AbMole腸道干細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制的研究新發(fā)現(xiàn)

AbMole|腸道干細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制的研究新發(fā)現(xiàn)腸道作為人體重要的消化和吸收器官，其上皮細(xì)胞具有極高的自我更新能力。在腸道干細(xì)胞（ISC）增殖的調(diào)控機(jī)制研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)增（TA）細(xì)胞的關(guān)鍵作用。來自西班牙馬德里國家腫瘤學(xué)研究中心的AlmudenaChaves-Pérez,KarlaSantos-de-Frutos,SergiodelaRosa等多名研究人員發(fā)表了題為《Transit-amplifyingcellscontrolR-spondinsinthemousecrypttomodulateintestinalstemcellproliferation》的研究成果。在該文章中，研究人員引用了AbMole的(+)-JQ1（目錄號M2167）。AbMole（奧默生物）提供高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫。研究人員通過在腸道上皮細(xì)胞中同時(shí)標(biāo)記Lgr5?ISCs并敲除URI基因來探究TA細(xì)胞與ISC增殖的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人驚訝，盡管TA細(xì)胞損傷后總BrdU?細(xì)胞數(shù)增加，但Lgr5?ISCs的增殖能力卻降低了。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些ISC進(jìn)入了靜止期，其細(xì)胞周期停滯在了G0期。這表明TA細(xì)胞的表型改變對ISC的增殖有著直接的影響。圖1TA細(xì)胞的表型改變調(diào)節(jié)Lgr5高ISC增殖。在腸道隱窩中，R-spondin1和3是重要的促有絲分裂因子。當(dāng)TA細(xì)胞損傷后，研究人員檢測到這兩種蛋白的水平明顯下降，而其他一些促有絲分裂因子如Wnt3和Wnt3a水平卻上升了。為了確定R-spondin的來源，研究人員進(jìn)行了深入分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Paneth細(xì)胞是R-spondin1的重要來源，而TA細(xì)胞通過影響Paneth細(xì)胞的功能來調(diào)控R-spondin1的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)揭示了TA細(xì)胞在維持腸道微環(huán)境中促有絲分裂因子平衡方面的重要作用。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著URI基因敲除時(shí)間的推移，R-spondin水平下降先于ISC細(xì)胞周期停滯。為了進(jìn)一步驗(yàn)證R-spondin對ISC增殖的影響，他們進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。在體外培養(yǎng)的腸道類器官實(shí)驗(yàn)中，降低Paneth細(xì)胞中R-spondin1的表達(dá)會顯著抑制腸道類器官的生長。然而，當(dāng)補(bǔ)充R-spondin1時(shí)，無論是在體外培養(yǎng)的腸道類器官還是在體內(nèi)的小鼠模型中，都可以觀察到ISC的增殖得到了恢復(fù)。這充分說明了R-spondin水平對ISC增殖的關(guān)鍵作用。圖2R-spondin水平降低會降低ISC增殖能力。研究人員還發(fā)現(xiàn)，TA細(xì)胞死亡會導(dǎo)致R-spondin生產(chǎn)減少。這一過程與細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷反應(yīng)和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。通過抑制細(xì)胞死亡相關(guān)的通路，如c-MYC和p53，研究人員發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)R-spondin水平。此外，炎癥反應(yīng)也對R-spondin水平有著調(diào)節(jié)作用。使用抗炎試劑sulindac可以增加R-spondin水平并恢復(fù)ISC增殖。這表明，TA細(xì)胞的存活狀態(tài)通過影響細(xì)胞內(nèi)的信號通路和炎癥反應(yīng)，間接調(diào)控了R-spondin的產(chǎn)生，進(jìn)而影響ISC的增殖。圖3R-spondin補(bǔ)充劑可恢復(fù)Lgr5高ISC增殖。綜上所述，這項(xiàng)研究深入揭示了TA細(xì)胞在腸道干細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用以及其調(diào)控機(jī)制。TA細(xì)胞通過調(diào)控Paneth細(xì)胞產(chǎn)生的R-spondin來維持ISC的正常增殖。當(dāng)TA細(xì)胞受到損傷，如URI基因敲除導(dǎo)致的細(xì)胞表型改變或細(xì)胞死亡時(shí)，會引發(fā)一系列反應(yīng)，包括R-spondin水平下降、炎癥反應(yīng)增加等，最終導(dǎo)致ISC增殖停滯和腸道結(jié)構(gòu)破壞。然而，通過補(bǔ)充R-spondin或抑制細(xì)胞死亡相關(guān)通路及炎癥反應(yīng)，可以挽救ISC的增殖和腸道結(jié)構(gòu)。這一研究為深入理解腸道上皮細(xì)胞的自我更新機(jī)制以及腸道疾病的發(fā)生發(fā)展提供了重要的理論依據(jù)。未來，基于這些發(fā)現(xiàn)，有望開發(fā)出更有效的腸道疾病治療方法，通過調(diào)節(jié)TA細(xì)胞和R-spondin的功能，促進(jìn)腸道的修復(fù)和再生。同時(shí)，這也為其他器官組織的干細(xì)胞增殖調(diào)控研究提供了有益的借鑒，有助于推動整個(gè)干細(xì)胞領(lǐng)域的發(fā)展。進(jìn)一步的研究還可以探索不同因素對TA細(xì)胞