第18章 自身免疫病課件

第18章

自身免疫病（AID）p156第18章自身免疫病掌握：AID基本特征、典型病例及免疫損傷機制熟悉：AID發(fā)生的誘因與耐受打破機制了解：AID防治原則教學(xué)要求第18章自身免疫病1.自身免疫（autoimmunity）自身免疫與自身免疫病的概念概念：免疫系統(tǒng)對自身細胞或成分的免疫應(yīng)答，廣泛存在于個體，但有生理性和病理性之分。概述特點：普遍、短時、有限功能：清除衰老/凋亡細胞生理性自身免疫第18章自身免疫病2.自身免疫病（autoimmunedisease，AID）概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生持續(xù)遷延的免疫應(yīng)答，引起組織細胞損傷或功能異常而導(dǎo)致的疾病。體內(nèi)存在一定量的自身反應(yīng)性T/B細胞是自身免疫（?。┌l(fā)生的前提第18章自身免疫病第一節(jié)AID發(fā)生相關(guān)因素及機制第18章自身免疫病1.隱蔽Ag的釋放

豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼晶狀體/葡萄膜等）暴露（一）抗原因素Eg：男性不育：抗精子抗體

交感性眼炎：CTL一、誘發(fā)因素第18章自身免疫病自身免疫性交感性眼炎的發(fā)生機制淋巴結(jié)淋巴結(jié)健側(cè)眼傷側(cè)眼健側(cè)眼傷側(cè)眼特異性CTL第18章自身免疫病2.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的抗原Eg:自身免疫性血細胞減少癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

第18章自身免疫病3.分子模擬：外來異嗜性AgEBV與MBP→MS鏈球菌與腎基底膜/心瓣膜/心肌→急性腎小球腎炎/風(fēng)濕病克薩奇病毒與胰島β細胞→IDDM第18章自身免疫病A型鏈球菌感染抗體保護性抗體抗體與心肌Ag交叉反應(yīng)風(fēng)濕熱圖：A型溶血性鏈球菌胞壁與人心肌間質(zhì)Ag成分的交叉反應(yīng)第18章自身免疫病Th細胞旁路活化B細胞第18章自身免疫病4.表位擴展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如SLE：先抗組蛋白，再抗DNA第18章自身免疫病初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)表位3(隱蔽表位)表位4(隱蔽表位)初次IR表位三次免疫應(yīng)答二次IR表位三次IR表位第18章自身免疫病（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MSDR3→MG、SLE、IDDM、甲亢DR4→RA、IDDMB27→強直性脊柱炎……

⒈HLA基因型與AID的易感性相關(guān)第18章自身免疫?、才cAID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細胞活化Fas/FasL基因缺陷→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B細胞增殖失控第18章自身免疫病1.性別

女性：MS、SLE、RA

男性：AS

老年人常見2.年齡（二）其它因素3.環(huán)境SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體第18章自身免疫病二、引起IT異常機制1.克隆清除異常機制：

AIRE基因變異→mTEC表達TSA↓FasL/Fas基因變異→凋亡↓

自身反應(yīng)性T細胞逃避陰性選擇第18章自身免疫?、盼⑸锔腥疚⑸顰g激活DC→提呈自身Ag→激活自身反應(yīng)性T細胞→AID⑵多克隆刺激劑細菌超抗原多克隆激活耐受性Th→輔助信號→活化自身反應(yīng)性B細胞（旁路激活）→AID2.免疫忽視（失能）被打破第18章自身免疫病3.B細胞的多克隆激活細菌LPS、CMV、EBV、HIV多克隆非特異性激活自身反應(yīng)性B細胞4.AICD障礙Fas/FasL基因突變→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B增殖失控→SAIS第18章自身免疫病6.HLA-II異常表達非APC高表達HLA-II，提呈自身Ag例：IFN-γ促胰島β細胞表達HLA-Ⅱ→IDDM5.Treg功能失常第18章自身免疫病第二節(jié)

AID病理損傷機制所有AID損傷機制為II/Ⅲ/IV型HSR一種或幾種第18章自身免疫病第18章自身免疫病第18章自身免疫病第18章自身免疫病細胞損傷自身抗體—Ag-細胞（II型）一、自身抗體引起的AID（Ⅱ、Ⅲ型HSR）㈠自身抗體介導(dǎo)自身細胞破壞（II型）自身免疫性血細胞減少癥自身免疫性貧血(抗RBC)自身免疫性粒細胞減少癥(抗PMN)自身免疫性血小板減少性紫癜（抗Pt）惡性貧血:抗內(nèi)因子抑制內(nèi)因子協(xié)助VitB12吸收→RBC生成障礙→貧血第18章自身免疫病自身免疫性血細胞減少癥發(fā)生機制藥物藥物RBCWBC（藥物改變自身Ag）第18章自身免疫病惡性貧血，有巨卵形紅細胞、多葉核嗜中性粒細胞。請比較紅細胞與中央左下方的淋巴細胞的大小。第18章自身免疫病自身免疫性中性粒細胞減少癥第18章自身免疫病特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點。第18章自身免疫病2.自身抗體介導(dǎo)細胞功能異常（特殊II型）Graves病自身抗TSHR取代TSH，持續(xù)作用TSHR→甲狀腺細胞功能亢進可通過胎盤被動轉(zhuǎn)移→新生兒甲亢抗細胞表面受體的抗體第18章自身免疫病第18章自身免疫病抗Ach受體抗體阻斷Ach與其受體結(jié)合

重癥肌無力（MG）：第18章自身免疫病第18章自身免疫病重癥肌無力患者雙側(cè)上眼瞼下垂第18章自身免疫病重癥肌無力患者第18章自身免疫病

胰島素抗性糖尿病(Ⅱ型糖尿病,Ⅱ型HSR）胰島素分泌正常，抗胰島素受體抗體阻斷胰島素與其受體結(jié)合第18章自身免疫病3.自身可溶性IC介導(dǎo)的組織損傷（III型）SLE（III、II型）可溶性DNA/RNA/RNP/組蛋白+核抗體→IC→Ⅲ型(抗血細胞抗體→Ⅱ型)第18章自身免疫病SLE第18章自身免疫病SLE第18章自身免疫病SLE患者血清中常見自身抗體dsDNA:雙鏈DNAssDNA:單鏈DNASSA;干燥綜合征抗原ARib:核糖體SSB:干燥綜合征抗原BRNP:核糖核蛋白Sm:Smith抗原

第18章自身免疫病二、自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的AID（Ⅳ型HSR）IDDM（1型糖尿?。阂葝uβ細胞

CTL殺傷胰島細胞

MS、EAE：髓鞘堿性蛋白（BMP）

Th1釋放CKs→炎癥損傷神經(jīng)髓鞘

RA：滑膜抗原（另有Ⅲ型）

Th1釋放CKs→關(guān)節(jié)炎癥

MG：ACH受體（另有Ⅱ型）

CTL破壞ACH受體第18章自身免疫病白質(zhì)上脫髓鞘的大“斑塊”，呈灰褐色外觀，是多發(fā)性硬化癥(MS)的典型表現(xiàn)。這些斑塊導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能短暫或逐步喪失的臨床癥狀。第18章自身免疫病多發(fā)性硬化癥患者第18章自身免疫病AID自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征惡性貧血抗內(nèi)因子抗體II貧血自身免疫性血細胞減少征抗血細胞膜蛋白II血細胞減少Graves’病抗TSH受體抗體II

甲亢第18章自身免疫病肺腎綜合征抗腎小球、肺泡基底膜IV型膠原抗體II腎炎伴蛋白尿、腎衰，肺出血重癥肌無力（MG）抗ACH受體抗體和自身反應(yīng)性T細胞IIIV乙酰膽堿受體破壞，神經(jīng)沖動傳遞低下、肌無力系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗DNA、核蛋白、各種血細胞膜抗原等的抗體IIIII多部位（腎、關(guān)節(jié)、血管）炎癥，血細胞減少AID自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征第18章自身免疫病自身免疫病自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）抗變性lgG抗體（類風(fēng)濕因子），抗滑膜抗原Th1細胞IIIⅣ關(guān)節(jié)腔炎癥胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）抗胰島β細胞T細胞IV高血糖胰島素抗性糖尿病抗胰島素受體抗體II高血糖、酮癥酸中毒多發(fā)性硬化癥（MS）IV腦脊髓炎癥抗髓鞘堿性蛋白的T細胞第18章自身免疫病第三節(jié)AID分類與基本特征第18章自身免疫病1器官特異性AID:自身抗原局限某一特定器官

IDDM、MG、Graves病、肺腎綜合癥、惡性貧血……

2全身性/系統(tǒng)性AID：自身抗原分布多種器官

SLE、RA、MS、強直性脊柱炎（AS）……一、分類（P161)第18章自身免疫病二、AID共性患者體內(nèi)可測到高水平/高效價的自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T細胞病變組織中有Ig或T/B細胞浸潤通過適應(yīng)性IR，造成損傷或功能障礙疾病轉(zhuǎn)歸與應(yīng)答強弱密切相關(guān)可被動轉(zhuǎn)移疾病易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延第18章自身免疫病第四節(jié)AID防治原則第18章自身免疫病1.抗感染:疫苗和抗生素2.慎用改變細胞抗原結(jié)構(gòu)藥物

一、去除誘導(dǎo)自身免疫因素第18章自身免疫病1.免疫抑制劑

一、抑制自身免疫應(yīng)答

環(huán)孢素A（CsA）、FK506：阻斷鈣調(diào)蛋白酶→NF-AT不能核轉(zhuǎn)位→阻斷IL-2基因轉(zhuǎn)錄→抑制T細胞活化第18章自身免疫病第18章自身免疫病2.CK、CKR的抗體或阻斷劑RA治療:TNF-α單抗可溶性TNF受體-Fc融合蛋白

IL-1受體拮抗劑

第18章自身免疫病3.抗免疫應(yīng)答細胞表面分子抗體抗Ⅱ類分子→APC抗CD3/CD4/TCR→T細胞抗BCR（AId）

→B細胞4.自身Ag的單價Ag或表位肽清除自身Ab第18章自身免疫病三、建立對自身Ag的IT1.口服自身Ag：耐受分離2.模擬胸腺陰性選擇誘導(dǎo)胸腺DC表達自身Ag第18章自身免疫病小結(jié)AID是機體對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)分類：器官特異性AID和全身性AIDAID患者體內(nèi)存在高水平自身抗體或自身反應(yīng)性T細胞AID的誘因