-肺動脈高壓診斷和治療綜述

?肺動脈高壓診斷和治療綜述肺動脈高壓診斷和治療綜述河北衡水哈勵遜國際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科高軍譯，王金榮校重癥行者翻譯組重要性：肺動脈高壓（Pulmonaryarterialhypertension,PAH）是PH（pulmonaryhypertension,PH）的一個亞型，以肺動脈重塑為特征。美國成人PAH的患病率約為10.6/100萬。如果未經(jīng)治療，PAH會發(fā)展為右心衰甚至死亡。觀察：PAH是指平均肺動脈壓＞20mmHg，根據(jù)病因、病理生理學(xué)和治療分為5個臨床組。PAH是其中的1組，通過插入右心導(dǎo)管確定血流動力學(xué)特征，顯示平均肺動脈壓＞20mmHg，肺動脈楔壓≤15mmHg，肺血管阻力≥3個Wood單位。根據(jù)潛在病因，PAH進(jìn)一步分為幾個亞型，包括特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關(guān)性PAH、肺靜脈阻塞性疾病、鈣通道阻滯劑長期應(yīng)答性PAH、新生兒持續(xù)性PH，以及與其他疾病相關(guān)性PAH包括結(jié)締組織病、艾滋病和先天性心臟病。早期癥狀非特異性，通常包括勞力性呼吸困難和疲勞。目前已批準(zhǔn)的PAH治療藥物包括增強(qiáng)一氧化氮-環(huán)鳥苷一磷酸生物途徑的藥物（西地那非、他達(dá)拉非或利奧西呱）、前列環(huán)素途徑激動劑（依前列醇或曲前列環(huán)素）和內(nèi)皮素途徑拮抗劑（波生坦和安貝生坦）。通過這些特異性治療，PAH患者的5年生存率從1991年的34%提高到2015年的60%以上。目前治療包括針對一種以上生物途徑的聯(lián)合藥物治療，如一氧化氮-環(huán)鳥苷一磷酸和內(nèi)皮素途徑藥物聯(lián)合（如安貝生坦和他達(dá)拉非），與以前的傳統(tǒng)單途徑靶向治療相比，其發(fā)病率和死亡率有明顯改善。結(jié)論和相關(guān)性：據(jù)估計，在美國每100萬成年人中有10.6人患有PAH，并且如果未經(jīng)治療，通常會發(fā)展為右心衰甚至死亡。以多種生物途徑為靶點(diǎn)，以藥物聯(lián)合為一線治療方法，可提高生存率。肺動脈高壓（Pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一種危及生命的疾病，其特征是肺血管阻力增加，導(dǎo)致肺動脈壓升高。PAH的癥狀是非特異性的，但通常包括勞力性呼吸困難和疲勞。美國成年人PAH的患病率估計為10.6/100萬。如果未經(jīng)治療，PAH通常會發(fā)展為右室衰竭甚至死亡。過去十年中，PAH的治療顯著改善了預(yù)后。出現(xiàn)任何不明原因的勞力性呼吸困難都應(yīng)考慮診斷PAH。本綜述總結(jié)了關(guān)于PAH診斷和治療的當(dāng)前證據(jù)。一、方法從PubMed中檢索1985年到2021年12月30日的英文文獻(xiàn)，以“Pulmonaryarterialhypertension”為檢索詞，根據(jù)其與當(dāng)前臨床實(shí)踐的相關(guān)性選擇納入的文章。優(yōu)先考慮隨機(jī)臨床試驗、大型縱向觀察研究和新發(fā)表文章。在檢索到文章的參考文獻(xiàn)中搜索其他相關(guān)文章。最后共納入99篇文章，包括23項隨機(jī)臨床試驗、3項meta分析和系統(tǒng)評價、36項觀察性研究、16項基于注冊登記的研究，以及21項臨床實(shí)踐指南或其他報告。二、PH的定義和分類PAH是肺高壓（pulmonaryhypertension，PH）的一個亞型，PH的臨床分類對于理解PAH的診斷和治療方法非常重要。目前，PH的定義是：靜息狀態(tài)下、仰臥位，插入右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓大于20mmHg。該定義不同于之前的25mmHg或更高的臨界值，因為認(rèn)識到與平均肺動脈壓為20mmHg或更低的患者相比，平均肺動脈壓為21-24mmHg的患者死亡率和住院率更高。PH分為5組（圖1A）。第1組PH（PAH）定義為平均肺動脈壓＞20mmHg，肺動脈楔壓≤15mmHg，肺血管阻力≥3個Wood單位；第2組，是與左心疾病相關(guān)的PH；第3組，與慢性阻塞性肺疾病或特發(fā)性肺纖維化和/或缺氧等肺疾病相關(guān)的PH；第4組疾病是肺動脈阻塞引起的PH，通常為慢性血栓栓塞性疾病；第5組是不明原因或多因素相關(guān)PH。因此，盡管所有PAH（本綜述主題）歸類為PH，但只有第1組PH視為PAH。三、PAH的病理生理學(xué)區(qū)分毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后異常導(dǎo)致的PH，對于理解PAH的病理生理學(xué)至關(guān)重要（圖1B）。PH是指肺動脈壓升高。正常情況下，右心室泵出的血液流經(jīng)肺動脈和小動脈、肺毛細(xì)血管、肺小靜脈和靜脈，最終到達(dá)左心房。當(dāng)肺動脈壓升高是由于肺毛細(xì)血管近端的肺動脈阻力增加所致時，存在毛細(xì)血管前型PH，并且表現(xiàn)為PAH。PAH的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。血管病理學(xué)包括動脈中膜和內(nèi)膜重塑、叢狀病變和彈性膜碎裂（圖1C）。血管重塑是指通過肥大或增生使血管壁增厚，導(dǎo)致肺血管阻力增加，隨后平均肺動脈壓增加。血管收縮是PAH的重要組成部分，然而血管收縮空間是肺血管重構(gòu)的始發(fā)環(huán)節(jié)（刺激事件）還是它的并發(fā)癥，尚不確定。最終毛細(xì)血管前動脈和小動脈被摧毀，導(dǎo)致PAH患者一氧化碳擴(kuò)散能力（diffusingcapacityforcarbonmonoxide，DLCO）降低。因此，肺動脈重塑和血管收縮是PAH的治療靶點(diǎn)。最初，右心室通過增加收縮力和心室壁厚度來代償后負(fù)荷的增加。最終，右心室擴(kuò)張并衰竭，如果不進(jìn)行治療，會由于右心衰而死亡。四、PAH流行病學(xué)和患者特征PAH很少見。法國注冊登記研究（n=674，2002-2003年）報告年發(fā)病率約2.4例/100萬人和15例/100萬成人。美國REVEAL注冊登記研究（n=2525，2006-2007年）是一項涉及54個中心的多中心前瞻性隊列研究，報告年發(fā)病率為2.0例/100萬人和10.6例/100萬成人。不同注冊登記研究的患者特征也不同。與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）1981年發(fā)起（n=187）的研究結(jié)果相比，REVEAL研究的PAH患者年齡更大（診斷時平均年齡分別為50.1歲[SD，14.4]和35歲[SD，15]），且女性患者更多（女性與男比例分別為4.07:1和1.7:1）。目前尚不確定這些差異是否代表PAH患者特征的時間變化，或者是否與診斷治療意識增強(qiáng)相關(guān)。在進(jìn)行針對性治療之前，PAH確診后的5年生存率為34%（NIH研究）。而最近數(shù)據(jù)顯示，1年生存率約為61%（REVEAL注冊登記研究）和64%（FRENCH注冊登記研究）。五、PAH的亞組根據(jù)病理生理學(xué)、病因和對治療的反應(yīng)性，PAH進(jìn)一步分為多個亞組。特發(fā)性PAH（1.1組）特發(fā)性PAH以前稱為原發(fā)性PAH，其符合PAH的血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但與其他疾病過程無關(guān)，如膠原性血管病或肝臟疾病。根據(jù)REVEAL和FRENCH注冊登記研究報道，特發(fā)性PAH的發(fā)病率分別為46%和39%。遺傳性PAH（1.2組）遺傳性PAH（或家族性PAH）約占PAH患者的6%-10%。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-2基因（BMPR2）變異，占遺傳性PAH的近75%，并且與常染色體顯性/不完全外顯性遺傳模式相關(guān)。當(dāng)進(jìn)行基因分型時，初始診斷為特發(fā)性PAH的患者約25%存在BMPR2變異，這就強(qiáng)調(diào)了對遺傳性或特發(fā)性PAH患者進(jìn)行遺傳詢問的必要性。目前，在遺傳性PAH患者中發(fā)現(xiàn)了大約15種其他變異體，包括遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張的變異。與非遺傳性特發(fā)性PAH相比，由BMPR2變異引起的遺傳性PAH通常出現(xiàn)得更早（37歲VS.46歲），確診時的血流動力學(xué)指標(biāo)更嚴(yán)重，并且治療反應(yīng)更差。藥物和毒物誘發(fā)性PAH（1.3組）PAH與接觸特殊藥物和毒物有關(guān)，如甲基苯丙胺、達(dá)沙替尼或芬氟拉明。一項針對2003-2015年住院患者的研究報告稱，按照國際疾病分類編碼，使用甲基苯丙胺的PAH相關(guān)住院率是非使用組的2倍多（分別是984.6例/100萬和373.2例/100萬；RR是2.64；95%CI2.18-3.2；P值<0.001）。在90例甲基苯丙胺相關(guān)PAH和97例特發(fā)性PAH患者中，前者的病情更嚴(yán)重，進(jìn)展更快（兩人群5年和10年無事件生存率分別為47.2%和25%vs.64.5%和45.7%）。達(dá)沙替尼是一種治療腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑，與PAH發(fā)生有關(guān)。在FRENCH注冊登記研究中2900名接受達(dá)沙替尼治療患者，9名出現(xiàn)PH（診斷前平均治療時間為31個月[8-48個月]），研究者向法國監(jiān)管機(jī)構(gòu)報告了另外4例與達(dá)沙替尼相關(guān)的PH病例。因此，在有達(dá)沙替尼使用史的患者中，PH發(fā)生率最低估計為0.45%，而在不使用達(dá)沙替尼的人群中，為10-15例/100萬。達(dá)沙替尼相關(guān)性PAH通常會隨著停藥而消失。在藥物預(yù)警數(shù)據(jù)庫中，36例達(dá)沙替尼相關(guān)PAH患者中有34例在停藥后癥狀有所改善或緩解。其他疾病相關(guān)性PAH（1.4組）結(jié)締組織病相關(guān)性PAH（第1.4.1組）15%-25%的PAH與結(jié)締組織疾病相關(guān)，最常見的是硬皮病，盡管也發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征中。硬皮病患者的PAH患病率為8%-14%。與其他結(jié)締組織疾病相關(guān)性PAH相比，硬皮病相關(guān)性PAH患者的預(yù)后更差。與特發(fā)性PAH患者相比，心包積液患病率更高，6分鐘步行距離更短，一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）更差。存在PAH的硬皮病患者死亡率高于無PAH患者（3年生存率，94%VS.56%；n=546）。世界PAH研討會（WSPH）建議硬皮病患者每年進(jìn)行超聲心動圖篩查，以促進(jìn)PAH早期診斷和治療。然而，沒有臨床試驗表明這樣做可以改善預(yù)后。一項針對466名PAH高風(fēng)險硬皮病患者的橫斷面國際研究發(fā)現(xiàn)，466名患者中有87名（19%）經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)證實(shí)患有PAH。HIV相關(guān)性PAH（1.4.2組）PAH是HIV感染的潛在并發(fā)癥，在7658例HIV感染者中，PAH的患病率為0.46%（95%CI，0.32%-0.64%），而在非HIV感染人群中，PAH的患病率為10-15/100萬。世界PAH研討會建議對所有HIV感染患者進(jìn)行超聲心動圖評估，包括不明原因的呼吸困難或無癥狀HIV感染者，這些患者具有其他風(fēng)險因素，如女性、靜脈注射毒品或使用可卡因、或丙型肝炎感染。然而并沒有證明這種方法能改善HIV患者預(yù)后。門靜脈高壓相關(guān)性PAH（第1.4.3組）門靜脈高壓相關(guān)的PAH，可發(fā)生在肝硬化、非肝硬化性門靜脈周圍纖維化、門靜脈血栓形成、肝靜脈硬化和先天性門靜脈循環(huán)異常所致門靜脈高壓患者。當(dāng)存在肝硬化時，門脈性肺高壓患者的生存率更低。在一項對1235名接受肝移植評估患者的前瞻性研究中，5%診斷為PAH。門靜脈高壓與PAH之間的病生理聯(lián)系尚不清楚。據(jù)推測，在遺傳易感個體中，肝功能障礙和門體分流，使肺血管床暴露于異常雌激素信號，因而產(chǎn)生不利影響。實(shí)踐指南建議對所有門靜脈高壓癥患者進(jìn)行超聲心動圖檢查，以評估PH，盡管這種方法尚未證明能改善臨床預(yù)后。美國移植學(xué)會建議，將超聲心動圖篩查門脈性肺高壓作為在肝移植前綜合評估的一部分。肝移植后，門脈性肺高壓可能會改善或緩解。對接受肝移植的門脈性肺高壓患者（n=27）10年隨訪研究中，45%PH有所緩解，而55%需要進(jìn)行肺血管擴(kuò)張劑治療。先天性心臟病相關(guān)性PAH（1.4.4組）先天性心臟病相關(guān)性PAH由多種病理生理學(xué)機(jī)制組成，包括4個亞型：艾森曼格綜合征、體-肺分流相關(guān)性PAH、伴有小缺損（如小的房間隔缺損或室間隔缺損）的PAH和心臟缺損封堵術(shù)后PAH。在192例先天性心臟病相關(guān)性PAH患者中，艾森曼格綜合征的20年生存率為87%，體-肺分流患者的20年生存率為86%，房間隔缺損和室間隔缺損等畸形矯正患者的20年生存率為36%。艾森曼格綜合征患者的10年生存率優(yōu)于特發(fā)性PAH患者（89%VS.46%），可能是因為艾森曼格綜合征患者的右心室功能更好。血吸蟲病相關(guān)性PAH（1.4.5組）血吸蟲病相關(guān)性PAH是血吸蟲病流行國家PAH的主要病因，因此可能是全世界PAH的最大負(fù)擔(dān)。在嚴(yán)重血吸蟲性肝病患者中，約5%-8%的患者出現(xiàn)血吸蟲病相關(guān)性PAH。來自流行地區(qū)、糞便中有血吸蟲寄生蟲卵、有血吸蟲病治療史或肝脾血吸蟲病超聲證據(jù)（如門靜脈高壓伴門靜脈纖維化、伴或不伴脾大）的PAH患者，應(yīng)考慮或懷疑血吸蟲病相關(guān)性PAH。鈣通道阻滯劑長期應(yīng)答性PAH（1.5組）2018年首次確認(rèn)，鈣通道阻滯劑的長期應(yīng)答者被定義為PAH患者，這些患者在吸入一氧化氮激發(fā)后表現(xiàn)出急性肺血管擴(kuò)張，紐約心臟協(xié)會功能分級（至I或II級）改善，在單獨(dú)使用鈣通道阻滯劑治療1年后血流動力學(xué)保持不變或改善。在右心導(dǎo)管插入期間進(jìn)行急性血管擴(kuò)張試驗，通常在吸入一氧化氮前或后測量血流動力學(xué)。也可使用吸入或靜脈注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素進(jìn)行檢測。陽性檢測結(jié)果定義為平均肺動脈壓下降10mmHg或低至40mmHg以下，而心輸出量未下降。在一項對557名PAH患者的研究中，12.5%的患者在服用鈣通道阻滯劑時出現(xiàn)急性血管擴(kuò)張反應(yīng)，6.8%的患者出現(xiàn)長期持續(xù)改善效應(yīng)。對鈣通道阻滯劑有長期反應(yīng)性的患者，肺成纖維細(xì)胞富含血管平滑肌基因，這也是與特發(fā)性PAH區(qū)分的要點(diǎn)。對鈣通道阻滯劑有長期反應(yīng)的PAH患者生存率更高。具有明顯靜脈/毛細(xì)血管受累特征性PAH（1.6組）肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病，占初診特發(fā)性PAH患者的5%-10%（估計發(fā)病率為0.1-0.2例/100萬；患病率為1例/100萬）。肺靜脈阻塞性疾病或肺毛細(xì)血管瘤病患者的一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）嚴(yán)重降低，嚴(yán)重缺氧和典型影像學(xué)表現(xiàn)包括彌漫性間隔增厚、小葉中心磨玻璃影和縱隔淋巴結(jié)病。肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病之間的區(qū)別,一直存在爭議，因為兩者都具有全肺血管病變的特征，表現(xiàn)為顯著的間隔靜脈/小靜脈受累和毛細(xì)血管充血/增生，并有不同程度的小動脈受累。與特發(fā)性PAH不同，這兩種疾病都嚴(yán)重累及肺小動脈遠(yuǎn)端的小血管，使用肺血管擴(kuò)張劑治療很危險，因為有誘發(fā)肺水腫的風(fēng)險。遺傳性肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病與EIF2AK4和BMPR2變異有關(guān)。新生兒持續(xù)性PH綜合征（1.7組）新生兒持續(xù)性PH綜合征，出生時胎兒循環(huán)未能從宮內(nèi)循環(huán)過渡到宮外循環(huán)，導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)升高，肺血流量減低，動脈導(dǎo)管未閉和卵圓孔未閉，引起右向左分流以及嚴(yán)重缺氧。新生兒持續(xù)性PH綜合征的發(fā)生率為0.18%（每1781156例活產(chǎn)兒中有3277例），所有新生兒持續(xù)性PH綜合征的隨訪1年死亡率為7.6%。臨床表現(xiàn)PAH癥狀可能是非特異的，且起病隱匿（圖2）。在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）登記的187名PAH患者中，60%以呼吸困難為首發(fā)癥狀，盡管98%的患者在診斷PAH時報告了呼吸困難。疲勞（19%）、近似暈厥（5%）、暈厥（8%）和胸痛（7%）也會發(fā)生（方框1）。對于晚期疾病，這些癥狀可能在輕微勞累或休息時出現(xiàn)。圖2.PAH的診斷和內(nèi)科處理措施注：aGliè等人定義的風(fēng)險評估；b安貝生坦和他達(dá)拉非的口服組合；將馬西替坦順序加入到西地那非；司來帕格順序加入到磷酸二酯酶-5抑制劑和/或內(nèi)皮素受體拮抗劑；或口服曲前列環(huán)素順序加入到磷酸二酯酶-5抑制劑和/或內(nèi)皮素受體拮抗劑；與安慰劑和/或單一療法相比，這些方法是有效的。c在極低風(fēng)險人群或單藥治療穩(wěn)定超過1到2年的患者中，可考慮單藥治療。在疾病早期只能發(fā)現(xiàn)細(xì)微的體征變化。在187名患者中，93%有第二心音增強(qiáng)，而其他特征性表現(xiàn)（右側(cè)第三心音、三尖瓣返流雜音、頸靜脈怒張、右心室隆起）通常只會在疾病晚期出現(xiàn)。隨著右心室功能不全的惡化，可能會出現(xiàn)下肢水腫、腹脹和腹水。PAH診斷往往會延遲：在REVEWL注冊登記研究（n=2967）中，21.1%的患者在PAH確診2年前就已出現(xiàn)癥狀。發(fā)病年齡?。?lt;36歲）和合并常見呼吸系統(tǒng)疾病（如哮喘和阻塞性睡眠呼吸暫停）也會導(dǎo)致診斷延遲。PAH的預(yù)后與疾病出現(xiàn)時的嚴(yán)重程度有關(guān)。專家一致認(rèn)為，早期診斷和早期開始治療可能會提高生存率。對于不明原因勞力性呼吸困難或疲勞的患者，需要高度臨床懷疑PAH。七、評估和診斷對可能患有PH患者的評估應(yīng)側(cè)重于確定診斷，對PH的病因進(jìn)行分類，并確定其嚴(yán)重程度（方框2）。如果詳盡的病史、體格檢查、全血細(xì)胞計數(shù)、胸部X光和心電圖均不能解釋的呼吸困難，根據(jù)患者病史和風(fēng)險因素，推薦檢查可能還包括肺功能檢查、心臟超聲心動圖和心肌缺血的評估。慢性血栓栓塞性PH，定義為肺栓塞所致進(jìn)行性肺動脈血管重構(gòu)而導(dǎo)致的PH，在診斷PAH之前，必須排除慢性血栓栓塞性PH。方框1.PAH的癥狀、體征和超聲心動圖表現(xiàn)常見癥狀勞力性呼吸困難疲勞下肢水腫心悸頭暈暈厥體征肺動脈第二心音增強(qiáng)頸靜脈壓升高肺動脈瓣聽診區(qū)雜音三尖瓣返流雜音下肢水腫腹水超聲心動圖表現(xiàn)估算的右心室收縮壓升高右心室擴(kuò)張右心室功能不全三尖瓣返流峰值>2.8m/s室間隔扁平三尖瓣環(huán)收縮期位移<17mm方框2.PAH的常見問題超聲心動圖能診斷PAH嗎？不能。超聲心動圖是很好的篩查手段，然而只有右心導(dǎo)管插入術(shù)才能確診PAH，以準(zhǔn)確評估血流動力學(xué)狀態(tài)，并排除左心疾病對肺動脈壓升高的影響。右心導(dǎo)管插入術(shù)有多危險？在有經(jīng)驗的中心進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)時，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率僅為1.1%，或死亡率為0.055%，即使存在明顯右心室功能不全也是如此。PAH的初步實(shí)驗室評估有哪些？初始檢查應(yīng)包括全血細(xì)胞計數(shù)、基礎(chǔ)代謝性項目、促甲狀腺激素、BNP或N-proBNP、抗核抗體和肝功能檢查。如果有必要，在確診PAH時可以進(jìn)行額外的自身免疫血清學(xué)檢查、HIV篩查和肝炎組合篩查。7.1心電圖在61例PAH患者中，13%的心電圖正常。典型異常表現(xiàn)包括電軸右偏（79%），右心室肥厚（87%），和右心室勞損（74%）。一項前瞻性診斷研究分析了251名接受右心導(dǎo)管插入術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PAH診斷準(zhǔn)確性最高的心電圖指標(biāo)是心率和右心室應(yīng)變（敏感性79%；特異性60%）。7.2實(shí)驗室檢查PAH和右心室功能不全NT-proBNP升高。NT-proBNP升高與死亡風(fēng)險增加相關(guān)（n=2017；HR1.84；95%CI，1.62-2.10；P值<0.001）。實(shí)驗室檢測可能有助于診斷HIV/AIDS（HIV抗體）相關(guān)性PAH、結(jié)締組織疾?。购丝贵w滴度>1:160及其他相關(guān)自身抗體）相關(guān)性PAH，或門靜脈高壓相關(guān)性PAH（肝功能檢查異常）。7.3超聲心動圖兩項meta分析（n=3947和n=4386）報告,超聲心動圖評估PH的敏感性和特異性分別約為85%和70-74%?；诔曅膭訄D的壓力評估可能不精確，可能高估或低估真實(shí)值。在存在其他體征的情況下，包括三尖瓣返流速度增加和/或右心室壓力/容量超負(fù)荷體征（如右心室擴(kuò)大或功能不全、室間隔偏曲或肺動脈擴(kuò)張），應(yīng)考慮進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)以準(zhǔn)確測量肺動脈壓力。一項回顧性研究（n=1262）報道，右心導(dǎo)管插入術(shù)后2天內(nèi)進(jìn)行的經(jīng)胸超聲心動圖檢查，沒有出現(xiàn)明顯的三尖瓣返流，其排除PH的陰性預(yù)測值為53%。這個研究不限于疑似PAH的患者，且經(jīng)胸超聲心動圖對PAH的陰性預(yù)測值尚不清楚。7.4肺功能檢查肺血管疾病的特征是肺活量結(jié)果正常，肺容量正常，以及由于肺血管系統(tǒng)破壞導(dǎo)致的一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）降低。在連續(xù)記錄的79名PAH患者中，78%DLCO值較低。在對166例PAH患者的回顧性研究中，DLCO值＜45%的患者5年生存率為38%，而DLCO≥45%其5年生存率為80%。7.5?？浦行脑u估PAH患者的管理很復(fù)雜。臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮將可能患有PH的患者轉(zhuǎn)診到?？浦行摹Ｔ趯?0家醫(yī)院的580名患者進(jìn)行的回顧性觀察性研究中，調(diào)整年齡和合并癥后，?？浦行牡墓芾砼c再住院減少（HR0.68；P=0.01）和生存率增加（發(fā)病率0.54；P<0.001）。這項研究的局限性是回顧性設(shè)計和缺乏轉(zhuǎn)診偏倚的具體信息。7.6右心導(dǎo)管插入術(shù)右心導(dǎo)管插入術(shù)是確診PAH和評估嚴(yán)重程度所必需的，這將指導(dǎo)治療（方框3）。在有經(jīng)驗的中心進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率（1.1%）和死亡率（0.055%）較低（n=7218）。該手術(shù)最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括穿刺部位血腫（0.0014%），伴有心動過緩和低血壓的迷走神經(jīng)反應(yīng)（0.0015%）和室上性心動過速（0.001%）。方框3.PAH的右心導(dǎo)管診斷試驗確定平均肺動脈壓>20mmHg評估心輸出量和右心室功能排除毛細(xì)血管后疾病并確定肺動脈楔壓≤15mmHg確認(rèn)肺血管阻力>3伍德單位如有指征(特發(fā)性、遺傳性、藥物和毒物誘發(fā)性PAH)，進(jìn)行急性血管擴(kuò)張劑實(shí)驗，以確定對鈣通道阻滯劑治療可能有效的患者八、PAH的內(nèi)科治療目前PAH肺血管擴(kuò)張劑治療靶點(diǎn)有3條途徑：刺激一氧化氮-環(huán)鳥苷一磷酸生物途徑；增加前列環(huán)素對受體的作用；以及拮抗內(nèi)皮素途徑（表1）。針對多種治療途徑的肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療方案，能改善生存結(jié)局和臨床惡化時間。本綜述討論的PAH治療適用于第1組PH患者，特別不適于第2和第3組，對這些患者使用肺血管擴(kuò)張劑治療仍有爭議。表1.美國食品和藥物管理局—批準(zhǔn)用于第1組PAH的藥物磷酸二酯酶-5抑制劑內(nèi)皮素受體拮抗劑西地那非他達(dá)拉非波生坦安貝生坦馬西替坦作用機(jī)理增強(qiáng)一氧化氮-cGMP途徑，減少cGMP降解；起到肺血管擴(kuò)張劑的作用增強(qiáng)一氧化氮-cGMP途徑，減少cGMP降解；起到肺血管擴(kuò)張劑的作用與A型和B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮與A型和某些B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮與A型和B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮常見不良反應(yīng)頭痛(16%-46%)、面色潮紅(10%-19%)、消化不良(3%-17%)、鼻出血(9%-13%)、低血壓(<2%)頭痛(4%-42%)、面色潮紅(2%-13%)、惡心(11%)、肌痛(1%-14%)、低血壓(<2%)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(約12%；劑量依賴性)、水腫(11%)、呼吸道感染(22%)、液體潴留(≤3%)外周水腫(14%-38%)、肝功能檢查異常(<1%)、貧血(7%)、咳嗽(13%)貧血(13%)、頭痛(14%)、鼻咽炎(20%)、肝酶升高(>8×正常上限：2%)服用方式口服、靜脈注射口服口服口服口服說

明由于類似的作用機(jī)制，禁止與利奧西呱聯(lián)合使用；謹(jǐn)慎用于腎功能衰竭由于類似的作用機(jī)制，禁止與利奧西呱聯(lián)合使用；不推薦用于嚴(yán)重肝功能損害(Child-PughC級)；謹(jǐn)慎用于腎功能衰竭致畸：在開始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗陰性；要求每月監(jiān)測肝臟轉(zhuǎn)氨酶；避免用于中到重度肝功能損害(Child-PughB或C級)致畸：在開始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗陰性；在開始治療前、治療1個月時和治療期間根據(jù)需要評估肝酶和血紅蛋白；避免在中到重度肝功能損害時使用(Child-PughB或C級)致畸：在開始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗陰性；在開始治療前、治療1個月時和治療期間根據(jù)需要評估肝酶和血紅蛋白；避免在中到重度肝功能損害時使用(Child-PughB或C級)鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑：利奧西呱前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑依前列醇曲前列腺素伊洛前列素司來帕格作用機(jī)理促進(jìn)cGMP的產(chǎn)生；起到血管擴(kuò)張劑的作用模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集選擇性前列環(huán)素受體激動劑；作為血管擴(kuò)張劑并抑制血小板聚集常見不良反應(yīng)低血壓(3%-10%)、頭痛(27%)、頭暈(20%)、呼吸道咯血(1%)、鼻出血面色潮紅(23%-58%)、頭痛(46%-83%)、腹瀉(37%-50%)、下頜疼痛(54%-75%)、肌肉骨骼疼痛(3%-84%)、潛在的給藥途徑相關(guān)并發(fā)癥面色潮紅(15%-45%)、頭痛(27%-75%)、腹瀉(25%-69%)、下頜疼痛(11%-18%)、各種形式的肢體疼痛(14%-18%)；潛在的靜脈輸液相關(guān)并發(fā)癥、皮下輸液部位疼痛(83%)、吸入性咳嗽(54%)面色潮紅(27%)、頭痛(30%)、下頜疼痛(12%)、咳嗽(39%)面色潮紅(12%)、頭痛(65%)、腹瀉(42%)、下頜疼痛(26%)服用方式口服持續(xù)靜脈輸液持續(xù)靜脈輸液、持續(xù)皮下輸液、通過專用霧化器吸入通過專用霧化器吸入口服說

明致畸：在開始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗陰性；由于類似的作用機(jī)制，禁止與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)合使用；不建議用于腎功能衰竭或嚴(yán)重肝功能損害(Child-PughC級)避免突然停藥或減少劑量，因為可能會導(dǎo)致反跳性PAH；備用泵和藥物是必要的，以避免中斷避免突然停藥或減少劑量，因為可能會導(dǎo)致反跳性PAH；備用泵/裝置和藥物是必要的，以避免中斷；嚴(yán)重肝功能損害時禁忌使用口服形式(Child-PughC級)避免突然停藥或減少劑量，因為可能會導(dǎo)致反跳性PAH；備用裝置和藥物是必要的，以避免中斷避免在嚴(yán)重肝功能損害時使用(Child-PughC級)縮寫：cGMP，環(huán)鳥苷一磷酸a療效數(shù)據(jù)見表28.1磷酸二酯酶-5抑制劑磷酸二酯酶-5抑制劑，抑制磷酸二酯酶-5對環(huán)鳥苷一磷酸的降解，引起血管擴(kuò)張，尤其是肺血管。在一項針對278名PAH患者的隨機(jī)臨床試驗中，與安慰劑相比，西地那非使6分鐘步行距離增加了45-50m；28-42%的患者WHO功能分級改善至少1級；平均肺動脈壓下降2.1-4.7mmHg。在一項405名患者的隨機(jī)臨床試驗中，與安慰劑相比，他達(dá)拉非使6分鐘步行距離提高了31米。8.2可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，如口服利奧西呱，可促進(jìn)環(huán)鳥苷一磷酸的生成，引起血管擴(kuò)張。在一項對444名患者進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗中，與安慰劑相比，利奧西呱改善了WHO的功能等級（21%VS.14%；P=0.003），將6分鐘步行距離提高了30米（P<0.001），并將肺血管阻力降低了223達(dá)因·秒·厘米?5（P<0.001）。利奧西呱和磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)用可導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓，應(yīng)避免使用。8.3內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素-1是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑，在PAH患者的肺血管系統(tǒng)中過度表達(dá)。內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦和安貝生坦，阻斷內(nèi)皮素-1的活性，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。在分別有32名和213名參與者的兩項隨機(jī)對照臨床試驗中，與安慰劑相比，波生坦使6分鐘步行距離增加44-70m），約42%到43%的患者WHO功能分級得到改善。安貝生坦（n=500）緩解臨床惡化時間和增加6分鐘步行距離，而馬西替坦只緩解臨床惡化時間。臨床惡化定義為PAH的惡化、需要開始靜脈或皮下前列腺素類藥物治療、肺移植或房間隔造口術(shù)。8.4前列環(huán)素和前列環(huán)素激動劑前列環(huán)素是一種有效的肺動脈血管擴(kuò)張劑，由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生。合成性的前列環(huán)素（依前列醇、曲前列環(huán)素和伊洛前列素）也會引起血管擴(kuò)張。在隨機(jī)接受依前列醇或安慰劑的82名患者的臨床試驗中，依前列醇仍然是唯一顯示死亡獲益的肺血管擴(kuò)張劑（死亡率0%VS.5%；P=0.003）。曲前列環(huán)素延長了臨床惡化時間，改善了癥狀和6分鐘步行距離。司來帕格是一種口服選擇性前列環(huán)素受體激動劑，可延長臨床惡化的時間。8.5單藥療法與聯(lián)合療法三項大型隨機(jī)對照臨床試驗表明，與單藥治療相比，初始采用聯(lián)合治療更能改善臨床預(yù)后（表2）。肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療包括同時開始多種治療,或在基線開始單一藥物的基礎(chǔ)上連續(xù)數(shù)周添加一種或多種藥物。表2聯(lián)合療法治療PAH的隨機(jī)臨床試驗來源試驗名稱參與者(NO.)PAH基線治療治療組對照組持續(xù)時間主要終點(diǎn)結(jié)果絕對數(shù)據(jù)結(jié)果差異P值干預(yù)組對照組Galièetal，2015AMBITION500無a安貝生坦和他達(dá)拉非安貝生坦或他達(dá)拉非24周臨床失敗的第一個事件發(fā)生的時間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為18%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為31%b風(fēng)險比，0.50(95%CI，0.35-0.72)<0.001Humbertetal，2004BREATHE-233無a依前列醇和波生坦依前列醇和安慰劑16周總肺阻力均值變化，?36.3%(誤差，4.3%)均值變化，?22.6%(誤差，6.2%)0.08Hoeperetal，2006COMBI40波生坦（100%）吸入型伊洛前列素?zé)oc12周6分鐘步行距離均值變化，?9m(SD，100m)均值變化，1m（SD，27m）?10m0.49McLaughlinetal，2015COMPASS-2334西地那非（100%）波生坦安慰劑114周d臨床失敗的第一個事件發(fā)生的時間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為42.8%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為51.4%風(fēng)險比，0.83(95%CI，0.58-1.19)0.25Galièetal，2008EARLY185無(84%)；西地那非(16%)波生坦安慰劑26周肺血管阻力和6分鐘步行實(shí)驗肺血管阻力的幾何均數(shù)變化：83.2%；6分鐘步行實(shí)驗的均值變化：11.2m肺血管阻力的幾何均數(shù)變化：107.5%；6分鐘步行實(shí)驗的均值變化：-7.9m肺血管阻力：?22.6%(95%CI，?33.5%到?10.0%)；6分鐘步行實(shí)驗：19.1m(95%CI，3.6-41.8m)肺血管阻力：0<.001；6分鐘步行實(shí)驗：0.08Tapsonetal，2012FREEDOM-C350內(nèi)皮素受體拮抗劑(30%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(25%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(45%)口服曲前列環(huán)素安慰劑16周6分鐘步行距離中位數(shù)，14.5m(四分位距，?10到47.0m)中位數(shù)，4.8m(四分位距，?22.0m到35.5m)11m(95%CI，0.0-22.0m)0.07Tapsonetal，2013FREEDOM-C2310內(nèi)皮素受體拮抗劑(17%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(43%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(40%)口服曲前列環(huán)素安慰劑16周6分鐘步行距離中位數(shù)差異，10.0m(95%CI，?2至22m)0.09Whiteetal，2020FREEDOM-EV690磷酸二酯酶-5抑制劑或可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(72%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(28%)口服曲前列環(huán)素安慰劑60周臨床失敗的第一個事件發(fā)生的時間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為26%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為36%風(fēng)險比，0.74(95%CI，0.56-0.97)0.28eSitbonetal，2015GRIPHON1156無(20%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(15%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(32%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(33%)司來帕格安慰劑70.7周臨床失敗的第一個事件發(fā)生的時間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為27%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為41.6%風(fēng)險比，0.60(95%CI，0.46-0.78)<0.001eSimonneauetal，2008PACES267靜脈注射依前列醇(100%)西地那非安慰劑16周6分鐘步行距離均值變化，29.8m均值變化，1.0m28.8m(95%CI，13.9-43.8m)<0.001Ghofranietal，2013PATENT-1443無(50%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(44%)；前列環(huán)素(6%)利奧西呱安慰劑12周6分鐘步行距離均值變化，30m均值變化，?6m36m(95%CI，20-52m)<0.001eGalièetal，2009PHIRST405無(47%)；波生坦(53%)他達(dá)拉非安慰劑16周6分鐘步行距離33m(95%CI，15-50m)f<0.01Pulidoetal，2013SERAPHIN742無(36%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(61%)；口服/吸入前列環(huán)素(5%)馬西替坦安慰劑115周臨床失敗的第一個事件發(fā)生的時間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為31.4%g終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為46.4%風(fēng)險比，0.55(95%CI，0.39-0.76)g<0.001eMcLaughlinetal，2006STEP67波生坦(100%)吸入型伊洛前列素安慰劑12周6分鐘步行距離均值變化，30m均值變化，4m26m0.051Chinetal，2021TRITON247無a馬西替坦、他達(dá)拉非和司來帕格馬西替坦和他達(dá)拉非26周肺血管阻力變化，?54%變化，?52%幾何均數(shù)比率，0.096(95%CI，0.86到1.07)h0.42McLaughlinetal，2010TRIUMPH235波生坦(70%)；西地那非(30%)吸入型曲前列環(huán)素安慰劑12周6分鐘步行距離中位數(shù)，21.6m(四分位距，?8.0m到54.0m)中位數(shù)，21.6m(四分位距，?8.0m到54.0m)20.0m(95%CI，8.0到32.8m)<0.001Zhuangetal，2014124安貝生坦(100%)他達(dá)拉非安慰劑16周6分鐘步行距離均值變化，54.4m均值變化，18.3m<0.05縮寫：ERA，內(nèi)皮素受體拮抗劑；HR，危險比；6MWD，6分鐘步行距離；PAH，PAH；PDE5，磷酸二酯酶-5；PVR，肺血管阻力a對未接受治療者初始聯(lián)合治療

b單藥療法

c接受波生坦和吸入型伊洛前列素或僅接受波生坦

d平均波生坦治療時間

e接受背景治療的亞組與總體結(jié)果一致f安慰劑-40mg他達(dá)拉非的平均校正治療差異g10mg馬西替坦h數(shù)據(jù)來自初步研究在一項500名參與者隨機(jī)接受安貝生坦與他達(dá)拉非聯(lián)合、安貝生坦單用或他達(dá)拉非單用的臨床試驗中，與任何一種藥物單藥治療相比，聯(lián)合治療降低了死亡、因PAH惡化住院、疾病進(jìn)展或長期臨床反應(yīng)不滿意的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（HR0.5；95%CI為0.35-0.72；P值<0.001[發(fā)表的文章未包含絕對值數(shù)據(jù)]），此外，6分鐘步行距離和NT-proBNP改善具有統(tǒng)計學(xué)意義。在1156名PAH患者隨機(jī)接受安慰劑或司來帕格治療的臨床試驗中，與安慰劑相比，司來帕格減少了臨床失敗事件，即任何原因?qū)е碌乃劳龌蚺cPAH相關(guān)的并發(fā)癥（HR0.60；99%CI為0.46-0.78；P值<0.001[發(fā)表的文章未包含絕對值數(shù)據(jù)]）。近47%的患者接受單一PAH靶向藥物背景治療（15%使用內(nèi)皮素受體拮抗劑；32%使用磷酸二酯酶-5抑制劑），33%接受雙重療法（內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯