抗菌藥物的概論

抗菌藥物概論演講人2024-11-03目錄01概述02抗菌藥物的常用術(shù)語03抗菌藥物作用機(jī)制05抗菌藥物的合理應(yīng)用04細(xì)菌的耐藥性概述01概述一、化學(xué)治療（化療）的定義指針對所有病原體（包括微生物、寄生蟲甚至腫瘤細(xì)胞）所致疾病的藥物治療。二、抗微生物藥的定義及分類定義：用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物，選擇性作用于病原微生物，抑制或殺滅病原體且對人體細(xì)胞幾乎無損害。分類：主要包括抗菌藥物、抗真菌藥和抗病毒藥。概述三、應(yīng)用抗菌藥需注意的關(guān)系在應(yīng)用各類抗菌藥治療細(xì)菌所致疾病過程中，要注意機(jī)體、細(xì)菌和藥物三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系。概述四、理想抗菌藥物的特點(diǎn)對細(xì)菌有高度選擇性。對人體無毒或毒性很低。細(xì)菌不易對其產(chǎn)生耐藥性。具有很好的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。最好為強(qiáng)效、速效和長效的藥物。使用方便。價(jià)格低廉?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語02抗菌藥物發(fā)展簡史1935年，Domagk發(fā)現(xiàn)橘紅色染料百浪多息（prontosil）的抗菌作用。1929年，F(xiàn)leming、Florey和Chain發(fā)現(xiàn)青霉素。19世紀(jì)60年代以來，半合成抗生素蓬勃發(fā)展。19世紀(jì)70年代以后，喹諾酮類和新的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

抗菌藥物定義：對細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物，含抗生素及人工合成藥物（如磺胺類、喹諾酮類等）?？股貋碓矗河啥喾N微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其他微生物。分類：天然抗生素（微生物產(chǎn)生）、人工半合成抗生素（對天然抗生素改造的半合成產(chǎn)品）?？咕V含義：抗菌藥物的抗菌范圍。類型：廣譜：對多種病原微生物有效的抗菌藥，像四環(huán)素、氯霉素、三四代氟喹諾酮類、廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素。窄譜：僅對一種或某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼只對結(jié)核分枝桿菌有效。作用：是臨床選藥基礎(chǔ)?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

抑菌藥定義：僅抑制細(xì)菌生長繁殖，無殺滅作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥定義：具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等?？咕钚院x：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。表示：體外常用最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）表示。MIC：體外抗菌藥物與細(xì)菌培養(yǎng)18-24小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。MBC：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。部分藥物MIC和MBC關(guān)系不同，如氨基糖苷類接近，β-內(nèi)酰胺類MBC比MIC大?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

化療指數(shù)定義：評價(jià)化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意義：指數(shù)越大毒性越小、臨床應(yīng)用價(jià)值越高，但青霉素類雖指數(shù)大也可能有過敏性休克?？股睾笮?yīng)（PAE）含義：細(xì)菌與抗生素短暫接觸，濃度下降或消失后細(xì)菌生長仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)。相關(guān)藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類（濃度依賴性抗菌藥，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)）；β-內(nèi)酰胺類（時(shí)間依賴性抗菌藥，濃度達(dá)4-5倍MIC時(shí)抗菌活性飽和）。首次接觸效應(yīng)含義：抗菌藥物初次接觸細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，再接觸效應(yīng)不明顯，需間隔數(shù)小時(shí)后才再起作用。相關(guān)藥物：氨基糖苷類抗生素有明顯首次接觸效應(yīng)?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

化療指數(shù)定義：評價(jià)化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意義：指數(shù)越大毒性越小、臨床應(yīng)用價(jià)值越高，但青霉素類雖指數(shù)大也可能有過敏性休克?？股睾笮?yīng)（PAE）含義：細(xì)菌與抗生素短暫接觸，濃度下降或消失后細(xì)菌生長仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)。相關(guān)藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類（濃度依賴性抗菌藥，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)）；β-內(nèi)酰胺類（時(shí)間依賴性抗菌藥，濃度達(dá)4-5倍MIC時(shí)抗菌活性飽和）。首次接觸效應(yīng)含義：抗菌藥物初次接觸細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，再接觸效應(yīng)不明顯，需間隔數(shù)小時(shí)后才再起作用。相關(guān)藥物：氨基糖苷類抗生素有明顯首次接觸效應(yīng)?？咕幬镒饔脵C(jī)制03一、總體作用機(jī)制抗菌藥物通過特異性干擾細(xì)菌的生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)菌失去正常生長繁殖能力，從而達(dá)到抑制或殺滅細(xì)菌的作用。二、具體作用機(jī)制（一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁特點(diǎn)：革蘭氏陽性菌：細(xì)胞壁堅(jiān)厚，肽聚糖含量為50%-80%，菌體內(nèi)滲透壓高，含多種營養(yǎng)物質(zhì)及代謝物。革蘭氏陰性菌：細(xì)胞壁較薄，肽聚糖僅占1%-10%，類脂質(zhì)較多（占60%以上），胞質(zhì)內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)與代謝物少，滲透壓低，其細(xì)胞壁在肽聚糖層外還有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分，外膜可阻止一些物質(zhì)進(jìn)入胞內(nèi)。相關(guān)抗菌藥物及作用方式：青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽等通過抑制細(xì)胞壁合成發(fā)揮作用。如β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素與頭孢菌素）與細(xì)菌細(xì)胞壁合成的轉(zhuǎn)肽酶（PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙肽聚糖交叉聯(lián)結(jié)，致細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌細(xì)胞因胞外水分進(jìn)入而腫脹、變形、破裂死亡，此類藥物均為殺菌藥。二、具體作用機(jī)制（二）改變胞質(zhì)膜的通透性多黏菌素E（polymyxinE）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽類抗生素，含多個(gè)陽離子極性基團(tuán)與一個(gè)脂肪酸直鏈肽。作用機(jī)制：陽離子與胞質(zhì)膜中磷脂結(jié)合，使膜功能受損，致細(xì)菌內(nèi)物質(zhì)外漏，細(xì)菌死亡。兩性霉素B（amphotericinB）藥物類型：抗真菌藥物。作用機(jī)制：選擇性與真菌胞質(zhì)膜中麥角固醇結(jié)合形成孔道，改變膜通透性，使真菌內(nèi)蛋白質(zhì)等物質(zhì)外漏，真菌死亡。二、具體作用機(jī)制（三）抑制蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌與人體核糖體差異：細(xì)菌核糖體為70S核糖體復(fù)合物（可解離為50S和30S兩個(gè)亞基），人體細(xì)胞核糖體為80S核糖體復(fù)合物（可解離為60S和40S兩個(gè)亞基），二者生理、生化功能不同，所以抗菌藥物能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對人體細(xì)胞影響較小。不同階段的作用藥物：起始階段：氨基糖苷類抗生素阻止30S亞基和50S亞基合成始動(dòng)復(fù)合物。肽鏈延伸階段：四環(huán)素類抗生素與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙肽鏈形成；氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類均抑制肽?；D(zhuǎn)移酶。終止階段：氨基糖苷類抗生素阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致核糖體循環(huán)受阻，合成不正?；驘o功能的肽鏈，具有殺菌作用。二、具體作用機(jī)制（四）影響核酸和葉酸代謝喹諾酮類：抑制細(xì)菌DNA回旋酶，抑制DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用。利福平：特異性抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細(xì)菌?；前奉悾号cPABA結(jié)構(gòu)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，影響細(xì)菌體內(nèi)葉酸代謝，因葉酸缺乏，細(xì)菌體內(nèi)核苷酸合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖不能進(jìn)行。細(xì)菌的耐藥性04一、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生（一）細(xì)菌耐藥性的定義細(xì)菌耐藥性（bacterialresistance）指細(xì)菌產(chǎn)生對抗菌藥物不敏感的現(xiàn)象。（二）產(chǎn)生原因天然抗生素是細(xì)菌自身產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，其原本作用是抵御其他微生物、保護(hù)自身安全。人類利用細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物來殺滅感染的微生物。當(dāng)微生物接觸到抗菌藥物后，也會(huì)通過改變自身代謝途徑或者制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)來抵抗抗菌藥物，進(jìn)而形成耐藥性，這是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。二、耐藥性的種類（一）固有耐藥（天然耐藥性）定義：由細(xì)菌染色體基因決定的耐藥性，具有代代相傳且不會(huì)改變的特點(diǎn)。舉例：鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥。腸道革蘭氏陰性桿菌對青霉素G天然耐藥。銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素均不敏感。（二）獲得性耐藥產(chǎn)生原因：細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，從而使自身不被抗生素殺滅。舉例：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，進(jìn)而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。后續(xù)發(fā)展：細(xì)菌的獲得性耐藥情況存在兩種可能。一是若不再接觸抗生素，這種耐藥性可能會(huì)消失；二是質(zhì)粒可將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體，如此一來，獲得性耐藥就會(huì)代代相傳，轉(zhuǎn)變成為固有耐藥。三、耐藥的機(jī)制（一）總體情況細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶使抗菌藥物失活，是耐藥性產(chǎn)生的重要機(jī)制之一這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)，會(huì)在抗菌藥物作用于細(xì)菌之前就將其破壞，使其失去抗菌作用。（二）滅活酶：β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)方式：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。作用對象：針對β-內(nèi)酰胺類抗生素。作用機(jī)制：使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解，從而導(dǎo)致該類抗生素喪失抗菌作用。1、產(chǎn)生滅活酶三、耐藥的機(jī)制（二）滅活酶：氨基糖苷類抗生素鈍化酶產(chǎn)生情況：細(xì)菌在接觸氨基糖苷類抗生素后產(chǎn)生。常見類型：包括乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶等。作用機(jī)制：這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，能將乙?；?、腺苷?；土柞；B接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，改變其結(jié)構(gòu)，進(jìn)而使氨基糖苷類抗生素失去抗菌活性。其他酶類氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：細(xì)菌可產(chǎn)生此酶來滅活氯霉素。酯酶：能產(chǎn)生酯酶用于滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。核苷轉(zhuǎn)移酶（金黃色葡萄球菌）：金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶來滅活林可霉素。1、產(chǎn)生滅活酶三、耐藥的機(jī)制（一）靶蛋白結(jié)構(gòu)改變致親和力降低機(jī)制：改變細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白結(jié)構(gòu)（如靶蛋白結(jié)構(gòu)突變），使得其與抗生素的親和力降低，導(dǎo)致抗生素?zé)o法與靶蛋白結(jié)合，進(jìn)而抗菌作用降低。示例：肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥便是通過此機(jī)制產(chǎn)生的。（二）產(chǎn)生新靶蛋白致無法結(jié)合機(jī)制：細(xì)菌與抗生素接觸后產(chǎn)生一種新的、原本敏感菌所沒有的靶蛋白，抗生素不能與該新靶蛋白結(jié)合，從而產(chǎn)生高度耐藥。示例：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）攜帶mecA基因，比敏感的金黃色葡萄球菌的青霉素結(jié)合蛋白組成多編碼生成一個(gè)青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a），PBP2a與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低，因此產(chǎn)生高度耐藥。2、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)?、耐藥的機(jī)制（三）靶蛋白數(shù)量增加致耐藥機(jī)制：靶蛋白數(shù)量增加，即便有藥物存在，仍有足夠量的靶蛋白維持細(xì)菌正常功能和形態(tài)，使得細(xì)菌能繼續(xù)生長、繁殖，從而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。示例：腸球菌對β-內(nèi)酰胺類的耐藥性是既產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，又增加青霉素結(jié)合蛋白的量，同時(shí)降低青霉素結(jié)合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機(jī)制。2、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)?、耐藥的機(jī)制（一）天然耐藥情況現(xiàn)象：很多廣譜抗菌藥對銅綠假單胞菌無效或作用很弱原因是抗菌藥物無法進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，所以產(chǎn)生天然耐藥。3、改變細(xì)菌外膜通透性三、耐藥的機(jī)制（二）獲得性耐藥機(jī)制通過改變通道蛋白產(chǎn)生獲得性耐藥正常通道蛋白情況：在正常狀態(tài)下，細(xì)菌外膜的通道蛋白由OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，這個(gè)通道允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體。接觸藥物后變化：當(dāng)細(xì)菌多次接觸抗菌藥物后，會(huì)發(fā)生突變，使得產(chǎn)生OmpF蛋白的結(jié)構(gòu)基因失活，進(jìn)而產(chǎn)生障礙，最終引起OmpF通道蛋白丟失。導(dǎo)致的結(jié)果：這種變化會(huì)導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)的量減少，從而產(chǎn)生獲得性耐藥。亞胺培南轉(zhuǎn)運(yùn)體通道蛋白丟失產(chǎn)生特異性耐藥特異通道蛋白情況：在銅綠假單胞菌中存在特異的亞胺培南轉(zhuǎn)運(yùn)體OprD2蛋白通道，該通道專門允許亞胺培南通過并進(jìn)入菌體。通道蛋白丟失后果：當(dāng)這個(gè)OprD2蛋白通道丟失時(shí)，同樣會(huì)產(chǎn)生特異性耐藥，使得亞胺培南無法正常進(jìn)入菌體發(fā)揮作用。3、改變細(xì)菌外膜通透性三、耐藥的機(jī)制（一）主動(dòng)流出系統(tǒng)概述定義：某些細(xì)菌具備能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外的泵，因需能量，稱為主動(dòng)流出系統(tǒng)（activeeffluxsystem）。導(dǎo)致的耐藥情況：由于該系統(tǒng)存在及對抗菌藥物的選擇性特點(diǎn)，使得大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環(huán)素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥。4、影響細(xì)菌主動(dòng)流出系統(tǒng)三、耐藥的機(jī)制（二）流出系統(tǒng)組成蛋白質(zhì)來源家族：細(xì)菌的流出系統(tǒng)由蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白，這些蛋白質(zhì)來源于4個(gè)家族，分別為：ABC家族（ATP-bindingcassettestransporters）；MF家族（majorfacilitatorsuperfamily）；RND家族（resistance-nodulation-divisionfamily）；SMR家族（Staphylococcalmultidrugresistancefamily）。4、影響細(xì)菌主動(dòng)流出系統(tǒng)三、耐藥的機(jī)制（二）流出系統(tǒng)組成三聯(lián)外排系統(tǒng)構(gòu)成：流出系統(tǒng)由3個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子（effluxtransporter）、附加蛋白（accessoryprotein）和外膜蛋白（outermembranechannel），三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartiteeffluxsystem）。外膜蛋白：類似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或細(xì)胞壁（G+菌），是藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。附加蛋白：位于轉(zhuǎn)運(yùn)子與外膜蛋白之間，起橋梁作用。轉(zhuǎn)運(yùn)子：位于胞質(zhì)膜，起著泵的作用。（三）舉例說明以大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門菌、陰溝腸桿菌等G-菌中存在的acrABTOIC外排泵為例，當(dāng)該外排泵過度表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性。4、影響細(xì)菌主動(dòng)流出系統(tǒng)三、耐藥的機(jī)制（一）細(xì)菌生物膜的定義細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm，BF）是指細(xì)菌黏附于接觸表面后，通過分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂質(zhì)蛋白等物質(zhì)，將自身包繞其中，從而形成的大量細(xì)菌聚集的膜樣物。其中，多糖基質(zhì)通常是多糖蛋白復(fù)合物，還可包含周邊沉淀的有機(jī)物和無機(jī)物等。（二）細(xì)菌生物膜的作用它是細(xì)菌為適應(yīng)自然環(huán)境、利于自身生存而產(chǎn)生的一種生命現(xiàn)象，其重要作用在于能保護(hù)細(xì)菌免受免疫系統(tǒng)和抗生素的攻擊。（三）與耐藥性的關(guān)系正是由于生物膜具備保護(hù)細(xì)菌抵御抗生素攻擊的能力，所以它是臨床上產(chǎn)生頑固性耐藥的原因之一。5、形成生物膜四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式對抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。1、突變四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如果這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代。2、轉(zhuǎn)導(dǎo)四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（一）定義細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其他細(xì)菌）摻進(jìn)敏感細(xì)菌的DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分改變，這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化。（二）舉例肺炎鏈球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素肺炎鏈球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），該P(yáng)BPs與青霉素的親和力低。對編碼這些不同的PBPs的基因進(jìn)行核酸序列分析，發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。3、轉(zhuǎn)化四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（一）定義接合（conjugation）是指細(xì)胞間通過性菌毛或橋接來進(jìn)行基因傳遞的過程。（二）在耐藥性擴(kuò)散中的作用此過程是耐藥擴(kuò)散極為重要的機(jī)制之一，編碼多重耐藥基因的DNA可能通過接合途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)移。（三）涉及的可轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）：可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有的質(zhì)粒上，有一個(gè)編碼耐藥部分的基因編碼部位，被稱為耐藥決定質(zhì)粒。耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）：另一個(gè)質(zhì)粒，其含有細(xì)菌接合所必需的基因，稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子。這兩個(gè)質(zhì)粒可單獨(dú)存在，也能結(jié)合成一個(gè)完整的R因子。4、接合四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（四）轉(zhuǎn)座子相關(guān)情況某些編碼耐藥性蛋白的基因位于轉(zhuǎn)座子上，這些轉(zhuǎn)座子具有可移動(dòng)性，能夠在細(xì)菌基因組或質(zhì)粒DNA的不同位置間跳動(dòng)，具體包括從質(zhì)粒到質(zhì)粒、從質(zhì)粒到染色體以及從染色體到質(zhì)粒等情況。4、接合五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）多重耐藥定義細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥，稱為多重耐藥（multi-drugresistance，MDR），也叫多藥耐藥。（二）全球關(guān)注情況細(xì)菌的多重耐藥問題已成全球關(guān)注熱點(diǎn)，也是近年研究與監(jiān)測重點(diǎn)。（三）重要影響對超級細(xì)菌的治療已成現(xiàn)代社會(huì)公共衛(wèi)生問題的焦點(diǎn)。1、多重耐藥的概念五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（二）泛耐藥性與超級細(xì)菌泛耐藥性：2010年南亞發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌，對絕大多數(shù)抗生素不敏感，此為“泛耐藥性”（pan-drugresistance，PDR）。超級細(xì)菌：泛指對多種抗菌藥物均耐藥的細(xì)菌，如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。耐萬古霉素腸球菌（VRE）。耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）。多重抗藥性結(jié)核分枝桿菌（MDR-TB）。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）。1、多重耐藥的概念五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）與甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）耐藥情況：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。改變青霉素結(jié)合蛋白，產(chǎn)生新的PBP2a，對β-內(nèi)酰胺類抗生素高度耐藥，且對萬古霉素以外抗金黃色葡萄球菌的抗菌藥物形成多重耐藥。機(jī)制：敏感金黃色葡萄球菌有5個(gè)PBPs，原本無78kDa的PBP2a，在β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)下，由結(jié)構(gòu)基因mecA表達(dá)產(chǎn)生PBP2a，其具有5個(gè)PBPs全部功能且與抗生素結(jié)合親和力極低，使細(xì)菌在β-內(nèi)酰胺類抗生素與其他PBPs結(jié)合時(shí)仍可存活，形成高度耐藥的多重耐藥性。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（二）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐藥情況：對青霉素耐藥株的PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b這4個(gè)分子量較大的PBPs與青霉素的親和力明顯降低。對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性由主動(dòng)流出泵系統(tǒng)形成。機(jī)制：由耐藥菌中編碼表達(dá)14元與15元大環(huán)內(nèi)酯類流出泵膜蛋白基因mef（A）介導(dǎo)。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（三）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）耐藥情況：包括對萬古霉素耐藥的糞腸球菌與屎腸球菌（VREF），對不同抗生素耐藥機(jī)制不同，且可通過多種方式傳播耐藥性。機(jī)制：對青霉素：PBPs與青霉素親和力下降，使青霉素不能與靶位蛋白PBPs結(jié)合。對萬古霉素：產(chǎn)生vanA、vanB、vanC-1、vanC-2、vanC-3、vanD、vanE7種基因，表達(dá)相應(yīng)耐藥因子有7種表型，其中vanA與vanB最常見。萬古霉素耐藥基因可通過質(zhì)粒介導(dǎo)等機(jī)制水平轉(zhuǎn)移給其他腸球菌，vanA型耐藥性由轉(zhuǎn)座子Tn1546及其類似轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)，位于VRE質(zhì)粒上，可通過接合和轉(zhuǎn)座傳給其他革蘭氏陽性細(xì)菌，若MRSA獲萬古霉素耐藥性并傳播，將嚴(yán)峻考驗(yàn)革蘭氏陽性細(xì)菌抗菌藥物治療。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（四）對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌耐藥情況：包括產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）與產(chǎn)生Ⅰ類染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的G-桿菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌等。機(jī)制：臨床分離菌株可分離到廣譜酶、超廣譜酶與染色體介導(dǎo)的Ⅰ類酶AmpC。廣譜酶大多質(zhì)粒介導(dǎo)，多數(shù)對第三代頭孢菌素敏感，少數(shù)產(chǎn)廣譜酶G-桿菌敏感度下降。超廣譜酶大部分質(zhì)粒介導(dǎo)，少數(shù)染色體介導(dǎo)，質(zhì)粒介導(dǎo)超廣譜酶大多對酶抑制劑敏感，所以產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)超廣譜酶的革蘭氏陰性桿菌，第二代或第三代頭孢菌素聯(lián)合酶抑制劑大多有效；產(chǎn)生染色體介導(dǎo)超廣譜酶的革蘭氏陰性桿菌對第二代頭孢菌素耐藥性較高，且這些耐藥菌對第三代頭孢菌素加用一般酶抑制劑無明顯增效作用。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（五）對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌耐藥情況：對碳青霉烯類耐藥。機(jī)制：主要因細(xì)菌通透性改變，亞胺培南需通過OprDporin蛋白通道進(jìn)入菌體，銅綠假單胞菌可發(fā)生特異性外膜通道突變，使OprD基因缺損，不能表達(dá)OprD蛋白，導(dǎo)致OprD膜通道丟失，亞胺培南無法進(jìn)入菌體。產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶也是其耐藥機(jī)制之一。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（六）對喹諾酮類耐藥大腸埃希菌（QREC）耐藥情況：對所有喹諾酮類有交叉耐藥性，我國耐藥率達(dá)50%～60%（國外報(bào)道不到5%），出現(xiàn)耐藥性時(shí)對許多常用抗生素呈現(xiàn)多重耐藥性。機(jī)制：主要為非特異的主動(dòng)流出泵外排機(jī)制，同時(shí)改變結(jié)合部位，減少攝取，降低膜通道的通透性等也起一定作用。2、產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）合理用藥能用一種抗菌藥物控制的感染，不聯(lián)用多種抗菌藥物。能用窄譜抗菌藥控制的感染，不用廣譜抗菌藥物。嚴(yán)格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用、局部使用的適應(yīng)證，避免濫用。（二）醫(yī)院管理對耐藥菌感染患者采取消毒隔離措施，防止院內(nèi)交叉感染。（三）藥物管理抗菌藥物須憑醫(yī)生處方購買，我國自2004年7月起即如此規(guī)定，禁止藥店隨意售賣。3、控制細(xì)菌耐藥的措施五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（四）指導(dǎo)原則與監(jiān)測2004年原衛(wèi)生部制定《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，實(shí)行分級管理制度，闡述抗菌治療、預(yù)防指征及合理給藥方案原則，是相關(guān)指導(dǎo)性文件。同時(shí)建立全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)并每年公布監(jiān)測報(bào)告。2015年國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布新版指導(dǎo)原則，對用藥相關(guān)多方面進(jìn)行補(bǔ)充更新，給予更精準(zhǔn)、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶I(yè)指導(dǎo)，目的在于減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。3、控制細(xì)菌耐藥的措施抗菌藥物合理應(yīng)用原則05抗菌藥物合理應(yīng)用原則盡早確定病原菌按適應(yīng)證選藥抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用防止抗菌藥物的不合理使用患者的其他因素與抗菌藥物的應(yīng)用一、盡早確定病原菌（一）常規(guī)情況下確定病原菌及選藥取樣培養(yǎng)分離：患者出現(xiàn)癥狀后，需盡早從感染部位、血液、痰液等多處取樣，進(jìn)行致病菌的培養(yǎng)分離操作。藥敏試驗(yàn)：對分離出的致病菌接著開展體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)。針對性選藥：依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，有針對性地選用抗菌藥物用于治療，確保所選藥物對該病原菌有效。（二）患者感染癥狀重時(shí)的處理預(yù)測致病菌種：在患者感染癥狀嚴(yán)重的情況下，憑借臨床診斷，對最有可能的致病菌種作出預(yù)測。考慮藥敏與耐藥變遷：同時(shí)充分考慮細(xì)菌對各種抗菌藥的敏感度情況以及耐藥性隨時(shí)間的變化情況。經(jīng)驗(yàn)性治療選藥：綜合上述預(yù)測和考慮因素，選擇合適的藥物開展經(jīng)驗(yàn)性治療，以便盡快控制患者的嚴(yán)重感染狀況。二、按適應(yīng)證選藥（一）抗菌譜、藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)差異決定適應(yīng)證不同各種抗菌藥物抗菌譜不同，即便抗菌譜相同，藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)也存在差異，所以臨床適應(yīng)證各異。例如氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染基礎(chǔ)藥，但現(xiàn)在大腸埃希菌對其耐藥性達(dá)80%，嚴(yán)重大腸埃希菌感染需改用第三代頭孢菌素類和喹諾酮類治療。（二）感染部位藥物濃度影響選藥要有效控制感染，抗菌藥物需在感染部位達(dá)到有效濃度。一般藥物在血液豐富組織器官（如肝、肺、腎）濃度高，在血液供應(yīng)少的部位及腦脊液濃度低。對于藥物分布少的器官組織感染，應(yīng)選能在該部位達(dá)到有效濃度的藥物。（三）綜合多因素制定科學(xué)用藥方案選藥時(shí)需考慮患者全身狀況、肝腎功能狀態(tài)。還要考慮細(xì)菌對擬選藥物耐藥性產(chǎn)生的可能性。以及藥物的不良反應(yīng)、藥源、藥品價(jià)格等諸多因素，綜合考量后作出科學(xué)用藥方案。三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用（一）非手術(shù)患者適用人群：用于尚無細(xì)菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。循證選藥：預(yù)防用藥適應(yīng)證與抗菌藥物選擇需基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針對性用藥：針對1種或2種最可能細(xì)菌的感染進(jìn)行預(yù)防用藥，避免盲目選用廣譜抗菌藥或多藥聯(lián)合預(yù)防多種細(xì)菌多部位感染。限定時(shí)間：限于針對某一段特定時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生的感染，并非任何時(shí)間。糾正原發(fā)疾?。悍e極糾正導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加的原發(fā)疾病或基礎(chǔ)狀況，能治愈或糾正者預(yù)防用藥價(jià)值大，否則需權(quán)衡利弊決定是否用藥。不宜用藥情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒感染性疾?。换杳?、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者；留置導(dǎo)尿管、留置深靜脈導(dǎo)管以及建立人工氣道（包括氣管插管或氣管切口）患者，原則上不應(yīng)預(yù)防使用抗菌藥物。三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用（二）圍手術(shù)期患者應(yīng)根據(jù)手術(shù)切口類別、手術(shù)創(chuàng)傷程度、可能的污染細(xì)菌種類、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、感染發(fā)生機(jī)會(huì)與后果嚴(yán)重程度、抗菌藥物預(yù)防效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、對細(xì)菌耐藥性的影響與經(jīng)濟(jì)學(xué)評估等因素，綜合考慮決定是否預(yù)防使用抗菌藥物。（三）侵入性診療操作患者例如應(yīng)用于放射介入與內(nèi)鏡診療等微創(chuàng)術(shù)后患者，使用抗菌藥物以避免感染。四、抗菌藥物