AbMole腸道干細胞增殖調(diào)控機制的研究新發(fā)現(xiàn)

AbMole|腸道干細胞增殖調(diào)控機制的研究新發(fā)現(xiàn)腸道作為人體重要的消化和吸收器官，其上皮細胞具有極高的自我更新能力。在腸道干細胞（ISC）增殖的調(diào)控機制研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運擴增（TA）細胞的關(guān)鍵作用。來自西班牙馬德里國家腫瘤學(xué)研究中心的AlmudenaChaves-Pérez,KarlaSantos-de-Frutos,SergiodelaRosa等多名研究人員發(fā)表了題為《Transit-amplifyingcellscontrolR-spondinsinthemousecrypttomodulateintestinalstemcellproliferation》的研究成果。在該文章中，研究人員引用了AbMole的(+)-JQ1（目錄號M2167）。AbMole（奧默生物）提供高品質(zhì)抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫。研究人員通過在腸道上皮細胞中同時標記Lgr5?ISCs并敲除URI基因來探究TA細胞與ISC增殖的關(guān)系。實驗結(jié)果令人驚訝，盡管TA細胞損傷后總BrdU?細胞數(shù)增加，但Lgr5?ISCs的增殖能力卻降低了。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些ISC進入了靜止期，其細胞周期停滯在了G0期。這表明TA細胞的表型改變對ISC的增殖有著直接的影響。圖1TA細胞的表型改變調(diào)節(jié)Lgr5高ISC增殖。在腸道隱窩中，R-spondin1和3是重要的促有絲分裂因子。當TA細胞損傷后，研究人員檢測到這兩種蛋白的水平明顯下降，而其他一些促有絲分裂因子如Wnt3和Wnt3a水平卻上升了。為了確定R-spondin的來源，研究人員進行了深入分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Paneth細胞是R-spondin1的重要來源，而TA細胞通過影響Paneth細胞的功能來調(diào)控R-spondin1的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)揭示了TA細胞在維持腸道微環(huán)境中促有絲分裂因子平衡方面的重要作用。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著URI基因敲除時間的推移，R-spondin水平下降先于ISC細胞周期停滯。為了進一步驗證R-spondin對ISC增殖的影響，他們進行了體外實驗。在體外培養(yǎng)的腸道類器官實驗中，降低Paneth細胞中R-spondin1的表達會顯著抑制腸道類器官的生長。然而，當補充R-spondin1時，無論是在體外培養(yǎng)的腸道類器官還是在體內(nèi)的小鼠模型中，都可以觀察到ISC的增殖得到了恢復(fù)。這充分說明了R-spondin水平對ISC增殖的關(guān)鍵作用。圖2R-spondin水平降低會降低ISC增殖能力。研究人員還發(fā)現(xiàn)，TA細胞死亡會導(dǎo)致R-spondin生產(chǎn)減少。這一過程與細胞內(nèi)的DNA損傷反應(yīng)和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。通過抑制細胞死亡相關(guān)的通路，如c-MYC和p53，研究人員發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)R-spondin水平。此外，炎癥反應(yīng)也對R-spondin水平有著調(diào)節(jié)作用。使用抗炎試劑sulindac可以增加R-spondin水平并恢復(fù)ISC增殖。這表明，TA細胞的存活狀態(tài)通過影響細胞內(nèi)的信號通路和炎癥反應(yīng)，間接調(diào)控了R-spondin的產(chǎn)生，進而影響ISC的增殖。圖3R-spondin補充劑可恢復(fù)Lgr5高ISC增殖。綜上所述，這項研究深入揭示了TA細胞在腸道干細胞增殖中的關(guān)鍵作用以及其調(diào)控機制。TA細胞通過調(diào)控Paneth細胞產(chǎn)生的R-spondin來維持ISC的正常增殖。當TA細胞受到損傷，如URI基因敲除導(dǎo)致的細胞表型改變或細胞死亡時，會引發(fā)一系列反應(yīng)，包括R-spondin水平下降、炎癥反應(yīng)增加等，最終導(dǎo)致ISC增殖停滯和腸道結(jié)構(gòu)破壞。然而，通過補充R-spondin或抑制細胞死亡相關(guān)通路及炎癥反應(yīng)，可以挽救ISC的增殖和腸道結(jié)構(gòu)。這一研究為深入理解腸道上皮細胞的自我更新機制以及腸道疾病的發(fā)生發(fā)展提供了重要的理論依據(jù)。未來，基于這些發(fā)現(xiàn)，有望開發(fā)出更有效的腸道疾病治療方法，通過調(diào)節(jié)TA細胞和R-spondin的功能，促進腸道的修復(fù)和再生。同時，這也為其他器官組織的干細胞增殖調(diào)控研究提供了有益的借鑒，有助于推動整個干細胞領(lǐng)域的發(fā)展。進一步的研究還可以探索不同因素對TA細胞