經(jīng)導管二尖瓣治療器械研究現(xiàn)狀及新進展

經(jīng)導管二尖瓣治療器械研究現(xiàn)狀及新進展（原創(chuàng)2022-09-01CMDE中國器審）隨著人口老齡化和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心臟瓣膜病已成為第三大心血管疾病，嚴重危害著人類健康。傳統(tǒng)外科手術(shù)的圍手術(shù)期風險大，由于老年人基礎情況較差等原因，許多患者禁忌外科手術(shù)。近年來介入治療心臟瓣膜病技術(shù)蓬勃發(fā)展，其中經(jīng)導管主動脈瓣膜置換術(shù)（transcatheteraorticvalvereplacement，TAVR）發(fā)展最為迅速。二尖瓣的解剖和病因機制復雜，在器械研發(fā)和臨床策略制定方面遇到了比TAVR更多的困難，但也涌現(xiàn)出了多種的介入方式與器械，為臨床治療提供了更加豐富的選擇。本文將對經(jīng)導管二尖瓣治療器械的研究現(xiàn)狀和進展進行系統(tǒng)闡述。一、二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)及二尖瓣反流二尖瓣位于左心房和左心室之間，如同一個單向閥門，保證血液循環(huán)由左心房向左心室方向流動。二尖瓣復合體是一組功能和解剖結(jié)構(gòu)復雜的結(jié)構(gòu)，由瓣環(huán)、瓣葉、腱索和乳頭肌組成。二尖瓣功能完整性要求瓣環(huán)大小合適、瓣葉結(jié)構(gòu)完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發(fā)揮瓣葉的支撐作用、心室形態(tài)及功能正常等，任何一個因素出現(xiàn)異常都會導致二尖瓣反流（mitralvalveregurgitation，MR）[1]。MR是二尖瓣在左心室收縮期關(guān)閉不全而導致血液由左心室向左心房反流的疾病，主要包括由退行性病變、風濕性疾病等引起的原發(fā)性（退行性）MR和瓣環(huán)擴大等引起的繼發(fā)性（功能性）MR[2]。西方研究提示一般人群MR發(fā)病率為1.7%，75歲以上人群中度及以上MR發(fā)病率可達10%[3]。目前，中國尚無準確的MR流行病學數(shù)據(jù)，復旦大學附屬中山醫(yī)院相關(guān)團隊通過類比美國的流行病學數(shù)據(jù)預測，我國需要干預治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬，但目前MR患者治療率僅為0.5%[4]。二、經(jīng)導管二尖瓣治療器械研究現(xiàn)狀外科瓣膜修復或置換術(shù)仍然是治療MR的主要手段，能夠有效緩解患者的癥狀及延長其生存時間，但是傳統(tǒng)外科手術(shù)需要開胸、體外循環(huán)、心臟停跳等，對于高齡、有開胸病史、心肺功能差等患者來說手術(shù)風險高，許多患者無法接受手術(shù)，難以滿足該類患者的臨床治療需求，具有微創(chuàng)和安全等特點的經(jīng)導管二尖瓣治療方式優(yōu)勢突出，是MR治療的一種新興治療方案。經(jīng)導管二尖瓣MR治療方式包括經(jīng)導管二尖瓣修復術(shù)（transcathetermitralvalverepair，TMVr）、經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)（transcathetermitralvalvereplacement，TMVR）。經(jīng)導管二尖瓣修復又分為緣對緣二尖瓣修復術(shù)、二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)和人工二尖瓣腱索修復術(shù)等[5]。（一）經(jīng)導管二尖瓣修復器械近年來，越來越多經(jīng)導管二尖瓣修復器械出現(xiàn)，并且逐步發(fā)展完善，已上市和部分在研經(jīng)導管二尖瓣修復器械特點概述詳見表1[6]。表1.經(jīng)導管二尖瓣修復器械注：MR：二尖瓣反流；NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局；CE：歐洲認證；FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局1.緣對緣二尖瓣修復器械緣對緣二尖瓣修復術(shù)是目前應用最廣泛、證據(jù)最多的MR介入治療技術(shù)，在全世界應用超過13萬例[7]。其原理基于外科二尖瓣緣對緣縫合，使心臟收縮期造成MR的兩個瓣葉之間的間歇消失、心臟舒張期時二尖瓣變成雙孔而不影響瓣膜的舒張，從而達到治療MR目的且不影響瓣膜功能。適用于外科手術(shù)禁忌或高危的中重度及重度退行性二尖瓣反流，有癥狀的中重度及重度功能性二尖瓣反流。2020版ACC/AHA瓣膜病管理指南將經(jīng)導管緣對緣二尖瓣修復推薦用于外科手術(shù)高危、解剖合適、預期壽命超過1年、重度的MR，推薦級別為IIa[8]。MitraClip（雅培，美國）是目前國際上較成熟的經(jīng)導管二尖瓣修復器械，全球應用已超過10萬例。2008年獲得歐盟CE認證，2013年獲得美國FDA認證。2020年6月，NMPA批準了雅培第三代MitraClip中國上市，適應證為高風險的二尖瓣原發(fā)性異常(退行性二尖瓣返流)，也是我國第一款獲批的二尖瓣修復器械。據(jù)報道對于最佳藥物治療后仍有癥狀的心力衰竭合并重度MR，MitraClip系統(tǒng)能持續(xù)、明顯降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率[9]。MitraClip第四代G4系統(tǒng)已獲得美國FDA及歐盟CE認證。新系統(tǒng)提供多種夾子尺寸，并具有單獨捕獲二尖瓣瓣葉及心房壓力監(jiān)測功能。PASCAL（Edwards，美國）是經(jīng)股靜脈-房間隔穿刺的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，它較傳統(tǒng)的MitraClip夾合臂更寬、更長，且可以分開獨立夾合，中間的隔離球有利于降低瓣膜張力。2019年2月，歐洲單臂臨床研究的結(jié)果優(yōu)異，同年獲得CE認證，全世界目前使用量超過1000余例[8]。與MitraClip對比的治療原發(fā)/繼發(fā)MR的隨機對照CLASPⅡD/ⅡF研究獲FDA批準進行。目前緣對緣二尖瓣修復技術(shù)還存在一些不足：（1）經(jīng)靜脈途徑經(jīng)導管緣對緣二尖瓣修復器械設計及操作相對復雜，學習曲線較長[10]；（2）綜合治療效果可能略遜于外科手術(shù)。外科手術(shù)可綜合瓣環(huán)環(huán)縮、瓣葉修復、腱索植入等多項治療手段，故其長期效果可能要好于單一的緣對緣技術(shù)[11]。（3）適應證有一定限制，并非所有患者都可行經(jīng)導管緣對緣二尖瓣修復，如患者存在瓣膜狹窄、瓣膜鈣化、裂缺、穿孔、瓣葉短等[12,13]。2.二尖瓣瓣環(huán)成形器械無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性MR，二尖瓣瓣環(huán)擴張均是引起并加劇MR進展的主要因素，因此二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)是既往外科二尖瓣修復的重要組成部分。經(jīng)導管二尖瓣瓣環(huán)成形器械對過大的瓣環(huán)進行縮短性修復以糾治反流，根據(jù)作用原理分為間接二尖瓣成型器械和直接二尖瓣成型器械[1]。間接二尖瓣成形器械：通常以冠狀竇作為入路。由于在解剖上，冠狀竇位于二尖瓣后葉水平位置并包繞2/3~3/4瓣環(huán)周長。因此通過冠狀竇置入器械可以包繞并縮小二尖瓣瓣環(huán)，以糾正MR。由于經(jīng)冠狀竇途徑操作簡便，是目前研究較多的經(jīng)導管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)手術(shù)方式。典型器械為Carillon系統(tǒng)（CardiacDimensions，美國），在X線指導下，經(jīng)頸內(nèi)靜脈到達右心房，進入冠狀竇后展開，通過縮短置入部分器械長度即可縮短二尖瓣環(huán)的直徑，從而減少MR。且受冠狀靜脈竇與二尖瓣解剖位置影響，患者適應證有限[14]，手術(shù)成功率較低、有壓迫回旋支引起冠脈阻塞的風險，但并未在臨床進一步推廣[8]。直接二尖瓣瓣環(huán)成形器械：直接二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)可能更接近于外科手術(shù)的二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)。相對于經(jīng)冠狀竇途徑，直抵達二尖瓣瓣環(huán)途徑更具有挑戰(zhàn)性，輸送系統(tǒng)必須經(jīng)主動脈瓣逆行進入左心室，到達二尖瓣后瓣葉下方的二尖瓣瓣環(huán)處。Cardioband系統(tǒng)（Edwards，美國）屬于直接瓣環(huán)成形器械，在經(jīng)食管超聲心動圖和X線的引導下，通過許多小錨定點將人工瓣環(huán)帶固定在后瓣環(huán)上，再調(diào)整人工瓣環(huán)帶減小二尖瓣環(huán)的直徑，增強瓣葉的接合度從而糾正MR。該系統(tǒng)2015年獲CE認證，全世界目前使用量不到1000例，由于操作復雜后期復發(fā)風險，目前并未廣泛推廣[8]。此外，E-Chord系統(tǒng)、Mitralign系統(tǒng)（Mitralign，摩洛哥）、Arto系統(tǒng)（MVRx，美國）、MillipedeIRIS系統(tǒng)（Millipede，美國）等均為直接二尖瓣成形器械。3.人工二尖瓣腱索修復器械人工二尖瓣腱索修復器械的作用原理為將人工腱索經(jīng)心尖途徑或穿刺房間隔途徑送入左心室。一端連接左心室心肌，另一端連接二尖瓣，通過調(diào)節(jié)腱索長度來改善MR程度，適用于原發(fā)性MR患者。目前以NeoChord系統(tǒng)（NeoChord，美國）的研究進展最快，2013年獲得CE認證，但其適應證相對有限。全世界目前使用量1000多例[7]。目前在研的其他人工二尖瓣腱索修復器械主要有MitraStitch系統(tǒng)（德晉，中國）、E-Chord系統(tǒng)（邁迪頂峰，中國）等。（二）經(jīng)導管二尖瓣置換器械雖然愈來愈多新器械的臨床驗證性研究證實經(jīng)導管二尖瓣修復術(shù)具有較好的可行性及安全性，但仍顯著受限于患者二尖瓣的解剖結(jié)構(gòu)（如二尖瓣小葉明顯增厚、鈣化，二尖瓣后葉短且運動受限等），而TMVR提供了另一種適合于二尖瓣病變及解剖結(jié)構(gòu)的治療手段。TMVR是一種微創(chuàng)手術(shù)，通過介入導管技術(shù)將人工心臟瓣膜輸送至二尖瓣位置，從而完成人工瓣膜植入，恢復瓣膜功能。經(jīng)導管二尖瓣置換器械的開發(fā)難度比經(jīng)導管主動脈瓣置換產(chǎn)品更高。主要因為以下原因：解剖特點和輸送路徑：TMVR面臨的主要挑戰(zhàn)之一是二尖瓣位置和復雜的解剖結(jié)構(gòu)。經(jīng)股靜脈途徑到達二尖瓣，需要輸送系統(tǒng)能夠壓縮瓣膜，經(jīng)房間隔通路后彎曲程極致角度，以到達二尖瓣。經(jīng)心尖途徑具有通路與釋放位置間距離較短的優(yōu)點，同時也可保證瓣膜能夠?qū)梳尫盼恢?。但也有研究認為經(jīng)心尖途徑引起的出血和心肌損傷等一系列問題，給該入路選擇帶來負面影響[15]。瓣膜復雜的解剖結(jié)構(gòu)（例如瓣環(huán)不對稱、瓣葉形狀不規(guī)則、復雜的瓣下解剖）也可能增加TMVR難度[16、17]。二尖瓣置換器械從經(jīng)心尖途徑向經(jīng)股靜脈-房間隔途徑轉(zhuǎn)變，趨向小型化，有望不再遺留較大的房間隔缺損，將來可能成為優(yōu)先選擇的入路方式[18]。瓣周漏：人工二尖瓣裝置密閉性也是TMVR一大挑戰(zhàn)。二尖瓣環(huán)在動態(tài)的復雜三維解剖結(jié)構(gòu)下，心室收縮過程中由心室產(chǎn)生的高壓梯度可能會導致二尖瓣器械植入術(shù)后出現(xiàn)明顯瓣周漏[19]。因此需要對器械研發(fā)和設計提出個更高的要求。瓣膜耐久性：目前尚無TMVR二尖瓣器械長期耐久性數(shù)據(jù)，但對于生物瓣膜退化的可能性仍需要考量。研究表面，外科二尖瓣生物瓣膜比外科主動脈生物瓣膜更容易發(fā)生早期結(jié)構(gòu)退化[20]。人工二尖瓣瓣膜在心室產(chǎn)生的高壓梯度下也面臨結(jié)構(gòu)退化難題，而生物瓣膜的耐久性直接影響二尖瓣替換器械的使用壽命。此外，經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)還面臨著包括血栓形成、人工瓣錨定策略等眾多挑戰(zhàn)[21]。各國對導管二尖瓣置換器械的研究較經(jīng)導管主動脈瓣膜置換器械而言尚屬早期。目前，人工瓣膜主要包括一個自膨式框架（通常為鎳鈦合金）以及3葉瓣異種生物瓣膜，瓣膜材質(zhì)通常為?；蜇i的心包。已上市和部分在研的導管二尖瓣置換器械詳見表2[6]。表2導管二尖瓣置換器械Tendyne（雅培，美國）為目前全世界唯一獲批上市的介入二尖瓣置換器械，全世界目前使用量數(shù)百例。Tendyne系統(tǒng)由雙層自膨脹鎳鈦合金支架和三葉豬心包瓣膜構(gòu)成。經(jīng)心尖入路，通過心尖牽拉裝置將瓣膜固定。Tendyne系統(tǒng)可完全回收并重新調(diào)節(jié)位置。全球前100例Tendyne的1年隨訪結(jié)果進行了顯示：技術(shù)成功率為96％，30天的死亡率和中風率分別為6％和2％[8]。目前尚沒有經(jīng)導管二尖瓣置換產(chǎn)品在中國上市，屬于二尖瓣治療手段的空白領(lǐng)域。三、中國經(jīng)導管二尖瓣治療器械發(fā)展我國經(jīng)導管二尖瓣治療器械研究起步相對緩慢，但正在緊跟國際步伐快速發(fā)展中。目前國內(nèi)已有近二十家企業(yè)涉足二尖瓣介入治療器械領(lǐng)域，在研產(chǎn)品數(shù)量超四十個。近三年，共6款經(jīng)導管二尖瓣修復器械和1款經(jīng)導管二尖瓣置換器械通過創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，見表3。中國經(jīng)導管二尖瓣治療器械創(chuàng)新發(fā)展勢頭強勁。表3.中國創(chuàng)新二尖瓣介入治療器械在二尖瓣修復方面，緣對緣瓣葉修復器械ValveClamp系統(tǒng)（捍宇，上海）及Dragonfly系統(tǒng)（德晉，杭州）、人工腱索修復器械MitraStitch系統(tǒng)（德晉，杭州）已公布首批人體植入研究結(jié)果，已進入確證性臨床試驗階段。申淇淇麟（申淇，上海）于2021年進入臨床試驗?？赏瑫r用于瓣葉修復/人工腱索置入/直接瓣環(huán)成形E-Chord系統(tǒng)（邁迪頂峰，北京）于2021年完成首例人體試驗。在二尖瓣置換方面，2019年Mi-thos系統(tǒng)（紐脈，上海）完成亞洲首例TMVR。2020年有報道使用Mitrafix系統(tǒng)（以心，上海）對2例高危MR（原發(fā)性、繼發(fā)性MR各1例）患者成功進行TMVR[22]。Highlife二尖瓣置換系統(tǒng)正在進行科研臨床，并于2021年完成中國首例植入。四、經(jīng)導管二尖瓣器械未來展望MR發(fā)病率高，對患者健康影響大，既往的外科手術(shù)雖然治療效果確切，但對患者創(chuàng)傷大、風險高，具有安全、微創(chuàng)等優(yōu)點的二尖瓣介入技術(shù)成為未來MR治療最重要發(fā)展的方向，成為繼經(jīng)導管主動脈瓣置換（TAVR）之后，結(jié)構(gòu)性心臟病學領(lǐng)域最大熱點。目前，緣對緣修復將在未來中短期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)二尖瓣反流介入治療的發(fā)展，其他經(jīng)導管二尖瓣修復器械也有望提供重要的補充。經(jīng)導管二尖瓣置換，特別是經(jīng)股靜脈的二尖瓣置換，也將成為未來重要發(fā)展方向。我國二尖瓣反流治療器械研究起步相對較晚，目前正在緊跟國際步伐快速發(fā)展中，尤為難得的是近年來醫(yī)工合作進行技術(shù)和器械自主創(chuàng)新，并取得了較好的成果。未來數(shù)年將會有眾多設計新穎的經(jīng)導管二尖瓣修復/置換器械問世，為MR患者帶來福音。

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