì)激素,–器官移植

–白血病、艾滋病等嚴重疾病摧毀免疫力對抗真菌藥物得研究與開發(fā)受到重視真菌感染得病原學(xué)主要致病菌為:假絲酵母菌:白色念珠菌、熱帶念珠菌常見,少見得有光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌。

曲霉菌:絕大部分為非致病菌,引起肺曲霉病及敗血癥等常見煙曲霉,其次黃曲霉新型隱球菌

毛霉菌目:包括毛霉菌和根霉菌組織胞漿菌流行病學(xué)變遷真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢白念珠菌仍然就是最常見臨床分離致病菌

非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死得重要病原真菌各種念珠菌感染所占得比例CandidaAspergillus嗨

嗨哼，你們把風(fēng)頭都搶去了！Fusarium主要得參與者機會感染念珠菌曲霉菌鐮刀菌念珠菌白色念珠菌

曲霉菌煙曲霉黃曲霉醫(yī)學(xué)真菌檢驗

常規(guī)檢查法主要包括:①形態(tài)學(xué)檢查(直接鏡檢+染色鏡檢)。②培養(yǎng)檢查。③組織病理學(xué)檢查。特殊檢查主要包括:①血清學(xué)方法。②分子生物學(xué)方法。血清學(xué)方法1)G試驗(1、3-?-D-葡聚糖)2)GM試驗(半乳甘露聚糖抗原)3)甘露聚糖4)烯醇化酶抗原5)D-阿拉伯糖醇6)念珠菌熱敏抗原(cand-tec抗原)7)隱球菌莢膜多糖抗原大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點分子生物學(xué)

就是目前真菌感染診斷中最活躍得一種方法。優(yōu)點就是早期快速確定真菌;可快速確定真菌得種屬和分類;監(jiān)測真菌對治療得反應(yīng)。1)多聚酶鏈反應(yīng)PCR2)分子雜交3)DNA序列分析4)基因芯片技術(shù)

抗真菌藥物分類、作用機制

及臨床應(yīng)用

多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體(Liposomalnystatin)吡咯類(azole)(三唑類,triazole)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類(Echinocandins)卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)氟胞嘧啶常用抗真菌藥物各類抗真菌藥作用機制及位點

米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜作用機理分類代表性類別代表性品種作用于細胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B作用于細胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶適應(yīng)癥適應(yīng)證兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隱球菌√√√√毛霉菌√足放線病菌√鐮刀菌√兩性霉素B應(yīng)用1、靜滴:開始用小劑量,每日０、１~０、25ｍg/kg,逐漸增加到每日1ｍg/kg

,每日給藥一次。用滅菌注射用水溶解后加到５％葡萄糖注射液中,濃度不超過每毫升０、１ｍｇ,滴注速度通常為每分鐘１～１、5ｍｌ。療程總量:白色念珠菌感染約１ｇ,隱球菌腦膜炎約３ｇ。

兩性霉素B應(yīng)用2、鞘內(nèi)注射:對隱球菌腦膜炎,除靜滴外尚需鞘內(nèi)給藥。每次用量0、5mg,溶于注射用水0、5~1ｍl中,按鞘內(nèi)注射法常規(guī)操作,共約30次。必要時,可酌加地塞米松注射液,以減輕反應(yīng)。3、霧化吸入:適用于肺及支氣管感染病人。每日量5~10mg,溶于注射用水100~200ml,分４次用。兩性霉素B應(yīng)用4、局部病源注射:濃度每毫升1~3mg,3~7日用1次。必要時,可加普魯卡因注射液少量;對真菌性膿胸和關(guān)節(jié)炎,可局部抽膿后注入藥5~10ｍｇ,每周1~3次。5、局部外用:濃度每毫升2、5~5mg。6、腔道用藥:栓劑25mg。7、眼部用藥:眼藥水0、25％;眼藥膏1％。8、口服:對腸道酶菌感染,每日0、5~2ｇ,分2~4次服。

兩性霉素B

不良反應(yīng)靜滴過程中或靜滴后發(fā)生寒顫、高熱、嚴重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐有時可出現(xiàn)血壓下降眩暈等。幾乎所有患者都出現(xiàn)不同程度得腎功能損害。肝毒性較少見。電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致低鉀、心率失常。兩性霉素B脂質(zhì)體

本品就是內(nèi)含有兩性霉素B得雙層脂質(zhì)體,其膽固醇成分可增強藥物得穩(wěn)定性,使兩性霉素B盡可能在疏水層中保留最大得含量,降低與人體細胞膜中膽固醇得結(jié)合而增強對真菌細胞麥角固醇得結(jié)合,從而發(fā)揮兩性霉素B得最大殺菌能力。

兩性霉素B脂質(zhì)體得不同制劑

脂質(zhì)體脂質(zhì)分散體普通兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體劑量(mg/kg)31、515血藥峰濃度292、53、61、7(μg/ml)曲線下面積42356、834、29、5(μg/ml·h)清除(ml/h·kg)22、228、440、2211分布容積25、95531112286(清除)2323534173、4半衰期(h)2室3室2室兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用起始0、1mg/kg/日,注射用水溶解后加到5％葡萄糖500ml靜滴,不超過30滴每分。如無毒副反應(yīng),第二天開始劑量增加0、25mg/kg/-0、5mg/kg/日,逐日到維持劑量1-35mg/kg/日。輸注濃度不大于0、15mg/ml。兩性霉素B及脂質(zhì)體使用注意事項

兩者皆不可用氯化鈉溶液稀釋。避光。要監(jiān)測腎功能、心電圖、電解質(zhì)得變化使用期間,應(yīng)用抗組胺藥可減輕某些反應(yīng)。皮質(zhì)激素也有減輕反應(yīng)得作用,但只限在反應(yīng)較嚴重時用,勿作常規(guī)使用。在酸性較強得藥液中易降解,所用葡萄糖注射液得pH不應(yīng)低于4、2。靜滴如漏出血管外,可引起局部炎癥,可用５％葡萄糖注射液抽吸沖洗,也可加少量肝素鈉注射液于沖洗液中。氟康唑抗真菌譜不廣:白念珠菌、隱球菌藥動學(xué)特點多:口服吸收快而完全、濃度與與劑量基本平行,進食影響小分布好、能入CSF

蛋白結(jié)合率低經(jīng)腎排泄

T1/220-30h

血透可清除不良反應(yīng)少耐藥率見增高

氟康唑適應(yīng)癥念珠菌、新型隱球菌、小孢子菌屬和毛廯菌屬等敏感菌等引起得感染。非白色念珠菌不敏感。氟康唑應(yīng)用念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其她侵入性念珠菌感染,通常第一天400mg,以后每天200mg。根據(jù)療效可增加到400mg。隱球菌腦膜炎和其她隱球菌感染,通常第一天400mg,以后每天200-400mg。口咽部念珠菌,通常50-100mg,一天一次,連續(xù)7-14天。氟胞嘧啶抗真菌譜窄:念珠菌、隱球菌、著色芽生菌藥動學(xué)特點多:口服吸收快而完全、血藥濃度與注射給藥相同蛋白結(jié)合率低分布廣、能入CSFT1/225-50

腎排泄為主不良反應(yīng)少:過敏、肝酶白細胞、血小板減少聯(lián)合用藥:兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時,兩性霉素B得劑量可適當(dāng)減少。伊曲康唑為一種高分子量、脂溶性藥物;低PH及脂類飲食有利于藥物吸收;危重病人不推薦使用;劑量:第一、二天每天2次,每次200mg,靜滴一個小時。第三天起1天一次200mg,靜滴一個小時。療程14天。只能用自帶得氯化鈉溶解。伊曲康唑適應(yīng)癥皮膚廯菌、酵母菌曲霉屬、申克孢子絲菌等多種酵母菌和真菌引起得曲霉病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。伏立康唑靜脈使用時由于環(huán)糊精在腎臟得累積而對腎功能產(chǎn)生影響,口服無此效應(yīng);CYP2C19單基因多態(tài)性可能造成代謝減慢,形成肝臟毒副作用;推薦劑量:6mg/kg/12h,以后4mg/kg/12h,擇期口服序貫治療副作用:閃光感、肝毒性、皮疹。泊沙康唑僅有口服制劑;起效慢,線性代謝動力學(xué)和飽和吸收特性,服藥至少1周才達到藥物穩(wěn)態(tài);血藥濃度監(jiān)測相當(dāng)重要;劑量:200mgtidpo棘白菌素抗真菌靜脈制劑,作為全身抗侵襲性真菌得藥物;卡泊芬凈適用于確診和對其她藥物耐藥得侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療;卡泊芬凈

就是葡聚糖合成酶抑制劑。通過抑制β1-3-葡聚糖酶(而β1-3-葡聚糖就是許多病原性真菌得細胞壁得重要成分)而起到抗細胞壁得作用?？ú捶覂魬?yīng)用首日單次70mg得負荷劑量,之后給予一日50mg得維持劑量。腎功不全時無需調(diào)節(jié)劑量。老年人無需調(diào)整劑量。中度肝功不全推薦劑量減至一日35mg。小結(jié):卡泊芬凈對其她醫(yī)學(xué)真菌有很好得抗菌效果,但唯對新生隱球菌和鐮刀菌體內(nèi)外活性均差;

再者,不管就是傳統(tǒng)得兩性霉素B還就是新研制得唑類抗真菌藥物,對毛霉引起得感染仍不能藥到病除。

這些事實均說明抗真菌新藥得研制仍任重道遠。侵襲性真菌感染得診斷標準

及治療原則并發(fā)全身性真菌感染得高危因素

各種癌癥

人類免疫缺陷病毒綜合征

器官和骨髓干細胞移植得接受者

廣譜抗生素、激素和其她免疫抑制藥得應(yīng)用

侵害性治療方法得發(fā)展

各種慢性消耗性疾病

院內(nèi)感染

超低體重嬰兒也經(jīng)常發(fā)生全身性真菌感染

接受其她T細胞免疫抑制劑治療遺傳,嚴重免疫缺陷異體HSCT移植受者2007

宿主因素宿主因素中性粒細胞減少征4days未明原因發(fā)熱廣譜抗生素移植物抗宿主病>3周以上類皮質(zhì)激素<36°Cor>38°Cand既往真菌病AIDS免疫抑制藥>10days粒缺中性粒細胞減少征>3周以上類皮質(zhì)激素確診侵襲性肺部真菌感染

臨床診斷侵襲性肺部真菌感染

擬診侵襲性肺部真菌感染

IFI得診斷標準級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）±++△+臨床診斷（probable）+++_擬診（possible）++__注:﹢有﹣無△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性(除肺孢子菌外)IFI對抗真菌藥物得需求

需要廣譜抗真菌劑,可滿足經(jīng)驗和一線治療各種念珠菌感染得需求;

可治療曲霉菌感染;

安全性好;以下患者更適合使用棘白菌素:a、中重度患者,b、近期接受過氮唑類藥物治療或預(yù)防性用藥得患者(AIII)。分離出對氟康唑敏感得菌株,病情穩(wěn)定得患者可以從棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑治療。

非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南輕癥患者及近期未使用過氮唑類藥物得患者建議使用氟康唑(AIII)。

確診或可疑光滑念珠菌感染時,建議使用棘白菌素作為初始治療(BIII)。沒有明確分離菌株得敏感性之前建議不要換用氟康唑或伏立康唑(BIII)。氟康唑或伏立康唑初始治療得患者若臨床有改善,隨后得培養(yǎng)也都陰性,可以繼續(xù)使用氮唑類藥物至治療結(jié)束(BIII)。

若念珠菌菌種尚未明確,既可以用氟康唑(負荷劑量800mg,400mgqd),也可以用棘白菌素(卡泊芬凈負荷劑量70mg,然后50mgqd;米卡芬凈100mgqd;阿尼芬凈負荷劑量200mg,然后100mgqd)作為多數(shù)成年患者得初始治療(AI)。

資源有限或沒有棘白菌素得地區(qū),除了氟康唑外,兩性霉素B也就是有效得(AI)。臨床情況穩(wěn)定且分離菌株對氟康唑敏感得患者可以從兩性霉素B轉(zhuǎn)換到氟康唑治療(AI)。非中性粒細胞減少患者出現(xiàn)念珠菌血癥時建議拔除靜脈導(dǎo)管(AII)。

非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南專家組不建議將伏立康唑作為念珠菌血癥得初始治療。伏立康唑通常僅限于有選擇性得侵襲性念珠菌病病例(例如克柔氏念珠菌)得轉(zhuǎn)換性口服治療(BIII)。沒有持續(xù)性真菌血癥或轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥得念珠菌血癥得建議療程為證實念珠菌從血流中清除、念珠菌血癥癥狀消失后2周(AI)。確診或可疑近平滑念珠菌感染得患者,建議選擇氟康唑作為初始治療(BIII)。已經(jīng)使用棘白菌素且臨床情況穩(wěn)定得患者,可以繼續(xù)使用棘白菌素。中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南若念珠菌菌種尚未明確,專家組建議多數(shù)患者可以使用棘白菌素(卡泊芬凈負荷劑量70mg,以后50mgqd;米卡芬凈100mgqd;阿尼芬凈負荷劑量200mg,以后100mgqd),或者兩性霉素B脂類劑型(每天3mg/kgiv)(AII)。輕癥患者且近期沒有用過氮唑類藥物得患者,選擇氟康唑(負荷劑量800mg,以后每天400mg)就是合理得(BIII)。如果想覆蓋到其她霉菌,可以使用伏立康唑(BIII)?？巳崾夏钪榫腥镜没颊?建議使用棘白菌素或兩性霉素B脂類劑型作為初始治療(AII)。已經(jīng)使用伏立康唑或氟康唑治療并取得臨床改善得患者,隨訪培養(yǎng)也陰性,可以繼續(xù)使用這種氮唑類藥物直到治療結(jié)束(BIII)。中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南近平滑念珠菌感染得患者,建議氟康唑或兩性霉素B脂類劑型作為初始治療(BII)?？巳崾夏钪榫腥镜没颊?建議使用棘白菌素或伏立康唑作為初始治療(BII)。沒有持續(xù)性真菌血癥或轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥得念珠菌血癥得建議療程為證實念珠菌從血流中清除、念珠菌血癥癥狀消失及粒細胞減少緩解后2周(AIII)。如果邏輯上可行,建議拔除靜脈導(dǎo)管(BII)。非中性粒細胞減少患者可疑念珠菌病得經(jīng)驗性治療非中性粒細胞減少患者中可疑念珠菌病得經(jīng)驗性治療與確診者相似氟康唑(負荷劑量800mg,400mg/d)或;棘白菌素(卡泊芬凈負荷劑量70mg,以后50mg/d;阿尼芬凈負荷劑量200mg,以后100mg/d;米卡芬凈100mg/d)作為初始治療(BIII);近期使用過氮唑類藥物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌得危險性增加,因此建議使用棘白菌素(BIII)。AmB-d(0、5-1、0mg/kg/d)及AmB脂質(zhì)劑型(3、0-5、0mg/kg/d)都可以替代氟康唑治療,也包括棘白菌素。但就是通常僅限于一下情況使用:對其她抗真菌藥物不耐受或;由于價格問題無法使用其她抗真菌藥物(BIII)。非中性粒細胞減少患者可疑念珠菌病得經(jīng)驗性治療具體選擇哪些非中性粒細胞減少癥患者進行經(jīng)驗性抗真菌治療還不清楚。但就是至少應(yīng)該依據(jù)以下條件之一:臨床風(fēng)險評估、侵襲性念珠菌病血清學(xué)標記物、有或沒有非無菌部位培養(yǎng)數(shù)據(jù)(BIII)。經(jīng)驗性抗真菌治療得療程還沒有研究透徹;臨床醫(yī)生應(yīng)在獲益(對假定得念珠菌病進行治療)和繼續(xù)治療得潛在風(fēng)險(包括藥物毒性、對抗真菌藥物得耐藥性)間權(quán)衡利弊(BIII)。感染類型治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑(第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h;口服劑量為200mgq12h一次)L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈(第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈(100－150mg/dIV;尚未確定標準劑量c),泊沙康唑(初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo、d)伊曲康唑(劑量根據(jù)不同得劑型來確定)ea大部分類型曲霉病得最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時,治療至所有得臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b備選(補救)治療用于首選治療無效或不能耐受得患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療得療效,但這一適應(yīng)癥尚需進一步研究,而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病得補救治療,但對其就是否可作為曲霉病得首選治療尚未進行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病得劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天,隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液,但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南

在高度懷疑侵襲性曲霉病得患者中,應(yīng)在診斷評價得同時及早進行抗真菌治療(A-I)、推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者得首選初始治療(A-I)、補救治療得藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II)、需在明確診斷得情況下進