兒科學(xué)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥

噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞組織增生癥

兒科教研室概念噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），又稱噬血細(xì)胞綜合征（HPS），是由于多種致病因素導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞過度增殖、活化和高細(xì)胞因子血癥，引起全身炎癥反應(yīng)和多臟器功能損害的一組綜合征。本病好發(fā)于嬰兒和兒童，復(fù)發(fā)率和死亡率高。病因和發(fā)病機(jī)制確切的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)將其分為原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。病因和發(fā)病機(jī)制1.原發(fā)性HLH原發(fā)性包括家族性

HLH（FHL）和遺傳性免疫缺陷相關(guān)性HLH（如Chédiak-Higashi綜合征等）。由于存在免疫清除功能相關(guān)的基因缺陷，穿孔素（perforin）依賴的細(xì)胞毒功能如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和細(xì)胞毒細(xì)胞（CTL細(xì)胞），不能及時(shí)清除被病原體（如EB病毒等）感染的靶細(xì)胞，抗原物質(zhì)持續(xù)存在并刺激T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度增殖和活化，分泌和釋放大量的炎癥性細(xì)胞因子，此時(shí)稱之為細(xì)胞因子“風(fēng)暴”（cytokinestorm）。病因和發(fā)病機(jī)制這些細(xì)胞因子包括IFN-y、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，進(jìn)一步刺激淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的增殖與活化，引起多器官炎癥反應(yīng)和組織損傷。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可導(dǎo)致這一病理生理過程外，其他HLH相關(guān)蛋白／基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和Syntaxin11/STX11等基因缺陷，在誘發(fā)因素作用下，均可發(fā)生HLH。病因和發(fā)病機(jī)制2.繼發(fā)性HLH臨床上許多患兒沒有免疫清除功能相關(guān)基因的缺陷而發(fā)生的典型HLH。由病毒、支原體、細(xì)菌、真菌等感染誘發(fā)的稱之為感染相關(guān)性HLH；由腫瘤（如惡性淋巴瘤、白血病等）誘發(fā)的稱之為腫瘤相關(guān)性HLH；風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性HLH又稱之為巨噬細(xì)胞活化綜合征。免疫抑制、造血干細(xì)胞或器官移植、某些藥物亦可作為兒童HLH的觸發(fā)因素。這些誘發(fā)因素可能與疾病本身產(chǎn)生細(xì)胞因子過多，或其免疫系統(tǒng)紊亂引起自身抗原處理異常導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌和釋放過多有關(guān)。病因和發(fā)病機(jī)制由于巨噬細(xì)胞對(duì)組織器官的浸潤和高細(xì)胞因子血癥，病情進(jìn)展迅速。高細(xì)胞因子可導(dǎo)致HLH患兒持續(xù)發(fā)熱；并激活巨噬細(xì)胞非特異性吞噬血細(xì)胞，表現(xiàn)為骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮組織“噬血”現(xiàn)象。病因和發(fā)病機(jī)制過度增殖和活化的巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞的作用，以及IFN-y和TNF-α直接抑制骨髓造血細(xì)胞增殖與分化，導(dǎo)致HLH患兒不同程度的全血細(xì)胞減少；高水平的TNF-α可明顯降低脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，引起高脂血癥；活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的鐵蛋白和纖溶酶原激活物，引起鐵蛋白升高、血清纖溶酶升高和纖維蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL2受體（sCD25）則由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。大約10％～30％的HLH患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為軟腦膜和全腦的組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、腦白質(zhì)血管周圍反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，亦可見腦組織的局灶性壞死和脫髓鞘改變。臨床表現(xiàn)原發(fā)性HLH多在2歲以內(nèi)發(fā)病，常問不出家族史。繼發(fā)性HLH可見于各個(gè)年齡段。本病臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性和多樣性特點(diǎn)，病情往往進(jìn)行性加重，主要與過度增殖與活化的巨噬細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子“風(fēng)暴”有關(guān)。發(fā)熱貧血和出血肝、脾、淋巴結(jié)腫大皮疹神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)1.發(fā)熱常為不規(guī)則發(fā)熱，體溫多＞38.5℃；也可呈持續(xù)性及消耗性發(fā)熱，對(duì)退熱藥物反應(yīng)不佳。2.貧血和出血常表現(xiàn)為中、重度貧血，且輸注紅細(xì)胞難于糾正。出血癥狀明顯，可表現(xiàn)為皮膚和黏膜出血點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的滲血、血腫、消化道出血、血尿等。3.肝、脾、淋巴結(jié)腫大多有明顯的肝、脾大，部分患兒有淋巴結(jié)腫大；由于肝功能損害導(dǎo)致黃疸、腹水等。臨床表現(xiàn)4.皮疹

表現(xiàn)為全身性斑丘疹、麻疹樣紅斑、紅皮病等，亦可表現(xiàn)為水腫、脂膜炎、皮膚瘀斑等。5.神經(jīng)系統(tǒng)損害

患兒出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、精神運(yùn)動(dòng)性障礙；部分患兒出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹；嬰兒表現(xiàn)為易激惹、前囟門緊張、頸強(qiáng)直和肌張力改變等；病程晚期則可出現(xiàn)抽搐和昏迷。實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象全血細(xì)胞減少是本病的最常見的表現(xiàn)之一，尤以血小板減少為明顯。血小板動(dòng)態(tài)變化可為HLH病情活動(dòng)性的指征。部分病例亦可表現(xiàn)為兩系減少。2.血生化檢查血清三酸甘油酯（TG）≥3.0mmol/L，血清鐵蛋白（SF）通?！?00μg/L，SF＞3000μg/L有診斷意義，SF亦可作為HLH病情活動(dòng)和嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。多數(shù)患兒出現(xiàn)肝功能異常，ALT、AST、LDH、膽紅素升高、低蛋白血癥等；部分患兒血清尿素氮和肌酐升高。實(shí)驗(yàn)室檢查3.凝血檢查纖維蛋白原減低，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增多，部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）也可延長(zhǎng)。4.腦脊液檢查有神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)的患兒應(yīng)盡早做腦脊液檢查。腦脊液壓力增高、細(xì)胞數(shù)增多、蛋白含量升高；腦脊液細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，可見單核細(xì)胞。有條件可做相關(guān)病原學(xué)檢查。部分HLH病人雖有腦炎的表現(xiàn)，腦脊液可正常，或僅有腦脊液壓力增高。實(shí)驗(yàn)室檢查5.相關(guān)免疫學(xué)檢查NK細(xì)胞活性減低或缺失；sCD25明顯增高，≥2400U/ml即有診斷意義，其為診斷HLH重要的細(xì)胞因子，也是提示疾病活動(dòng)的最重要的指標(biāo)之一。其他如IL-10、IFN-y、TNF-α等相關(guān)細(xì)胞因子均可明顯升高。6.骨髓穿刺檢查疾病早期多表現(xiàn)為增生性骨髓象，可有反應(yīng)性組織細(xì)胞增生現(xiàn)象。病情進(jìn)展過程中，骨髓造血細(xì)胞“三系”均可減少，多可見數(shù)量不等的噬血細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室檢查7.基因檢測(cè)目前作為確診原發(fā)性HLH的基因有:PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2；如果高度懷疑部分免疫缺陷病，還應(yīng)做相應(yīng)的基因檢測(cè)。此外，一些表面標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)基因的缺陷，如CD107a在NK細(xì)胞表面的表達(dá)降低提示UNC13D/Munc13-4、STX11/Syntaxin11、STXBP2/Munc18-2等基因／蛋白的缺陷。sCD163的升高對(duì)HLH的診斷具有特異性。8.其他檢查顱腦MRI可見腦實(shí)質(zhì)水腫和浸潤性病灶。病原學(xué)檢查有助于繼發(fā)性HLH病因?qū)W的診斷，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗體和DNA檢查。如懷疑淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤性疾病，應(yīng)做病理學(xué)等相關(guān)檢查。診斷與鑒別診斷目前按國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)（HLH-2004診治方案），符合下列A、B兩項(xiàng)中的一項(xiàng)可以確定診斷（表見下張）。診斷與鑒別診斷A.分子生物學(xué)診斷：以下任一基因病理性突變PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,Rab27a,SH2D1A,BIRC4B.滿足下列標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條者可以診斷：1.發(fā)熱（＞38.5℃，持續(xù)7天以上）2.脾大（左肋下＞3cm）3.血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少），其中Hb＜90g/l，Plt＜100*109/L,ANC＜1.0*109/L4.高甘油三酯血癥（或）低纖維蛋白原血癥（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/l或≥相應(yīng)年齡正常值的3SD，纖維蛋白原≤1.5g/l或3SD）5.骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞但無惡性表現(xiàn)6.NK細(xì)胞活性減低或缺失7.血清鐵蛋白增加（≥500ug/l）8.可溶性IL-2受體（sCD25）增高（≥2400U/ml）診斷與鑒別診斷1.原發(fā)性HLH

包括家族性HLH和遺傳性免疫缺陷相關(guān)HLH。前者有5種臨床亞型（FHL1～5），為常染色體隱性遺傳性疾病。發(fā)病年齡相對(duì)較小，多數(shù)患兒嬰兒期起病，病情較重、易于反復(fù)。部分患兒有家族史或親代為近親結(jié)婚，亦有年長(zhǎng)兒童甚至成人FHL病例報(bào)道。確診要依賴遺傳學(xué)證據(jù)。后者主要包括Chédiak-Higashi綜合征（CHS）、格里塞利綜合征（Griscellisyndrome，GS）及X-連鎖淋巴增殖性疾?。╔-linkedlymphoproliferativedisease，XLP）等原發(fā)性免疫缺陷病。病毒感染（主要是EBV）往往是遺傳性免疫缺陷相關(guān)性HLH的誘發(fā)因素，診斷除靠家族史、臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查外，基因序列分析是確診的依據(jù)。診斷與鑒別診斷2.感染相關(guān)性HLH病毒、細(xì)菌、支原體、真菌、寄生蟲等均可作為HLH的觸發(fā)因素，臨床上以EBV報(bào)道最多。重癥感染繼發(fā)HLH互為因果關(guān)系，形成惡性循環(huán)。重癥感染多導(dǎo)致多臟器功能不全（MODS），病情進(jìn)展迅速、病死率高。感染相關(guān)性HLH除HLH相關(guān)的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)、DNA等相關(guān)檢查，作出病原學(xué)診斷尤為重要。臨床上即使有明確的病原學(xué)診斷，仍需HLH相關(guān)基因檢測(cè)以排除原發(fā)性HLH。診斷與鑒別診斷3.腫瘤相關(guān)性HLH（malignancy-associatedhemophagocyticsyndrome，MAHS）兒童常繼發(fā)于惡性淋巴瘤、白血?。ǘ嘁娪赥細(xì)胞型）以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等。造血干細(xì)胞移植后亦可并發(fā)HLH。多數(shù)患兒發(fā)生于腫瘤治療過程中，亦有以HLH為首發(fā)的病例。由于HLH病情重、發(fā)展快，易掩蓋原發(fā)腫瘤性疾病的臨床表現(xiàn)，要特別提高警惕。診斷與鑒別診斷4.風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性HLH又名巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）。常見于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒，為本癥的嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡原因之一；也可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎等。任何年齡均可發(fā)病，沒有性別差異。其觸發(fā)因素可能與原發(fā)病活動(dòng)、感染、藥物治療等有關(guān)。除發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎和自身抗體滴度增高外，患兒可出現(xiàn)出血、全血細(xì)胞減少、肝與腎功能損害進(jìn)行性加重；也可突發(fā)抽搐、急性肺水腫等癥狀，應(yīng)及時(shí)做HLH的相關(guān)檢測(cè)，以期明確診斷和早期治療。治療HLH的早期、恰當(dāng)和有效地治療十分重要。本病病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療患兒生存時(shí)間很少超過2個(gè)月。凡符合HLH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，或高度懷疑HLH而未完全達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)且病情進(jìn)展迅速者，應(yīng)立即開始治療。病情發(fā)展較為緩慢者，可嚴(yán)密臨床觀察。部分繼發(fā)性HLH患兒病情較輕，可在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上，酌情運(yùn)用HLH-2004治療方案。要加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，及時(shí)合理地處理感染、出血和多臟器功能衰竭等并發(fā)癥，以期提高本病的救治成功率。治療1.化療方案HLH-2004治療方案是目前國內(nèi)外普遍采用的治療方法。主要由糖皮質(zhì)激素、依托泊苷（VP-16）和環(huán)孢素A（CsA）組成。其作用機(jī)制主要是抑制巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活化、調(diào)控細(xì)胞因子“風(fēng)暴”和全身性高炎癥反應(yīng)。治療（1）誘導(dǎo)治療（8周）：地塞米松（DEX）：靜脈或口服，10mg/（㎡·d），連續(xù)2周；第3周起減半量，連續(xù)2周，以后每2周劑量減半至第8周末停藥。VP-16針劑：150mg/（㎡·d），靜脈滴注，第1、2周每周2次，第3至8周每周1次，共8周。CsA:口服，6mg/（kg·d），分2次，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度（谷濃度應(yīng)在200μg/L左右），根據(jù)血藥濃度酌情調(diào)整劑量。治療（2）鞘內(nèi)注射（IT）：應(yīng)在誘導(dǎo)期進(jìn)行。IT僅在治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)展或腦脊液（CSF）仍異常的情況下施行，每周1次，共4次。藥物與劑量：甲氨蝶呤（MTX）：＜1歲，6mg/次；1～2歲，8mg/次；2～3歲，10mg/次；＞3歲，12mg/次；DEX:≤3歲，2mg/次；＞3歲，4mg/次。治療（3）維持治療：DEX，每2周1次，靜脈滴注或口服，10mg/（㎡·d）*3天；VP-16針劑，每2周1次，每次150mg/㎡；CsA，繼續(xù)口服至40周，血藥濃度應(yīng)維持在200μg/L左右。治療2.補(bǔ)救治療部分患兒經(jīng)HLH-2004方案治療無效的難治性病例，或初期治療反應(yīng)良好而在維持治療期間病情復(fù)發(fā)或停藥后復(fù)發(fā)者，可考慮采取二線治療藥物，如抗人胸腺球蛋白（ATG）、環(huán)磷酰胺（CTX）＋長(zhǎng)春地辛（VDS）＋潑尼松（COP方案）、氟達(dá)拉濱（fludarabine）聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體（CD20、CD52等）。治療3.繼發(fā)性HLH的治療感染相關(guān)性HLH應(yīng)根據(jù)病因在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上酌情應(yīng)用HLH-2004方案治療；如病情穩(wěn)定、臨床癥狀較輕，可先加用糖皮質(zhì)激素，如不能控制應(yīng)加用CsA及VP-16。有研究報(bào)告，EBV感染相關(guān)性HLH，早期應(yīng)用VP-16效果較好。對(duì)于腫瘤相關(guān)性HLH，既要針對(duì)HLH進(jìn)行治療以控制高細(xì)胞因子血癥對(duì)全身臟器的損害，又要積極治療原發(fā)性腫瘤，其具體用藥方案應(yīng)根據(jù)患兒病情制訂個(gè)體化方案。對(duì)于MAS的治療，目前國內(nèi)外常用的治療方法：大劑量甲潑尼龍＋CsA方案、聯(lián)合大劑量免疫球蛋白應(yīng)用，一般效果良好，無效者應(yīng)采用HLH-2004方案治療。治療4.造血干細(xì)胞移植指征包括原發(fā)性HLH、NK細(xì)胞活性持續(xù)性降低、雖無明確陽性家族史或基因突變但誘導(dǎo)治療8周仍未緩解、HLH停藥后復(fù)發(fā)者。有條件者，一旦確診HLH即應(yīng)進(jìn)行HLA配型，為將來可能進(jìn)行的造血干細(xì)胞移植爭(zhēng)取時(shí)間。要特別注意供體