醫(yī)學(xué)教程 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

第九章中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定1第一節(jié)制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則2

*是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)

*是國家對藥品質(zhì)量及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)

具有法律效應(yīng)3*安全有效*技術(shù)先進(jìn)*經(jīng)濟(jì)合理制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則質(zhì)量第一擇優(yōu)發(fā)展41.

從人民健康安全、用藥有效出發(fā)，堅持

質(zhì)量第一2.

應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的檢測方法與技術(shù)準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平同一品種不同檢測方法，采用較先進(jìn)的53.有針對性地、切合實際地規(guī)定檢查項目麻醉用藥注射用藥＞內(nèi)服藥外用藥＞要從生產(chǎn)、流通、使用、貯藏等各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素注射用雙黃連需檢查14種雜質(zhì)銀黃口服液只需檢查pH值6第二節(jié)我國現(xiàn)有的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥典一、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)——具有法律效應(yīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)7《中華人民共和國藥典》英文名ChinesePharmacopiea簡稱中國藥典縮寫ChP一部中藥材、中成藥、中藥提取物二部化學(xué)藥、抗生素類藥、三部

生化藥品、

生物制品、放射性藥品8中國藥典收載范圍*療效肯定、副作用小的藥品*工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定、能批量生產(chǎn)的藥品*防病治病所必須的、使用范圍廣的藥品*有合適的控制質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)9《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》簡稱部頒標(biāo)準(zhǔn)1～6冊化學(xué)藥品中藥材抗生素中藥成方制劑（1～20冊）10部頒標(biāo)準(zhǔn)收載范圍*衛(wèi)生部批準(zhǔn)的新藥*從中國藥典降下來、國內(nèi)仍有廣泛生產(chǎn)、使用的藥品*地方標(biāo)準(zhǔn)中療效好的、生產(chǎn)地區(qū)較量多、需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的藥品11國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)（1~13冊）《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)部分（10科）12臨床試驗用藥品標(biāo)準(zhǔn)暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院自制藥品標(biāo)準(zhǔn)二、國內(nèi)其他藥品標(biāo)準(zhǔn)仲裁時以國家標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)新藥13新藥的審批程序立題基礎(chǔ)研究臨床研究申請生產(chǎn)藥學(xué)資料藥理研究毒理研究生產(chǎn)工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動力學(xué)急毒長毒三致14新藥標(biāo)準(zhǔn)的實施和頒發(fā)開發(fā)研究時的新藥標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)1、2、3類4、5類暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)（正式生產(chǎn)）（試產(chǎn)）試行藥品標(biāo)準(zhǔn)兩年部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年可不斷完善15第三節(jié)制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提*處方固定*原料質(zhì)量穩(wěn)定*制備工藝穩(wěn)定16中文名稱、漢語拼音名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏中藥制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容17一、名稱中文名、漢語拼音名例天王補心丸

Tianwang

BuxinWan18命名單方制劑——原藥材+劑型稀薟丸夏天無片夏枯草膏柴胡口服液19復(fù)方制劑命名——主要藥味+劑型銀黃口服液葛根芩連微丸主要藥味

+功效+劑型六味地黃丸藥味數(shù)

+主要藥味+劑型銀翹解毒片桂龍咳喘寧膠囊參茸保胎丸藥味數(shù)

+主要藥味+劑型十全大補丸20功效+劑型熱炎寧顆粒正骨水劑量+劑型七厘散九分散藥量比例+劑型六一散(石膏,紅粉)九一散(滑石粉,甘草)象形比喻+劑型玉屏風(fēng)口服液采收季節(jié)+劑型二至丸(冬至,夏至)女貞子,旱蓮草21二、處方一般不提倡中西藥結(jié)合的制劑，除非經(jīng)拆方試驗，藥效學(xué)證實復(fù)方制劑優(yōu)于單獨中藥或西藥。22藥材命名以國家藥品標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)藥味排列按“君、臣、佐使”計量單位以“g”、“ml”表示一般以1000（片、個、g、ml）計23例小青龍合劑ChP

【處方】麻黃125g，桂枝125g，白芍125g，干姜125g，細(xì)辛62g，甘草（蜜炙）125g，法半夏188g，五味子125g君臣24三、制法制備工藝?yán)[節(jié)風(fēng)片ChP

【制法】取腫節(jié)風(fēng)3125g，切碎，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，干燥成干浸膏，加輔料適量，制成顆粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣，即得。25例獨一味膠囊ChP

【制法】取獨一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，在80℃以下干燥，加入適量的淀粉，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得。26例樂脈顆粒ChP

【制法】以上七味，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫（45～50℃）濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，制成顆粒1000g，即得。27例杏仁止咳糖漿ChP

【制法】以上六味，另取蔗糖244g加水加熱溶化，待冷，加入苯甲酸鈉適量，依次加入遠(yuǎn)志流浸膏、桔梗流浸膏、甘草流浸膏、百部流浸膏、陳皮流浸膏、杏仁水，混勻，加水至1000ml，加滑石粉適量，攪勻，靜置使沉淀，濾取上清液，灌裝，即得。28例安宮牛黃丸ChP

【制法】以上十一味，珍珠水飛或粉碎成極細(xì)粉，朱砂、雄黃分別水飛成極細(xì)粉；黃連、黃芩、梔子、郁金粉碎成細(xì)粉；將牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片、研細(xì)，與上述粉末配研，過篩，混勻，加適量煉蜜制成大蜜丸600丸，即得。29四、性狀制劑的色、形、嗅、味例保和丸ChP【性狀】本品灰棕色至褐色的水丸，氣微香，味微酸、澀；或為棕色至褐色的大蜜丸，氣微香，味微酸、澀、甜。30五、鑒別確認(rèn)藥物的真?zhèn)?.化學(xué)法（呈色、↓、↑、焰色）2.物理常數(shù)（[α]、λmax）3.光譜法、色譜法（UV、IR、FR、TLC、HPLC）*原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。*首選君藥、貴重藥、毒性藥。31六、檢查有效性均一性純度要求安全性制劑生產(chǎn)過程中易引入的雜質(zhì)32在確定無方法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質(zhì)控項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。測試10個批次樣品的20個數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。七、浸出物測定33八、含量測定（一）藥味選定原則

*首選君藥、貴重藥、毒性藥。*若上述藥味基礎(chǔ)研究薄弱或無法進(jìn)行含量測定，可依次選擇臣藥及其他藥味。34

1.測定有效成分

2.測定毒性成分

3.測定總成分

4.有效成分不明確的中藥制劑

5.測定易損失成分

6.測定專屬性成分

7.測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論一致連與黃柏→小檗堿枳實與枳殼→橙皮甙川芎與當(dāng)歸→阿魏酸（二）測定成分選定

*測定指標(biāo)性成分*測定浸出物*以某一物理常數(shù)為測定指標(biāo)351.化學(xué)分析法（重量法、容量法）2.光譜法（UV、FR、AAS、IR）4.色譜法（HPLC、GC、TLC、TLCS）5.其他方法（放射性藥品檢定法、酶法、微生物檢定法、旋光度法、電泳法）（三）常用的測定方法36（四）方法學(xué)考察

1.專屬性（空白試驗）

2.線性與范圍

3.穩(wěn)定性

4.精密度

5.重復(fù)性

6.回收率（準(zhǔn)確度）37*空白試驗是消除測定過程中系統(tǒng)誤差的一個重要手段*可考察被測成分有否受到其他組分的干擾1.專屬性（空白試驗）陰性對照樣品不含被測成分藥材的成藥（成藥空白）不含被測成分的成藥38方法的專屬性（specificity/selectivity）*是指樣品中含有其它共存物質(zhì)時，該方法測定被測物質(zhì)的能力。*測定的信號屬于被測物質(zhì)所特有的，否則就易受干擾。392.線性和范圍n≥6最高濃度

=10×

最低濃度2、6、8、10、12、16、20mg/ml標(biāo)準(zhǔn)曲線西藥r

≥0.99990.999

TLCSr

≥0.9990.99540考察直線是否通過原點，以確定選擇外標(biāo)一點法或外標(biāo)兩點法進(jìn)行測定41進(jìn)樣量(ml)進(jìn)樣量(mg)A

2

0.20896

131.151

4

0.41792

270.915

8

0.83584

484.527

10

1.04480

632.883

12

1.25376

746.334

16

1.67168

979.590

20

2.08960

1224.253423.穩(wěn)定性試驗測定方法的穩(wěn)定性目的選擇最佳測定時間范圍是貯存條件、藥物的化學(xué)性質(zhì)、空白樣品和容器系統(tǒng)的函數(shù)43供試液第一天每隔2小時測定一次共測四次第二天每隔2小時測定一次共測二次RSD%在0、2、4、6、8、24、26h444.精密度試驗中藥RSD≤3%n=5~7對照品同一薄層板同一斑點連續(xù)多次測定，考察儀器的精密度同一薄層板及異板多個同量斑點測定，考察方法本身的精密度45精密度（precision）*是表示一組測量值彼此符合的程度。*精密度測定一般采用高、中、低三個濃度*低濃度選擇在定量限附近，高濃度選擇在標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限附近，中間選擇一個濃度*每個濃度測定5-7次，計算標(biāo)準(zhǔn)差*日內(nèi)或批內(nèi)精密度，日間或批間精密度

（一次測定的重現(xiàn)性）（不同時間的重現(xiàn)性）46對照品加入量(mg)測得量(A)RSD(%)0.10448633.395570.10448600.398620.10448631.389402.00.10448612.950130.10448619.264470.10448616.41254475.重復(fù)性試驗樣品n=5同一人對同一批樣品進(jìn)行多次測定，考察操作誤差再現(xiàn)性試驗RSD≤5%48樣品取樣量(mg)測得量(mg)RSD(%)32.9121.7631.5821.4629.6421.660.732.6021.5231.8621.79496.回收率試驗中藥95%~105%系指該方法的測定結(jié)果與真實值（或平均算術(shù)值）接近的程度目的估計分析方法的誤差和操作過程的損失，評價方法的可靠性50回收率測定方法1.成藥加對照品（加樣回收）2.成藥空白加樣（1）成藥空白加對照品（2）成藥空白加對照藥材已知含量511.

加樣回收優(yōu)點模擬真實性好在已知被測成分含量的樣品中，再精密加入一定量的被測成分，依法測定。5253樣品量（mg）加入量（mg）測得量（mg）回收率（%）平均回收率RSD（%）0.33870.22800.5440

960.33670.34350.6870

1010.34810.32190.6901

10399.33.070.39240.25500.6345

980.41350.24840.6354

980.40290.23360.6490

10254注意加入量與樣品中已有含量之和（C）應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍內(nèi)加入量+已有含量=1加入量：已有含量

=1：1該方法適宜測定量標(biāo)準(zhǔn)曲線中點濃度55總測定結(jié)果樣品已知含量加入量562.

成藥空白加樣優(yōu)點回收率高在除去該味藥材的陰性對照液中，精密加入已知含量的被測成分對照品，依法測定。（1）加對照品缺點模擬真實性差57總測定結(jié)果加入量58優(yōu)點模擬真實性好在除去該味藥材的陰性對照液中，精密加入已知含量的藥材，依法測定。（2）加對照藥材缺點藥材含量的測定已引入誤差59總測定結(jié)果加入量60（1）規(guī)定最低限度規(guī)定每g或每個藥物含量的最低限度（mg/g、mg/個）（五）中藥制劑的含量限度1.一般規(guī)定√61例二至丸ChP

【含量測定】本品每1g含女貞子以齊墩果酸（C30H48O3）計，不得少于8.0mg。例一清顆粒ChP

【含量測定】本品每袋含黃芩以黃芩苷（C21H18O11）計，不得少于21mg。62（2）規(guī)定含量范圍（幅度）規(guī)定每g或每個藥物含量的范圍（mg～mg/g、mg～mg/個）（g～g/g、g～g/個）63例保赤散ChP

【含量測定】本品每1g含朱砂以硫化汞（HgS）計，應(yīng)為0.21～0.25g。例風(fēng)濕骨痛膠囊ChP

【含量測定】本品每粒含烏頭總生物堿以烏頭堿（C34H47NO11）計，應(yīng)為0.25～0.80mg。64（3）規(guī)定相當(dāng)于標(biāo)示量的百分含量范圍規(guī)定每個藥物的含量相當(dāng)于標(biāo)示量的百分比（%）例牡荊油膠囊ChP

【含量測定】本品每丸含牡荊油應(yīng)為標(biāo)示量的85.0～110.0%。（規(guī)格：20mg）65例北豆根片ChP

【含量測定】本品含生物堿以蝙蝠葛堿（C38H44N2O6）計，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0%。（規(guī)格：15mg，30mg）例華山參片ChP

【含量測定】本品含生物堿以莨菪堿（C17H23NO3）計，應(yīng)為標(biāo)示量的80.0～120.0%。（規(guī)格：0.12mg）66若用容量分析法（滴定法）67若用分光光度法68根據(jù)生產(chǎn)水平

積雪草中含有各種苷類成分，不易分離和提純，故積雪草總苷含量為≥60.0%

鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)為≥99.0%（五）中藥制劑的含量限度69（六）含量測定用對照品*對照品的來源*確證*純度和含量*對照品的含量及雜質(zhì)測定方法*對照品的含量限度要求*穩(wěn)定性考察合成品99％天然產(chǎn)物98％70一、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究生物因素物理因素化學(xué)因素71室溫考察時間2年藥材、片劑、膠劑1年半注射劑、合劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、丸劑、散劑、煎膏劑、膠囊、滴丸劑、流浸膏、浸膏、軟膏劑、栓劑、錠劑