藥物臨床試驗(yàn)基本概念GCP與試驗(yàn)技術(shù)解讀20120223

藥物臨床試驗(yàn)基本概念

——GCP與試驗(yàn)技術(shù)解讀北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心單淵東1GCP核心內(nèi)容保證藥物臨床試驗(yàn)具科學(xué)性：過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠。符合倫理學(xué)：保護(hù)受試者的權(quán)益，保障其安全。2申辦者的職責(zé)1.發(fā)起、申請(qǐng)、組織一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)施監(jiān)查、稽查、并承擔(dān)全部費(fèi)用。2.選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者，制訂相應(yīng)的SOP。3.提供下列文件：（1）研究者手冊(cè)（含藥學(xué)、藥理、毒理及臨床資料，并撰寫成綜述）。3（2）SFDA臨床研究批件。（3）藥檢報(bào)告。SFDA指定的生物制品、血液制品、疫苗等由藥檢部門提供，其他產(chǎn)品由研制企業(yè)提供。（4）試驗(yàn)方案、CRF、知情同意書（或和研究者共同設(shè)計(jì)）。44.提供試驗(yàn)藥物（包括對(duì)照藥）及根據(jù)方案要求的包裝、標(biāo)簽。5.會(huì)同研究者處理嚴(yán)重不良事件，及時(shí)向藥監(jiān)和衛(wèi)生行政部門報(bào)告，并向參與試驗(yàn)的其它研究單位通報(bào)6.承擔(dān)與試驗(yàn)/試驗(yàn)藥物相關(guān)損害/死亡的受試者的治療費(fèi)用和/或相應(yīng)補(bǔ)償；向研究者提供法律、經(jīng)濟(jì)擔(dān)保。原則上應(yīng)購(gòu)買保險(xiǎn)。57.建立質(zhì)控系統(tǒng)，保證試驗(yàn)質(zhì)量。包括派遣監(jiān)查員、不定期稽查、進(jìn)行中期分析、召開(kāi)數(shù)據(jù)管理會(huì)、設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)管委員會(huì)（DMC）等。

根據(jù)試驗(yàn)情況是否終止某研究者參加試驗(yàn)或中止該項(xiàng)試驗(yàn)。8.向SFDA遞交試驗(yàn)小結(jié)表及總結(jié)報(bào)告。6研究者的職責(zé)研究者必備條件（1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)任職（行醫(yī)資格）。（2）相應(yīng)專業(yè)水平。（3）經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，有試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)或能獲本單位有經(jīng)驗(yàn)者指導(dǎo)。（4）有充分時(shí)間及相應(yīng)的支配權(quán)力（人員、設(shè)施）。7職責(zé)（1）熟悉試驗(yàn)藥物有關(guān)資料，尤其是安全性資料，還有試驗(yàn)期間獲得相關(guān)的新信息。（2）制定或和申辦者共同制定試驗(yàn)方案、知情同意書、CRF，并獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。（3）制定和項(xiàng)目有關(guān)的應(yīng)急預(yù)案，配置相應(yīng)的搶救設(shè)施，并負(fù)責(zé)做出有關(guān)的醫(yī)療決定，以保證受試者的安全，同時(shí)及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件。（4）保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和及時(shí)記錄，并審核簽字。8（5）建立質(zhì)控系統(tǒng)（機(jī)構(gòu)/專業(yè)組），并接受和配合監(jiān)查、稽查及視察，以保證試驗(yàn)質(zhì)量。（6）和申辦者/CRO簽署合同，明確雙方責(zé)任，商定費(fèi)用。（7）試驗(yàn)結(jié)束后完成/或和申辦者共同完成總結(jié)報(bào)告，并將所有試驗(yàn)文件上報(bào)機(jī)構(gòu)歸檔。（8）指定專人管理試驗(yàn)藥物，并規(guī)范記錄及貯存。保證試驗(yàn)用藥僅用于受試者，不得出售。9試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容1.試驗(yàn)題目、目的、背景。2.申辦者、CRO、統(tǒng)計(jì)分析單位、研究者的有關(guān)信息。3.設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)化分組方法、設(shè)盲水平及病例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。4.入選/排除/剔除/中止標(biāo)準(zhǔn)。5.試驗(yàn)用藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、療程，以及包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明、編碼、揭盲及緊急破盲的規(guī)定。106.觀察指標(biāo)（療效及安全性）。7.療效標(biāo)準(zhǔn)（主要/次要終點(diǎn)指標(biāo)）應(yīng)采用國(guó)際/國(guó)內(nèi)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。8.不良事件的記錄要求；嚴(yán)重不良事件的報(bào)告、處理、隨訪要求。9.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、分析數(shù)據(jù)集定義、數(shù)據(jù)管理規(guī)定及統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇。10.倫理學(xué)要求。GCP共23項(xiàng)，簡(jiǎn)化歸納為上述10項(xiàng)。1118October2024pumch12安慰劑對(duì)照的優(yōu)勢(shì)1.明確試驗(yàn)藥物的絕對(duì)療效。2.提高研究效率，減少樣本。3.確定不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系。4.減少受試者和研究者對(duì)試驗(yàn)藥致疾病改善程度的期望。18October2024pumch13適用安慰劑對(duì)照的條件1.適應(yīng)證尚無(wú)療效確切的市售藥物。2.疾病在短期內(nèi)不予治療，病情不會(huì)惡化。3.用藥時(shí)間原則上＜3月，最多不＞6月，否則使受試者喪失選擇其它藥物的權(quán)利。

長(zhǎng)期應(yīng)用安慰劑的臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)階段監(jiān)測(cè)指標(biāo)及制定停止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。18October2024pumch14陽(yáng)性對(duì)照藥物選擇原則1.優(yōu)先選擇同類藥。2.療效肯定。3.已上市，說(shuō)明書中含試驗(yàn)選用的適應(yīng)證。4.原則上選用說(shuō)明書中核定的劑量及用法。各期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和病例數(shù)確定原則1.I期

20-30例，每個(gè)劑量組常需設(shè)安慰劑對(duì)照，按2:1/3:1設(shè)置。2.II期采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，根據(jù)假設(shè)檢驗(yàn)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，試驗(yàn)組不少于100例（為安全性）。153.III期基本同II期，但試驗(yàn)組不少于300例，一般應(yīng)具足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。4.IV期試驗(yàn)組原則上需2000例，設(shè)計(jì)上無(wú)硬性規(guī)定。16盲法設(shè)計(jì)的類型1.雙盲

二種制劑包裝，標(biāo)簽、外觀、氣味完全一樣，研究者、受試者均無(wú)法辨認(rèn)。2.雙盲雙模擬

準(zhǔn)備二種陽(yáng)性藥均有和其外觀、氣味完全一樣的模擬劑（安慰劑），每次用藥試驗(yàn)組服試驗(yàn)藥及對(duì)照陽(yáng)性藥的模擬片，對(duì)照組服對(duì)照藥及試驗(yàn)藥的模擬片。17此種設(shè)計(jì)的前提是：①試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀、氣味不一樣。②技術(shù)上能達(dá)到2種模擬劑分別和試驗(yàn)藥及對(duì)照藥一致。3.僅用幾次藥即結(jié)束試驗(yàn)的注射劑型研究可采用第3方不盲的設(shè)計(jì)。知曉盲底的護(hù)士將試驗(yàn)藥/對(duì)照藥裝入同一類型（外觀完全一致）的注射器或輸液瓶中，然后交另一護(hù)士執(zhí)行注射。其他研究者和受試者均處于盲態(tài)。4.主要終點(diǎn)指標(biāo)測(cè)定者處于盲態(tài)，對(duì)其他研究者及受試者不設(shè)盲，如影像學(xué)、心電圖/動(dòng)態(tài)心電圖、眼壓等判定/測(cè)量者處于盲態(tài)。單盲、大包裝一致，次給藥包裝不一致的盲法包裝、將對(duì)照注射劑裝入試驗(yàn)藥的容器內(nèi)、將對(duì)照液體口服劑裝入試驗(yàn)藥的容器內(nèi)等均不是真正意義上的盲態(tài)，或違反藥劑學(xué)原則。受試者的權(quán)益保障受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。獨(dú)立的倫理委員會(huì)既獨(dú)立于申辦者，又獨(dú)立于研究者。成員組成原則：①醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員②非醫(yī)藥專業(yè)人員③法律專家④外單位人員⑤不同性別人員⑥出席每次會(huì)議人數(shù)≥5非委員專家可被邀參會(huì)，但不投票。參與審查項(xiàng)目工作的委員應(yīng)回避（可參會(huì)但不投票）。18October2024pumch23會(huì)前送達(dá)資料1.研究者、申辦者需提交的資料：1）SFDA批件2）中央、省藥檢部門或藥廠的藥檢報(bào)告3）研究者手冊(cè)4）研究方案（附主要研究者及參加人員名單、簡(jiǎn)歷及分工）5）知情同意書樣本6）病例報(bào)告表7）PI申請(qǐng)報(bào)告8）專業(yè)組審核報(bào)告9）申辦者資質(zhì)證明（包括CRO/統(tǒng)計(jì)分析單位）10）招募廣告11）保險(xiǎn)單2418October2024pumch25審查內(nèi)容主要研究者審議內(nèi)容：1）資格2）研究臨床新藥經(jīng)驗(yàn)3）有無(wú)時(shí)間及權(quán)利4）是否具備必須的研究設(shè)施5）參與人員的資歷18October2024pumch26研究方案審議內(nèi)容：1.受試者獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)，安全性有無(wú)基本保證。2.方案是否合理、可行。包括：適應(yīng)證、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、方案設(shè)計(jì)、給藥方法、療效指標(biāo)、安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)、終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。18October2024pumch27知情同意書審議內(nèi)容：必須讓受試者知情，即獲得參加某種臨床試驗(yàn)有關(guān)的必要信息，包括：1.試驗(yàn)?zāi)康募靶滤幈尘啊?.試驗(yàn)內(nèi)容及過(guò)程：觀察項(xiàng)目、檢查操作、標(biāo)本留取量及頻度、用藥量、方式及時(shí)間、觀察時(shí)間。3.試驗(yàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)：必須交待某種疾病目前的其它治療方法的利弊。18October2024pumch284.試驗(yàn)分組：告知隨機(jī)原則，對(duì)照組或安慰劑對(duì)疾病的影響。5.自愿原則：受試者無(wú)須任何理由可拒絕參加或中途退出，不會(huì)影響和研究者的關(guān)系，更不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)。6.補(bǔ)償原則：發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的非正常損害，受試者可獲及時(shí)適當(dāng)?shù)闹委?，?或相應(yīng)的補(bǔ)償（或保險(xiǎn)賠付）。18October2024pumch297.保密原則：受試者參加試驗(yàn)及試驗(yàn)資料屬個(gè)人隱私，確定查閱者的范圍。其全名不出現(xiàn)在除知情同意書、原始病歷外的所有記錄中。8.信息補(bǔ)充：發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、療效明顯低于預(yù)計(jì)等、必須及時(shí)告知，受試者有權(quán)考慮退出試驗(yàn)，或需再次簽署新的知情同意書。

研究者也有權(quán)中止/終止受試者試驗(yàn)。18October2024pumch30審議嚴(yán)重不良事件：主要研究者及時(shí)向IEC通報(bào)

IEC召開(kāi)特別會(huì)議審理：

1.判定和試驗(yàn)藥物的關(guān)系

2.決定：修改研究方案暫停試驗(yàn)終止試驗(yàn)18October2024pumch31審議研究方案、知情同意書的修改研究方案、知情同意書經(jīng)IEC批準(zhǔn)定稿后，原則上不能做任何修改，如確需修改必須重新向IEC申報(bào)。根據(jù)修改的內(nèi)容決定備案或再上會(huì)審評(píng)。18October2024pumch32IEC審議結(jié)論1）同意2）作必要修改后同意3）作必要修改后再審4）不同意5）終止或暫停先前批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)上述結(jié)論由到會(huì)委員經(jīng)討論后投票決定，并簽字。參與臨床研究的委員不能投票。上述審議內(nèi)容及結(jié)論通過(guò)IEC審核表，由主任委員簽發(fā)生效，才能正式開(kāi)始臨床研究。18October2024pumch33知情同意書簽署要求知情同意書的語(yǔ)言和文字文字必須是受試者的母語(yǔ)。語(yǔ)言應(yīng)深入淺出、通俗易懂。盡量少用專業(yè)術(shù)語(yǔ)。知情同意書的簽署原則上由受試者本人簽字。無(wú)能力表達(dá)或閱讀者，由法定代理人簽字或見(jiàn)證人簽字研究者也必須簽字，并注明日期。免知情同意的臨床試驗(yàn)必須事先獲EC授權(quán)18October2024pumch34知情同意書的簽署過(guò)程應(yīng)做到：1.信息的全面告知。2.取得受試者的充分理解。3.受試者應(yīng)具備同意的能力，否則應(yīng)由法定代理人簽署。4.自由同意，不給壓力。（無(wú)引誘，不強(qiáng)制）藥物臨床試驗(yàn)的正常程序申辦者/CRO選擇“機(jī)構(gòu)”/專業(yè)組/PI↓申辦者/CRO送達(dá)必備文件↓召開(kāi)研究者會(huì)商討及完成試驗(yàn)方案、知情同意書初稿↓申辦者/CRO申報(bào)倫理審查↓倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，下達(dá)批準(zhǔn)文件↓申辦者/CRO和研究者/機(jī)構(gòu)簽署合同↓集中/分中心召開(kāi)試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)、項(xiàng)目培訓(xùn)↓正式入選受試者↓機(jī)構(gòu)、專業(yè)組質(zhì)控監(jiān)查、稽查。報(bào)告、處理嚴(yán)重不良事件↓36中期分析會(huì)/數(shù)據(jù)監(jiān)查會(huì)↓結(jié)束試驗(yàn)。召開(kāi)數(shù)據(jù)管理會(huì)、完成分中心小結(jié)表↓首次揭盲后完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告↓二次揭盲后完成臨床總結(jié)報(bào)告↓所有文件歸檔，保存至試驗(yàn)結(jié)束后5年↓申辦者/CRO向SFDA遞交總結(jié)資料監(jiān)查員職責(zé)監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷；經(jīng)過(guò)培訓(xùn)；熟悉GCP、藥品管理法、該項(xiàng)目臨床前及臨床信息、試驗(yàn)方案及相關(guān)文件。由申辦者委派，并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)，其主要職責(zé)如下：1.試驗(yàn)前確認(rèn)研究單位的人員、設(shè)備條件，估計(jì)受試者的數(shù)量。2.監(jiān)查受試者是否已按正常程序簽署知情同意書、是否未違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。3.確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄和報(bào)告正確完整、所有錯(cuò)誤/遺漏均已改正/注明。4.確認(rèn)每例受試者是否按方案執(zhí)行，試驗(yàn)藥劑量/用藥變更。合并用藥、間發(fā)疾病、檢查遺漏、失訪、退出等已記錄及說(shuō)明。5.確認(rèn)不良事件已記錄，嚴(yán)重不良事件及時(shí)報(bào)告及記錄。6.核實(shí)試驗(yàn)藥物接收、貯存、分發(fā)、回收、退還/銷毀，并有相應(yīng)記錄。7.核實(shí)PI已對(duì)完成病例CRF的審核及簽字。8.承擔(dān)申辦者和研究者的聯(lián)絡(luò)任務(wù)，并按時(shí)完成每次監(jiān)查報(bào)告。規(guī)范總結(jié)報(bào)告1.內(nèi)容應(yīng)與方案一致。2.報(bào)告隨機(jī)入組病例在各分析集的分布，應(yīng)列表說(shuō)明未進(jìn)入PP分析集病例的情況，是否進(jìn)入FAS/SS。3.不同組間病例的基線特征應(yīng)進(jìn)行比較，以確定有無(wú)可比性。4.主要/次要療效終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義分析，并作出結(jié)論。5.正確評(píng)價(jià)臨床不良事件及安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的臨床意義。附嚴(yán)重不良事件的病歷摘要及評(píng)價(jià)。所有不良事件應(yīng)列表報(bào)告，包括名稱、發(fā)生時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、程度、處理、轉(zhuǎn)歸及與試驗(yàn)用藥的關(guān)系。6.對(duì)試驗(yàn)藥物的療效和安全性進(jìn)行概述和討論，提出實(shí)事求是的結(jié)論。多中心臨床試驗(yàn)1.采用同一試驗(yàn)方案，試驗(yàn)前由各中心的主要研究者、申辦者及統(tǒng)計(jì)分析人員共同討論認(rèn)定，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。啟動(dòng)前根據(jù)同一試驗(yàn)方案組織培訓(xùn)。2.各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。3.國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn)通常設(shè)組長(zhǎng)單位及由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，國(guó)際多中心試驗(yàn)（指國(guó)外已完成I期，正進(jìn)入II/III期臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥物由多國(guó)同期執(zhí)行）在中國(guó)開(kāi)展是否設(shè)組長(zhǎng)單位/主要研究者由申辦者決定。4.各中心的病例分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，必要時(shí)采用中央隨機(jī)。5.試驗(yàn)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)采用統(tǒng)一的質(zhì)控，或由中心實(shí)驗(yàn)室完成。6.試驗(yàn)數(shù)據(jù)集中管理統(tǒng)計(jì)分析。據(jù)此撰寫統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。