醫(yī)學(xué)教材 成人膠質(zhì)瘤治療新進(jìn)展

成人膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展南京軍區(qū)南京總醫(yī)院朱錫旭流行病學(xué)

2019(美國) 18,500 12,760發(fā)病率11.47per100,000(每年)5年生存率(2019-2000) 33%成人 73%兒童

小于39歲患者癌癥死亡因素第二位(USin2019)JemaletalCA:acancerjournalforclinicians55:10-30,2019.新發(fā)人數(shù)

死亡人數(shù))CNS腫瘤分類

名稱或分類WHO分級(jí)名稱或分類WHO分級(jí)名稱或分類WHO分級(jí)名稱或分類WHO分級(jí)1.神經(jīng)上皮組織腫瘤（1）星形細(xì)胞起源腫瘤①彌漫性星形細(xì)胞瘤②間變性星形細(xì)胞瘤③膠質(zhì)母細(xì)胞瘤④毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤⑤多形性黃色星形細(xì)胞瘤⑥室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（2）少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤①少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤②間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（3）混合性膠質(zhì)瘤①少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤②間變性少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤（4）室管膜腫瘤①室管膜瘤②間變性室管膜瘤③粘液乳頭型室管膜瘤④室管膜下瘤（5）脈絡(luò)叢腫瘤①脈絡(luò)叢乳頭狀瘤②脈絡(luò)叢癌（6）起源不明的神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤①星形母細(xì)胞瘤②大腦膠質(zhì)瘤病

③第III腦室脊索樣膠質(zhì)瘤（7）神經(jīng)元及混合性神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤①神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤②小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤IIIIIVIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII-IIIIIIIIII③嬰兒多纖維性星形細(xì)胞瘤/節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤④胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤⑤神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤⑥間變性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤⑦中央性神經(jīng)細(xì)胞瘤⑧小腦脂肪神經(jīng)細(xì)胞瘤⑨終絲副神經(jīng)節(jié)瘤（8）神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤①嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤②嗅神經(jīng)上皮瘤③腎上腺和交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤（9）松果體實(shí)質(zhì)腫瘤①松果體細(xì)胞瘤②松果體母細(xì)胞瘤③中度分化的松果體實(shí)質(zhì)細(xì)胞（10）胚胎性腫瘤①髓質(zhì)上皮細(xì)胞瘤②室管膜母細(xì)胞瘤③髓母細(xì)胞瘤④幕上原始神經(jīng)外胚葉瘤（PNET）⑤非典型（畸胎/橫紋肌樣）腫瘤III-IIIIIIII-IIIIVIVIVIIIVIII-IVIVIVIVIVIV2.外周神經(jīng)腫瘤（1）施萬細(xì)胞瘤（神經(jīng)鞘瘤）（2）神經(jīng)纖維瘤（3）神經(jīng)束膜瘤（4）惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤（MPNST）3.腦膜腫瘤（1）膜上皮細(xì)胞起源腫瘤：腦膜瘤（2）間葉性、非腦膜上皮型腫瘤：①脂肪瘤、血管脂肪瘤、冬眠瘤、孤立性纖維性腫瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、軟骨瘤、骨瘤、骨軟骨瘤、血管瘤②上皮樣血管內(nèi)皮瘤

③血管外皮瘤

④脂肪肉瘤（顱內(nèi)）、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤IIIIII-IVI-IIIIII-IIIIV（3）原發(fā)性黑色素細(xì)胞性病變①彌漫性黑色素細(xì)胞瘤②黑色素細(xì)胞瘤③惡性黑色素瘤④腦膜黑色素瘤?。?）組織來源不明的腫瘤血管母細(xì)胞瘤4.淋巴瘤和造血性腫瘤（1）惡性淋巴瘤（2）漿細(xì)胞瘤（3）粒細(xì)胞瘤5.生殖細(xì)胞腫瘤（1）生殖細(xì)胞瘤（2）胚胎性癌（3）卵黃囊腫瘤（4）絨毛膜癌（5）畸胎瘤（6）混合性生殖細(xì)胞瘤6.鞍區(qū)腫瘤（1）顱咽管瘤（2）顆粒狀細(xì)胞腫瘤7.轉(zhuǎn)移性腫瘤IIIIVIVIIIVIVIVIVIVIVIVIIIVIIIV星形細(xì)胞瘤毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pilocyticastrocytoma)9421/1Ⅰ

毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤（pilomyxoidastrocytoma）9425/3Ⅱ室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(subependymalgiantcellastrocytoma)9384/1Ⅰ多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤(pleomorphicxanthoastrocytoma)9424/3Ⅱ彌漫性星形細(xì)胞瘤(diffuseastrocytoma)9400/3Ⅱ纖維型(fibrillary)9420/3Ⅱ肥胖細(xì)胞型(gemistocytic)9411/3Ⅱ原漿型(protoplasmic)9410/3Ⅱ間變性星形細(xì)胞瘤(anaplasticastrocytoma)9401/3Ⅲ膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)9440/3Ⅳ巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(giantcellglioblastoma)9441/3Ⅳ膠質(zhì)肉瘤(gliosarcoma)9442/3Ⅳ2.少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤(oligodendroglialtumours)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(oligodendroglioma)9450/3Ⅱ間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(anaplasticoligodendroglioma)9451/3Ⅲ3.少突星形細(xì)胞腫瘤(oligoastrocytictumours)少突-星形細(xì)胞瘤(oligoastrocytoma)9382/3Ⅱ間變性少突-星形細(xì)胞瘤(anaplasticoligoastrocytoma)9382/3Ⅲ少突膠質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤的分級(jí)GradeII:5yr(3-10y)核異型GradeIII:3yr核異型+間接核分裂GradeIV:1yr核異型+間接核分裂+內(nèi)皮增值或/和壞死GradeII:15yr(8-20y)GradeIII:3yr星形細(xì)胞瘤

少突膠質(zhì)瘤中位生存期混合中位生存期臨床癥狀頭痛 40 50 36 35癲癇 65-95 15-25 40 17偏癱 5-15 30-50 22 24精神狀態(tài)變化

10 40-60 21 61癥狀 低分級(jí)膠質(zhì)瘤

高分級(jí)膠質(zhì)瘤

腦膜瘤PCNSL

DeAngelisNEJM344:114-123,2019.高級(jí)別膠質(zhì)瘤放化療特點(diǎn)成人最常見的腦部原發(fā)腫瘤發(fā)病的年齡高峰是45-55歲多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占所有膠質(zhì)瘤的50%約是腫瘤相關(guān)死亡的2.3%預(yù)后因素年齡組織學(xué)診斷KPS癥狀類型持續(xù)時(shí)間手術(shù)切除范圍CovariateCoefficientAge 0.5278(p<.0001)Histology1.3976(p<.0001)KPS0.3917(p=.0014)IntervalHours0.3668(p=.0011)RX* 0.2068(p=.1089)ExtentofSurgery0.3703(p=.0144)Nelsonetal,1993MalignantGliomas

RTOG8302CoxProportionalHazardsModel

PrognosticFactors+獲得診斷減輕顱高壓和壓迫癥狀提高生存減少皮質(zhì)激素的使用NOA-04(Germany)318例幕上WHOIII級(jí)膠質(zhì)瘤

1)放射治療54-60Gy，6周2)CCN110mg/m2,vincristine2mg,procarbazine60mg/m2x4cycles3)替莫唑胺200mg/m2x8周期WickWolfgangW.JClinOncol26:2019結(jié)果中位TTF：放射治療

：3.6年P(guān)CV/替莫唑胺：3.6年(NS)中位生存期：

放射治療：5+年P(guān)CV/替莫唑胺：5+年(NS)毒性:3-4級(jí)血液毒性PCV明顯高于替莫唑胺結(jié)論:放射治療和化療(PCV或替莫唑胺)的TTF無差異WickWolfgangW.JClinOncol26:2019高級(jí)別星形細(xì)胞瘤PCV化療和放療目的：隨機(jī)前瞻性研究手術(shù)后放療和手術(shù)后放療加化療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤MRC,15centersintheUK674patientsenrolledRT(n=339)RT-PCV(n=335)GBMHistology–76%*MRCBrainTumourWorkingParty:JClinOncol19(2):509-518(2019).MRCBrainTumourWorkingParty024681012MedianSurvival(Months)Surgery+Radiotherapy9.5Surgery+Radiotherapy+PCVChemotherapy10p=0.50死亡風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)間變型星形細(xì)胞瘤：0.86（95%CI：0.58-1.30）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：0.93（95%CI：0.77-0.12）*MRCBrainTumourWorkingParty:JClinOncol19(2):509-518(2019).EORTC26951

結(jié)果:中位總體生存期：RT+PCV3.4年

RT2.6年(NS)

中位PFS:RT+PCV1.9年

RT1.1年(SS)1p/19q分析:25%發(fā)生丟失5年總體生存率：74%1p/19q丟失74%1p/19q完整：~30%RT+PCV：74%RT：75%(NS)5年P(guān)FS：RT+PCV：69%RT：50%(NS).結(jié)論:PCV不能總生存率，但可以提高PFS1p/19q丟失，化療更敏感VandenBentMJetal.JClinOncol.2019Jun20;24(18):2715-22.)

EORTC26882

1)RTalone2)RT（60Gy/30次）+同期BCNU/DBD，BCNU/DBDx1年結(jié)果:總體生存期RT2.0年RT+BCNU/DBD2.3年(NS)PFS:無顯著差異結(jié)論:BCNU/DBD化療不提高總體生存期和PFSHildebrandJ,EurJCancer.2019Jun;44(9):1210-6

成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療META分析StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018生存風(fēng)險(xiǎn)比化療顯著提高生存率風(fēng)險(xiǎn)比0.85（95%CI0.78-0.92）死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%1年生存率提高6%（40%46%）2年生存率提高5%（15%20%）StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018Kapan-Meler生存曲線StewartJA.Lancet2019,359:1011-10186m無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比總風(fēng)險(xiǎn)比0.83（95%CI0.75-0.91）進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)下降17%2年無進(jìn)展生存率提高5%（10%15%）中位無進(jìn)展生存期延長1.5m（6m7m）StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018風(fēng)險(xiǎn)比亞組分析StewartJA.Lancet,2019,359:1011-1018高級(jí)別膠質(zhì)瘤亞硝基脲效用504個(gè)隊(duì)列研究24193例高級(jí)別膠質(zhì)瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤72%間變型星形細(xì)胞瘤22%中位生存期14.10mWolffJE,etal.JNeurooncol2019;88:57-63WolffJE,etal.JNeurooncol2019;88:57-638.9m7.7m5.3m2.0m1.2m2.3m0.1m2.5mTMZ75mg/m2poqd6周,150–200mg/m2poqdd1–5每28日，6療程局部放療—30x200cGy總劑量60Gy同步化療

治療組維持化療Weeks6101418222630對(duì)照組隨機(jī)分組EORTC26981，NCICCE30StuppR,etal.NEJM2019;352:987-96(n=573)StuppR,etal.NEJM2019;352:987-96MGMT基因及蛋白的功能O6-甲基鳥嘌呤DNA轉(zhuǎn)移酶DNA修復(fù)酶保護(hù)染色體免受烷化劑的損傷將O6鳥嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白既是甲基轉(zhuǎn)移酶，又是甲基受體蛋白自殺反應(yīng)約45%GBM患者M(jìn)GMT基因可因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生甲基化而失活甲基化后細(xì)胞內(nèi)MGMT基因表達(dá)減少，從而喪失對(duì)烷化類化療藥物耐藥MGMT是和亞硝基脲類和替莫唑胺耐藥相關(guān)的指標(biāo)腫瘤MGMT基因啟動(dòng)子甲基化Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和總體生存率死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.45（95%CI0.32-0.61）甲基化中位生存18.2m（95%CI15.5m-22m）無甲基化中位生存12.2m（95%CI11.4m-13.5m）Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT狀態(tài)的放療和替莫唑胺化療總體生存率Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003風(fēng)險(xiǎn)比0.51（95%CI0.31-0.84）MGMT狀態(tài)的放療和替莫唑胺化療無進(jìn)展生存率Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的多因素分析Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003卡氮芥檽米紙膠囊生物可降解聚合物BCNU制劑手術(shù)植入性化療可維持2-3年2019年FDA批準(zhǔn)為惡性膠質(zhì)瘤的一線治療2019年歐洲批準(zhǔn)為惡性膠質(zhì)瘤的一線治療Study0190:Baseline

PatientCharacteristicsCharacteristicMedianage(years)MedianMiniMentalscoreMedianKarnofskyPerformancescoreMedianNo.ofwafersGBMtumorhistologyGLIADEL?

Wafers(n=16)5624.575811PlaceboWafers(n=16)5424.590816OverallSurvival(ITT)

PrimaryMalignantGlioma(0190)010203040506070809010003691215182124MonthsfromImplantSurgerySurvivalRate(%)GLIADEL?PlaceboMedianSurvival(months)Gliadel? 13.4Placebo 9.2HazardRatio:0.3795%CI: 0.17–0.82RiskReduction:63%P=0.01低級(jí)別膠質(zhì)瘤的放化療特點(diǎn)相對(duì)不常見占所有原發(fā)腦腫瘤15%多見于兒童和青壯年平均發(fā)病年齡37歲（35-40歲）邊界不清具有侵襲性發(fā)展到高級(jí)別星形細(xì)胞瘤25%誤診為高級(jí)別星形細(xì)胞瘤7%是彌漫型星形細(xì)胞瘤預(yù)后因素獲得診斷腫瘤內(nèi)可能存在高級(jí)別瘤灶全切減少腫瘤向高級(jí)別發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)減少瘤荷，增加放射治療的療效SurgicalresectionRTOG98-02/INT

高危LGG(age>=40orSTR/bx;251patients):

方案1：RT54Gy/30次

（放療邊界T2+2cm）

方案2：RT+PCVx6周期

低危LGG(age<40andGTR;111patients):

觀察RTOG98-02/INT結(jié)果：高危組5年總體生存率：

放射治療：63%

放療+PCV：72%(NS);PFS放射治療46%放療+PCV63%(p=0.06)死亡風(fēng)險(xiǎn)比：0.52,PFS風(fēng)險(xiǎn)比：0.45觀察組：低危組5年總體生存率94%PFS50%結(jié)論:放射治療+PCV提高PFS，但總體生存率無差異2年后,總體生存率獲益，

死亡風(fēng)險(xiǎn)下降48%觀察組5年P(guān)FS低EORTC22845KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-3245年總體生存率KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-3245年無進(jìn)展生存率KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-324EORTC22845

5年無病生存率5年總體生存率P術(shù)后放療44%37%0.02術(shù)后未放療63%66%KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-324低級(jí)別膠質(zhì)瘤的亞硝基脲化療FrenayMP,etal.EurJNeurol,2019,12:685-690FrenayMP,etal.EurJNeurol,2019,12:685-690低級(jí)別膠質(zhì)瘤的替莫唑胺化療TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185方案：每周期的前3周給藥，劑量75mg/m2.天停藥1周12個(gè)周期療效評(píng)估PR：30%SD：56.7%PD：13.3%有效率：86.7%中位無進(jìn)展生存期：21.8m(95%CI:15toNA)1年無進(jìn)展生存率73%(95%CI:59–91%)2年無進(jìn)展生存率43%(95%CI:28–65%)1年生存率97%(95%CI:91–100%)2年生存率79%(95%CI:65–96%)MGMT和無進(jìn)展生存率TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185MGMT甲基化：1年無進(jìn)展生存率86%2年無進(jìn)展生存率57%無MGMT甲基化：1年無進(jìn)展生存率52%2年無進(jìn)展生存率31%MGMT：P=0.06手術(shù)范圍：P=0.70組織學(xué)：P=0.201p/19q雜合缺失：P=0.18MGMT和總體生存率TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185MGMT甲基化：P=0.044組織學(xué)：P=0.06手術(shù)范圍：P=0.93性別：P=0.99

治療反應(yīng)：(P=0.55年齡：P=0.36TMZ周期：P=0.61KPS：P=0.371p/