XG病毒感染傳播、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的進(jìn)展(全文)

XG病毒感染傳播、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的進(jìn)展（全文）摘要新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行是迄今人類面臨的最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。全球?yàn)榭刂埔咔榉e極投入巨大的努力，在新型冠狀病毒傳播、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等關(guān)鍵問題均取得較大進(jìn)展。及時了解COVID-19的重要進(jìn)展對提高我國醫(yī)學(xué)界同仁應(yīng)對新發(fā)、突發(fā)傳染病有重要的借鑒和參考價值。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）仍持續(xù)全球大流行，截至2021年2月16日已造成超過1億人感染，并導(dǎo)致238萬余人死亡［1］。為更快更好控制新型冠狀病毒（簡稱新冠）大流行，世界各國付出了前所未有的努力，極大地推動了對新冠的認(rèn)識和防診治。本文將對新冠的傳播、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等臨床關(guān)注的重要環(huán)節(jié)進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、傳播1.傳染源：SARS-CoV-2的確切來源至今仍然未知，SARS-CoV-2的自然宿主很可能是蝙蝠，而SARS-CoV-2的中間宿主目前仍然未知［2,3］。COVID-19傳染源主要是SARS-CoV-2感染的患者和無癥狀感染者。COVID-19潛伏期1~14d，多為3~7d［4,5］。新冠患者從癥狀出現(xiàn)前約2~3d即開始排毒，這意味著患者在潛伏期即有傳染性。由于無癥狀感染者和潛伏期患者無明顯的臨床表現(xiàn)但卻具有傳染性，因此早期識別該類患者對控制疫情傳播具有重要的流行病學(xué)意義。相較于潛伏期，COVID-19患者在癥狀期傳染性最強(qiáng)［6］，主要是在發(fā)病后5d內(nèi)［7］。盡管部分研究顯示新冠患者呼吸道病毒核酸可在較長時間內(nèi)持續(xù)呈現(xiàn)陽性，但這并不等同于患者在此期間必然具有傳染性［8］。2.傳播途徑：SARS-CoV-2人際傳播的主要途徑為經(jīng)呼吸道飛沫、密切接觸和氣溶膠傳播。面對面交談、咳嗽、打噴嚏時產(chǎn)生的飛沫被易感者吸入是最常見的傳播模式［6］。在密閉環(huán)境或醫(yī)療操作過程中，氣溶膠傳播也是重要途徑［5］。接觸患者的分泌物或污染的物品也可造成感染［9,10］。在冷鏈物品中分離到新冠活病毒［11］，提示接觸冷凍食品可能是重要的傳播途徑。3.阻斷傳播途徑：保持1m以上乃至2m的社交距離可以有效減少或阻斷飛沫傳播［12］。但所謂安全的社交距離并不能一概而論，在實(shí)際中應(yīng)結(jié)合上述因素綜合判斷［13］，公共場合戴口罩，減少人群聚集以及注意室內(nèi)通風(fēng)也是阻斷飛沫傳播的有效措施［5］。避免接觸感染者及其污染的物品同時注意手衛(wèi)生是阻斷接觸傳播的重要措施［14］。公共場所的公共物品應(yīng)定期消毒或提供一次性消毒用具。醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要注意阻斷氣溶膠傳播。在呼吸道侵入性或刺激性操作時可產(chǎn)生飛沫和氣溶膠，且近距離照護(hù)患者，一線醫(yī)務(wù)人員的感染風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于普通人群［15］。因此，保障PPE的充足供應(yīng)和規(guī)范使用對阻斷院內(nèi)氣溶膠傳播至關(guān)重要。4.保護(hù)易感人群：所有年齡段人群對SARS-CoV-2普遍易感，疫苗是重要保護(hù)易感人群的手段［16］，國內(nèi)外部分疫苗已經(jīng)批準(zhǔn)使用［17］，我國正在分階段有序接種新冠疫苗［18］。5.社區(qū)層面有效防控措施：防疫措施可以分為個人層面和社會層面。從個人層面而言，公共場合佩戴口罩、保持社交距離、避免前往人群擁擠和聚集的場所、注意手衛(wèi)生均可以有效的避免新冠感染。社會層面而言，需要根據(jù)當(dāng)?shù)匾咔榈膰?yán)重程度采集個性化的防疫措施。早期武漢以及后續(xù)各地散發(fā)疫情的快速高效應(yīng)對給疫情防控提供了充足的經(jīng)驗(yàn)［19,20］。此外，大數(shù)據(jù)用于傳染源和密接的追蹤方面發(fā)揮了較大優(yōu)勢。二、病毒學(xué)和發(fā)病機(jī)制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬于巢病毒目（Nidovirales），冠狀病毒科（Coronaviridae），正冠狀病毒亞科（Orthocoronavirinae），β冠狀病毒屬，為單股正鏈RNA病毒。它是近20年以來，繼SARS-CoV和MERS-CoV之后，第三種能夠引起人類嚴(yán)重疾病的冠狀病毒。SARS-CoV-2有包膜，病毒體呈球形或橢圓形，直徑60~140nm，刺突長9~12nm。病毒基因組可以編碼包括核蛋白（N）、包膜蛋白（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突糖蛋白（S）在內(nèi)的4種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）［21,22,23］。SARS-CoV-2通過其表面的刺突糖蛋白（S蛋白）與靶細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，隨后細(xì)胞表面的跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割A(yù)CE2并且活化S蛋白，從而促使病毒進(jìn)入并感染宿主細(xì)胞［24］。除了病毒的直接致病作用外，機(jī)體的過度免疫反應(yīng)也是SARS-CoV-2重要的致病機(jī)制［24,25］。重癥COVID-19患者會出現(xiàn)感染中毒癥（sepsis）的表現(xiàn)［26］。三、病理表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)是COVID-19患者主要的受累系統(tǒng)［27］，尸檢病理研究提示肺外器官也能檢測到SARS-CoV-2的核酸，提示COVID-19會累及多種肺外臟器［28,29］。詳細(xì)病理表現(xiàn)可參見《中國成人2019冠狀病毒病的診治與防控指南》［5］。1.肺：肺臟呈不同程度的實(shí)變。光鏡下，實(shí)變區(qū)主要呈現(xiàn)彌漫性肺泡損傷和滲出性肺泡炎。不同區(qū)域肺病變復(fù)雜多樣，新舊交錯。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；滲出細(xì)胞主要為單核和巨噬細(xì)胞，可見多核巨細(xì)胞。肺泡結(jié)構(gòu)不同程度的破壞，Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞壞死、脫落，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生。肺泡隔可見充血、水腫，單核和巨噬細(xì)胞浸潤。少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。病程較長的病例，可見肺泡腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)各級支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見滲出物和黏液。小支氣管和細(xì)支氣管易見黏液栓形成。肺臟內(nèi)各級血管均可見到血栓。電鏡下，支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見冠狀病毒顆粒。免疫組化染色顯示部分支氣管黏膜上皮、肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞呈新型冠狀病毒抗原免疫染色和核酸檢測陽性。2.其他器官：脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等造血和免疫器官、心臟和血管、腎臟、胃腸道以及神經(jīng)系統(tǒng)均有不同程度的病理改變。四、臨床特點(diǎn)（一）疾病譜COVID-19患者的疾病嚴(yán)重程度異質(zhì)性較大，按照是否出現(xiàn)臨床癥狀可分為無癥狀感染（asymptomaticinfections）和有癥狀感染。1.無癥狀感染：無癥狀感染者所占比例尚不明確，估計(jì)占比高達(dá)30%~40%［30］。部分無癥狀感染者胸部CT存在影像學(xué)異常（如磨玻璃影）［31］，部分患者可進(jìn)一步發(fā)展為低氧血癥［32］。2.有癥狀COVID-19患者的嚴(yán)重程度分類：臨床嚴(yán)重程度分型對臨床合理診療、醫(yī)療資源的合理使用有重要意義。國家衛(wèi)健委新冠肺炎診療方案和WHO新冠肺炎診療指南均將新冠患者分為四種類型，即輕型（mild）、普通型（moderate）、重型（severe）、危重型（critical）。中國疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，COVID-19患者中，約81%為輕癥患者，14%為重癥患者，5%為危重癥患者［33］。此外，治療性的臨床研究還會使用更為細(xì)致的疾病分類。Cao等［34］開展的洛匹那韋利托那韋治療重癥新冠的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，首次采用了7等級量表用于疾病嚴(yán)重程度的分類。世界衛(wèi)生組織在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了10等級的分類［35］。（二）有癥狀感染者的臨床表現(xiàn)1.癥狀：臨床首發(fā)癥狀主要以呼吸道和全身癥狀為主，表現(xiàn)為咳嗽（干咳為主）、發(fā)熱、干咳、乏力、頭痛、呼吸困難、咽痛、腹瀉和嘔吐，少數(shù)患者伴有嗅覺、味覺減退或喪失等為首發(fā)癥狀［36］。此外，還有部分研究報(bào)道新冠患者會出現(xiàn)結(jié)膜炎、脫發(fā)和譫妄等少見表現(xiàn)。需要注意的是，不同研究的目標(biāo)人群不同，所得到的比例可能有所差異。2.并發(fā)癥：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥患者的主要并發(fā)癥［37］。心血管并發(fā)癥包括心律不齊、急性心肌損傷和休克。血栓栓塞并發(fā)癥包括肺栓塞和急性腦卒中（甚至在無危險(xiǎn)因素，且年齡≤50歲的患者）都有報(bào)道［38,39］。此外，兒童患者可出現(xiàn)的多系統(tǒng)炎癥綜合征［40,41］。3.實(shí)驗(yàn)室檢查：輕癥患者實(shí)驗(yàn)室檢查可無明顯異常，重癥患者的實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少、LDH升高、肌酸激酶升高以及肝酶的升高。由于新冠患者可出現(xiàn)明顯凝血功能異常，部分患者可出現(xiàn)血小板減少和D-二聚體升高［37，42］。重癥新冠患者入院時PCT檢測值大多在正常范圍。4.胸部影像學(xué)：（1）胸部放射線：常見的異常表現(xiàn)是實(shí)變和磨玻璃影，多累及雙肺，外周和下肺多見；肺部受累隨病程進(jìn)展而加重，在起病后10-12d達(dá)到峰值。（2）胸部CT：常見的異常表現(xiàn)為磨玻璃影（GGO）伴或不伴實(shí)變［43］。CT異常多為雙側(cè)，周圍分布，下葉受累。其他少見有鋪路石征（GGO伴間隔增厚）、鄰近胸膜增厚、小葉間隔增厚和支氣管充氣征。5.病程發(fā)展：重癥患者多在發(fā)病1~2周內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為ARDS、中毒性休克及多器官功能障礙綜合征等（圖1）。極少數(shù)患者還可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。（三）鑒別診斷新冠病毒感染應(yīng)與所有呼吸道病毒感染相鑒別，應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)史和不同呼吸道病毒流行季節(jié)，予以鑒別。上述臨床癥狀并非新冠特異性表現(xiàn)，無法用于與其他呼吸道病毒感染性疾病的鑒別診斷。診斷主要依靠流行病學(xué)和病原學(xué)檢查。五、病原學(xué)診斷目前臨床可及的COVID-19的診斷性檢測包括核酸、抗體和抗原法（表1），其中核酸檢測是目前最為常用和重要的篩查和確診手段［44］。但假陰性是目前新冠病原學(xué)檢測的主要局限性［45］。有研究報(bào)道基于CRISPR技術(shù)開發(fā)的新冠診斷方法有較高的敏感度和特異度［46］。要根據(jù)不同場景選擇合適的方法。圖片六、治療總體而言，目前尚無明確有效的抗病毒藥物，僅確證小劑量激素和托珠單抗可改善重癥新冠患者預(yù)后。本次新冠疫情初期出現(xiàn)較多同情或超說明書（off-label）的用藥，并觀察其治療效果和安全性，所獲結(jié)論多不具有參考價值。此后學(xué)界堅(jiān)持探索治療新冠的藥物均采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的方法，甚至英國出現(xiàn)了納入15%新冠患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)的驚人舉措—RECOVERY試驗(yàn)［47］。（一）抗病毒藥物目前仍未發(fā)現(xiàn)確切臨床有效的抗病毒藥物。由于臨床研究入選患者多在病程中晚期，多數(shù)患者已經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng)或多器官功能損傷，這可能是抗病毒藥物陰性結(jié)果的主要原因。目前較為明確無效的藥物，包括氯喹/羥氯喹，洛匹那韋-利托那韋，靜脈或吸入干擾素。由于瑞德西韋的研究結(jié)果存在分歧，該藥物的抗病毒效果仍存在爭議。目前單/多克隆抗體是具有前景的抗病毒藥物，且發(fā)病早期使用顯示出一定獲益，正在進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)［48,49］。（二）免疫調(diào)節(jié)藥物1.糖皮質(zhì)激素治療：在疫情早期激素治療新冠頗有爭議。我國學(xué)者首先總結(jié)武漢新冠患者使用激素的經(jīng)驗(yàn)：應(yīng)用激素應(yīng)充分權(quán)衡利弊，嚴(yán)格把握適應(yīng)證、時機(jī)和劑量，針對適合人群應(yīng)用低中劑量糖皮質(zhì)激素［50］。英國RECOVERY研究證實(shí)地塞米松可以降低COVID-19住院患者的病死率［11］?；?項(xiàng)RCT的薈萃分析，WHO發(fā)布了針對COVID-19激素使用的指南，強(qiáng)推薦糖皮質(zhì)激素治療重癥患者，弱推薦不使用糖皮質(zhì)激素治療輕癥患者［51,52］。使用療程一般不超過7~10d，劑量一般相當(dāng)于甲潑尼龍0.5~1mg·kg?1·d?1。2.其他免疫治療：除糖皮質(zhì)激素外，以托珠單抗（IL-6受體拮抗劑）和巴瑞克替尼（JAK1和JAK2的選擇性抑制劑）為代表的新型免疫調(diào)節(jié)藥物也是探索熱點(diǎn)，但絕大多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)存在明顯臨床獲益。僅有RECOVERY試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)托珠