淺談輸液港相關(guān)真菌血癥及生物被膜抗真菌策略

淺談輸液港相關(guān)真菌血癥及生物被膜抗真菌策略中國人民解放軍海軍總醫(yī)院兒科主任欒佐,,;():–普通病房血液惡性腫瘤造血干細胞移植新生兒監(jiān)護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計()()()()()()()()()念珠菌屬隱球菌屬其它酵母菌曲霉菌屬接合菌其它霉菌地方性真菌年間美國院內(nèi)病原體的分布()流調(diào)數(shù)據(jù)*其它酵母包括例馬拉色菌屬，例肺孢子菌，例紅酵母，例啤酒酵母和例毛孢子菌*其它霉菌包括例支頂孢菌例交鏈孢霉例雙極孢菌，例鐮刀霉，例擬青霉菌例賽多孢子菌，例足分枝霉菌和例白色簇孢霉兒童血液患者念珠菌感染不容忽視.():.血液病患者的念珠菌血癥主要致病菌非白念珠菌所占比例光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克魯斯念珠菌其他念珠菌一項北美前瞻性抗真菌治療()聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫注冊數(shù)據(jù)的分析研究..().血液科患者念珠菌血癥發(fā)病機制..()...()...().

.生物膜的定義指細(真)菌吸附于機體腔道或生物材料表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白等多種細胞外基質(zhì)成分，將自身包繞其中形成的膜樣多細(真)菌復合體B：低倍掃描電鏡顯示被阻塞導管的冷凍斷裂截面2A：來自患者的導尿管的切面，顯示生物膜像蠕蟲一樣附著在腔內(nèi)2.,

'..

()..,

,..

().細胞附著在表面附著更牢固并不可逆轉(zhuǎn)生物膜早期結(jié)構(gòu)形成生物膜結(jié)構(gòu)的成熟生物膜不斷擴散出單個細胞生物膜的形成過程生物被膜內(nèi)殘存的細(真)菌不斷外逸，形成新的感染灶，感染持續(xù)存在，導致感染被徹底治愈機會減少，臨床治療失敗.,

..().,,..

..念珠菌生物膜的耐藥機制

—耐藥性比游離細胞升高倍耐藥機制包括：生物膜生長的早期階段期間，通過增加外排活性，減少唑類藥物在細胞內(nèi)的積累念珠菌生物膜的細胞外基質(zhì)可以隔離抗真菌藥物例如唑類，兩性霉素和氟胞嘧啶生物膜的生長期間可激活和等數(shù)條通路而導致唑類耐藥細胞外基質(zhì),

,..

().P=0.01P=0.004P=0.04形成生物膜的念珠菌血癥死亡率更高,

,..

().形成生物膜的念珠菌血癥疾病負擔更重P=0.02注：*費用是以歐元為單位,

,..

().念珠菌生物膜引起血流感染的

獨立危險因素注:*是指血培養(yǎng)念珠菌陽性時留置有置管,

,..

().真菌是中心靜脈置管分離出的

重要微生物N=71,

,..;:.小鼠體內(nèi)培養(yǎng)出念珠菌生物膜(A)念珠菌生物膜附著在管腔內(nèi)(B)電鏡下可見菌絲，酵母和生物膜的細胞外基質(zhì)注：中心靜脈置管,,..;:–.全腸外營養(yǎng)易發(fā)生導管相關(guān)感染輸注的患者中有發(fā)生感染利于微生物的生長原因在于：氨基酸和葡萄糖幫助真菌生長脂肪乳可以維持細菌和真菌生長.,,....,;():–.真菌是腸外營養(yǎng)患者重要病原體

—非白念是最主要的真菌病原體N=69注血流感染,

,..

()..部位：鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈.作用：需要長期或重復輸液的病人；需要長期輸血、抽血的病人；完全胃腸外營養(yǎng)的病人.使用時間：長期使用輸液港與中心靜脈置管的相似之處卡泊芬凈即使在低濃度(1倍MIC)時都可以對24h和72h的白念菌生物膜產(chǎn)生≥50%的殺滅作用兩性霉素B的濃度卡泊芬凈的濃度抗真菌藥物處于1~128倍MIC值的濃度時對于白念菌生物膜的殺滅作用1倍MIC值通過XTT法檢測生物膜的吸光度24小時生物膜48小時生物膜72小時生物膜體外：卡泊芬凈是對于不同時期白念菌生物膜最有效藥物,

,..

().

體外：卡泊芬凈能迅速有效降低生物膜的活力注：取三種藥物最大濃度下的效應進行對比，氟康唑濃度1024ug/ml，兩性霉素B濃度16ug/ml，卡泊芬凈濃度0.25ug/ml卡泊芬凈0.25ug/ml治療后的12小時和24小時，80%由生物膜釋放出的真菌細胞都沒有活力，在24h可以達到98%的殺滅體內(nèi)：卡泊芬凈有效抑制生物膜卡泊芬凈降低生物膜上的真菌負荷卡泊芬凈抑制播散到腎臟的真菌P=0.0022P=0.0022卡泊芬凈,,.(),–.生物膜的念珠菌血癥患者使用

卡泊芬凈后存活率更高注：卡泊芬凈是有抗生物膜活性的真菌藥物，氟康唑是無抗生物膜活性的藥物念珠菌血癥患者使用不同抗真菌藥的生存曲線生存率(%)時間(天)使用卡泊芬凈使用氟康唑P=0.05,

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().使用卡泊芬凈可顯著縮短住院時間氟康唑卡泊芬凈念珠菌血癥發(fā)生后的住院時間注：白色框是全體患者，灰色框是存活患者。橫線是中位數(shù)，上下框線是上下限值在念珠菌血癥發(fā)生后的中位住院時間,

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().念珠菌生物膜對于唑類藥物普遍耐藥針對白念菌和近平滑念珠菌在導管上形成生物膜的抗真菌藥物的值()菌株氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類白念菌>()()白念菌>近平滑假絲酵母>()近平滑假絲酵母>注：每種抗真菌藥物在生物膜模型的值測定至少通過三個不同的試驗進行，并且是按照該濃度能減少≥的活性來作為結(jié)果。

藥物微生物組合的重復測定得到同樣的值，因此在這類組合中沒有值范圍,

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().

濃度0.125ug/ml濃度0.5ug/ml濃度2ug/ml濃度8ug/ml濃度64