醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-淋巴細(xì)胞

10/20/20241執(zhí)行適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞，包括能表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。10/20/20242淋巴樣干細(xì)胞10/20/20243淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群體，占外周血白細(xì)胞總數(shù)的20％～45％，一個(gè)成年人體內(nèi)約有1012個(gè)淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞的顯著特征是其異質(zhì)性，可分為許多表型和功能均不同的群體：

T、B、NK等。10/20/20244T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞的簡(jiǎn)稱，占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的70％～75％。在骨髓中，多能造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨蜆痈杉?xì)胞，然后進(jìn)入胸腺皮質(zhì)向髓質(zhì)移動(dòng)，最后到達(dá)髓質(zhì)而成為成熟的T淋巴細(xì)胞，形成識(shí)別各種抗原的T細(xì)胞庫。10/20/20245一、T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育主要包括以下三個(gè)階段：早期發(fā)育陽性選擇陰性選擇10/20/2024610/20/20247TCR基因及表達(dá)10/20/20248陽性選擇10/20/20249TCR基因重排陽性選擇陰性選擇10/20/202410T細(xì)胞的分化成熟

T細(xì)胞在胸腺中的分化和成熟

10/20/202411二、T細(xì)胞的表面標(biāo)志淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志是指存在于細(xì)胞表面的多種膜分子，是淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原、與其他免疫細(xì)胞相互作用以及接受微環(huán)境刺激的分子基礎(chǔ)，也是鑒別和分離淋巴細(xì)胞的重要依據(jù)?？煞譃楸砻婵乖捅砻媸荏w。10/20/202412T細(xì)胞表面受體TCR為T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體。TCR-CD3復(fù)合物是T細(xì)胞抗原受體與一組CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合而形成的復(fù)合物，是T細(xì)胞識(shí)別抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位。TCR可分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型10/20/20241310/20/202414TCR-CD3復(fù)合體10/20/20241510/20/202416細(xì)胞因子受體（CKR）多種細(xì)胞因子可作用T細(xì)胞，因?yàn)門細(xì)胞表面有CKR。其他表面受體：SRBC-R、HIV-R、絲裂原受體（PHA-R、ConA-R）等10/20/202417T細(xì)胞表面抗原MHC抗原所有T細(xì)胞均表達(dá)MHC-I抗原，活化的T細(xì)胞表達(dá)MHC-II類抗原分化抗原（CD分子）表達(dá)多種CD分子，與T細(xì)胞識(shí)別和激活有關(guān)。CD3、CD4、CD8、CD28、CTLA-4、CD2、CD154（CD40L）10/20/20241810/20/20241910/20/20242010/20/202421三、T細(xì)胞亞群及功能根據(jù)TCR雙鏈的構(gòu)成不同，可分為TCRαβT細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞初始T細(xì)胞、效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞根據(jù)TCRαβT細(xì)胞的功能，分為：Th、Tc（CTL）和

Treg

細(xì)胞10/20/202422T淋巴細(xì)胞亞群10/20/202423T淋巴細(xì)胞亞群

naiveTcell

effectorTcell

memoryTcell

初始T細(xì)胞是指從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞。主要功能是識(shí)別抗原，無免疫效應(yīng)功能。初始T細(xì)胞接受抗原刺激，活化、分化為效應(yīng)T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞與初始T細(xì)胞不同，向外周炎癥組織遷移。效應(yīng)T細(xì)胞仍需被再次活化，然后才能發(fā)揮效應(yīng)。與初始T相似，處于G0期，但存活期長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)年。介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化為記性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。10/20/202424CD4+T細(xì)胞主要是Th細(xì)胞根據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同可分為：Th0、Th1、Th2、Th3Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-1010/20/202425Th1和Th2細(xì)胞的分化10/20/202426——CD4+T細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能：Th1CD4+T淋巴細(xì)胞

CD4+的功能10/20/202427——CD4+T細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能：Th2CD4+T淋巴細(xì)胞

CD4+的功能10/20/202428CD8+T細(xì)胞主要為Tc或CTL參與抗腫瘤、抗病毒及移植排斥反應(yīng)CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制：①分泌穿孔素；②釋放顆粒酶（一種絲氨酸蛋白酶），激活調(diào)亡；③活化的CTL高表達(dá)FasL，與靶細(xì)胞表面Fas抗原結(jié)合，可誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。10/20/20242910/20/20243010/20/202431B淋巴細(xì)胞全稱為骨髓依賴性淋巴細(xì)胞（bonemarrowdependentlymphocytes），簡(jiǎn)稱B細(xì)胞，因來源于哺乳動(dòng)物的骨髓和禽類的法氏囊而得名。B細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%~20%；介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。10/20/202432一、B細(xì)胞的分化發(fā)育B細(xì)胞的分化過程可分為兩個(gè)階段：骨髓內(nèi)（抗原非依賴期）骨髓中的pro-B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為pre-B細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)育不成熟B細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)育為成熟B細(xì)胞。骨髓外（抗原依賴期）接受抗原刺激后，B細(xì)胞可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞。10/20/202433B細(xì)胞的發(fā)育過程10/20/202434B細(xì)胞的發(fā)育過程10/20/202435在骨髓中的分化成熟—抗原非依賴期B細(xì)胞的分化發(fā)育10/20/202436

過程：在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，再加上抗原的選擇，留下了表達(dá)高親和力BCR的細(xì)胞克隆。此為親和力成熟或B細(xì)胞的

陽性選擇。

部位：在外周免疫器官、生發(fā)中心

意義：通過陽性選擇獲得高親和力的B細(xì)胞。B細(xì)胞的分化發(fā)育在外周免疫器官的活化、增殖分化

—抗原依賴期10/20/202437生發(fā)中心母細(xì)胞：Centroblast生發(fā)中心細(xì)胞：CentrocyteB細(xì)胞的分化發(fā)育在外周免疫器官的活化、增殖分化

—抗原依賴期10/20/202438免疫球蛋白編碼基因人免疫球蛋白基因的染色體定位及其基因片段數(shù)肽鏈所在染色體VDJCH鏈14q32.3652769l-L鏈22q11.24051k-L鏈2p11-12304410/20/202439（2號(hào)染色體長(zhǎng)臂）（22號(hào)染色體短臂）（14號(hào)染色體長(zhǎng)臂）10/20/20244010/20/202441胚系DNA重排的κDNA初始RNA轉(zhuǎn)錄體（核內(nèi)）新生肽鏈（胞質(zhì)）10/20/202442重組信號(hào)序列(recombinationsignalsequence，RSS)遵循7-12/23-9原則重組激活酶基因(recombinationactivatinggene，RAG)編碼重組激活酶

形成RAG1/RAG2復(fù)合物，可特異性識(shí)別并在基因片段與7核苷酸之間切斷

免疫球蛋白胚系基因的重排及其機(jī)制只有12bp序列才能與

23bp序列形成局部雙鏈DNA10/20/202443等位基因排斥（Allelicexclusion）10/20/202444同種型排斥Isotypeexclusion10/20/202445免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制免疫球蛋白多樣性產(chǎn)生的機(jī)制(Igdiversity)小鼠人HlkHlk組合多樣性1.4×10461.2×1031.1×1041.2×1022×1021V3002300653040D1227J434645連接多樣性1.3×105183.6×1033×107連接點(diǎn)改變＋＋＋＋＋＋讀框移碼＋＋＋＋＋＋N-region＋－－＋－－體細(xì)胞突變＋＋＋＋＋＋總計(jì)4.7×108~101410/20/202446免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制組合造成的多樣性(combinationaldiversity)

VJ和VDJ重排多樣性理論上IgV區(qū)基因片段的組合加上輕重鏈組合后的多樣性約為3.2

106

免疫球蛋白多樣性產(chǎn)生的機(jī)制(Igdiversity)連接造成的多樣性(junctionaldiversity)Ig

各基因片段之間的連接往往不準(zhǔn)確，有插入、替換或缺失核苷酸的情況發(fā)生，從而產(chǎn)生新的編碼序列，稱為連接多樣性10/20/202447免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有悦庖咔虻鞍锥鄻有援a(chǎn)生的機(jī)制(Igdiversity)生發(fā)中心母細(xì)胞：Centroblast生發(fā)中心細(xì)胞：Centrocyte成熟B細(xì)胞—抗原刺激——生發(fā)中心

DNA點(diǎn)突變。

3個(gè)CDR區(qū)，尤其是CDR3

抗體親和力成熟(affinitymaturation)10/20/202448免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換(isotypeswitch)m/IgMg/IgG10/20/202449在B細(xì)胞發(fā)育過程中，可能出現(xiàn)針對(duì)自身抗原的B細(xì)胞克隆。機(jī)體通過陰性選擇過程清除具有自身反應(yīng)性的B細(xì)胞克隆，實(shí)現(xiàn)自身耐受。B細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇10/20/202450二、B細(xì)胞的表面標(biāo)志BCR復(fù)合體BCR協(xié)同受體CKRCR1/2FcγRⅡ絲裂原受體（SPA-R、LPS-R）MHCⅠ/ⅡCD40B7（CD80/CD86）10/20/202451B細(xì)胞表面膜分子10/20/202452BCR復(fù)合體是鑲嵌于B細(xì)胞膜中的免疫球蛋白分子，又稱膜表面免疫球蛋白（smIg）與抗原結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)，通過與之呈非共價(jià)鍵結(jié)合的Ig/Ig異二聚體分子進(jìn)行傳遞，從而使B細(xì)胞活化10/20/20245310/20/202454BCRCD7910/20/202455BCR協(xié)同受體(共受體)

BcellcoreceptorBCR協(xié)同受體：CD19-CD21-CD81復(fù)合體；可促進(jìn)B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)，使B細(xì)胞活化能力提高1000倍；10/20/202456BCR協(xié)同受體10/20/202457CD4010/20