2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解讀-2

2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解讀非酒精性脂肪性肝病指南2016EASL/EASD/EASO.NAFLD管理臨床實踐指南:診斷、治療和隨訪推薦2017.TheDiagnosisandManagementofNAFLD:PracticeGuidanceFromAASLDTheAsia-PacificWorkingPartyonNAFLDGuidelines.2017Part1:Definition,riskfactorsandassessment.Part2:Managementandspecialgroups非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）:2006年、2010年兒童非酒精性脂肪性肝病診斷與治療專家共識（2018年）非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(第二版)2018年NASPGHANClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosisandTreatmentofNAFLDinChildren(2017)NAFLD:assessmentandmanagementNICEguideline49(2016)GRADE評價系統(tǒng)2018版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》采用GRADE系統(tǒng)，將循證醫(yī)學證據(jù)等級分為A、B和C3個級別，推薦等級分為1和2兩個級別。與EASL相同。AASLD2018版修訂主要內(nèi)容2010版：共4個推薦意見流行病學自然轉(zhuǎn)歸診斷策略：3個推薦1診斷標準推薦2排除標準推薦3病情評估治療對策：2個推薦4治療措施推薦5監(jiān)測與隨訪2018版：共28個推薦意見定義流行病學和篩查：3個自然轉(zhuǎn)歸和隨訪：4個診斷和評估：9個預防和治療：12個問題和展望TopicsEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402Screening,prevalenceandincidencePathogenesis:lifestyleandgenesLiverbiopsyNon-invasiveassessmentsCommonrelatedmetabolicdisordersDiagnosisNaturalhistoryandcomplicationsTreatmentDietandlifestylechangesDrugtreatmentPaediatricNAFLDSurgery一、定義（中國標準）基本概念7BECDA肥胖BMI≥25kg/m2

，腰圍≥90cm（女性≥80cm）高TG血癥：≥1.7mmol/L和/或服用降脂藥物低HDL-C血癥：<1.03mmol/L（女性<1.29)高血糖：FBG≥5.6mmol/L和/或已診斷為T2DM高血壓：≥130/85mmHg和/或口服降壓藥物滿足以下3項或3項以上者為代謝綜合征8基本概念

規(guī)定肝活檢組織學切片大泡或大泡為主的脂肪變累及5%以上肝細胞為脂肪肝規(guī)定男性每周平均飲用乙醇量超過210g（女性為140g）為過量飲酒NAFLD是IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括NAFL、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC定義（EASL）NAFLD:以肝臟脂肪過量聚集，并伴隨胰島素抵抗為特征，定義為組織學分析存在5%以上的肝細胞脂肪變性，或通過磁共振質(zhì)子波譜（Ｈ-MRS）或定量脂肪/水選擇性磁共振成像（MRI）評估質(zhì)子密度脂肪組分評估＞5.6%。NAFLD包括兩種預后不同的病理診斷：即非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者病變程度更為嚴重，包括：纖維化、肝硬化和HCC。全球非酒精性脂肪性肝病患病率CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.10二、流行病學和篩查?

推薦意見1：NAFLD是健康體檢肝臟生物化學指標異常的主要病因，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)增高者應(yīng)篩查非酒精性脂肪性肝病（A1）。?

推薦意見2：肥胖癥、高甘油三酯（TG）血癥、2型糖尿病和代謝綜合征患者需要通過肝臟生物化學和B型超聲篩查非酒精性脂肪性肝?。ˋ1）。?

推薦意見3：鑒于不健康的生活方式在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起重要作用，疑似非酒精性脂肪性肝病患者需調(diào)查飲食及運動習慣（A1）。篩查推薦意見：3條均為A112鑒于NAFLD是健康體檢肝臟生化異常的主要病因，ALT和GGT增高者應(yīng)篩查NAFLD肥胖、高TG血癥、T2DM和MetS患者需通過肝臟生化和B超篩查NAFLD鑒于不健康的生活方式在NAFLD發(fā)病中起重要作用，疑似NAFLD患者需調(diào)查飲食及運動習慣亞洲NAFLD患者的自然史FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017accepted13正常肝臟單純性脂肪肝NASH±纖維化肝硬化肝細胞癌單純性脂肪肝年發(fā)病率3-4%改變生活方式使60%的單純性脂肪肝緩解25%的單純性脂肪肝并發(fā)NASH，3年內(nèi)纖維化進展NASH很難自發(fā)緩解單純性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纖維化進展一級；至今無肝硬化逆轉(zhuǎn)的報道

亞洲30-50%的NAFLD相關(guān)HCC并無肝硬化背景；非肝硬化NASH每年HCC發(fā)病率<0.1%三、自然轉(zhuǎn)歸和隨訪：推薦意見4條14鑒于肥胖癥、高血壓病T2DM和MetS是NAFLD患者疾病進展的危險因素，需加強這類患者代謝、心血管和肝病并發(fā)癥的監(jiān)測（B1），合并胰島素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪（B2）鑒于NAFLD與T2DM互為因果，建議NAFLD患者定期檢測空腹血糖、化紅蛋白，甚至做OGTT，以篩查糖尿?。ˋ1）鑒于NAFLD患者心腦血管疾病相關(guān)死率顯著增加，建議NAFLD患者定期評估心腦血管事件的發(fā)病風險（A1）NASH肝硬化患者應(yīng)該根據(jù)相關(guān)指南進行胃食管靜脈曲張和HCC的篩查（B1），目前尚無足夠證據(jù)推薦對NAFLD患者篩查結(jié)直腸腫瘤（C1）四、診斷和評估：推薦意見9條（8、9、10）15慢性病毒肝炎合并NAFLD以及NAFLD合并藥物肝損傷，可能會導致更為嚴重的臟肝損傷，需要客觀評估代謝性危險因素在這類患者肝脂肪變和損傷中的作用（B1）通過病理學和（或）影像檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)的脂肪肝者，除需檢測肝臟生化指標外還應(yīng)篩查代謝綜合征相關(guān)組分，并重視適量飲酒與代謝性危險因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）臨床疑診NAFLD和NASH時，需要排除過量飲酒、基因3型HCV感染、肝豆狀核變性、AIH以及藥物肝損傷等可致脂肪變的其他（A1），并判斷并存CHB等（B1）四、診斷和評估：（11、12、13）16脂肪肝的影像學診斷首選B超檢查因可額外的診斷信息。（A1）CAP是脂肪肝定量評估的替代工具（B1）NASH的診斷需通過肝活組織檢查證實，依據(jù)肝細胞脂肪變合并氣球樣和小葉內(nèi)炎癥。（A1）建議根據(jù)SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH（F2，F(xiàn)3）以及NASH肝硬化（C1）HOMA-IR是評估無糖尿病人群胰島素抵抗的替代法，（A1）有助于體質(zhì)量正常且無代謝危險因素的隱源性脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）2017年NAFLD亞太評估和管理指南四、診斷和評估：（14、15、16）18血清肝纖維化標志物和評分系統(tǒng)以及臟瞬時彈性測可以用于排除NAFLD患者存在進展期肝纖維化（A2），并可用于監(jiān)測肝纖維化的進展（C2）。這些無創(chuàng)診斷方法即使聯(lián)用對間隔纖維化和早期肝硬化診斷的準確性也較低，建議肝活檢證實（B2）當無創(chuàng)性檢測方法不能判斷脂肪肝炎或血清生物化學指標異常的病因時，建議用肝活組織檢查協(xié)助診斷（B1）。在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時需認真排除其他原因（C2）合并MetS、T2DM、血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶和（或）、CK-18持續(xù)增高的NAFLD患者NASH的高危人群，建議通過肝活組織檢查明確診斷（A2）非侵入性檢查評估PNPLA3I148M和TM6SF2E167K基因變異攜帶者肝臟脂肪含量較高，且發(fā)生NASH的風險增高。這些變異引起的NAFLD與與胰島素抵抗特征并不相關(guān)?；蚍中涂捎糜谔囟ɑ颊吆团R床研究，但不推薦作為常規(guī)檢測（B2）2016EASL1H-MRS是唯一可以定量評估肝臟脂肪含量的方法。此方法在臨床試驗和實驗性研究中頗具價值，但非常昂貴，不推薦用于臨床實踐（A1）2016EASL生物標志物、纖維化評分以及瞬時彈性成像是可用于進展期肝纖維化/肝硬化低風險人群的非侵入性檢查（A2）。聯(lián)合使用生物標志物/評分和瞬時彈性成像可能進一步提高診斷準確度，并減少診斷性肝臟活檢的應(yīng)用（B2）

臨床實踐中可通過聯(lián)合生物標記物/評分和瞬時彈性成像對纖維化進展進行監(jiān)測，但其準確性有待進一步驗證（C2）19五、預防和治療20ABC對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進展，減少肝硬化、HCC及并發(fā)癥的發(fā)生次要目標為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導致NASH和慢性急性肝功能衰竭首要目標為減肥和改善IR，預防和治療MetS、T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負擔、改善患者生活質(zhì)量并延長壽命；

單純NAFLD五、預防和治療：推薦意見（17、18、19）21提倡給NAFLD患者提供包括健康飲食、加強鍛煉和修正不良行為的生活方式干預的指導（C2），NAFLD患者1年內(nèi)減重5%以上可以改善血清生物化學指標和肝臟組織學病變（B1）中等量有氧運動和（或）阻抗訓練均可降低肝臟肪含量，可根據(jù)患者興趣以能夠長期堅持為原則選擇訓練方式。（B2）飲食指導應(yīng)兼顧限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)和避免不良膳食行為（B1）。通過低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來減輕體質(zhì)量，通常都可以減少肝臟脂肪沉積(A1)。171918五、預防和治療?

推薦意見20：非酒精性脂肪性肝病患者雖要限制飲酒量，并嚴格避免過量飲酒（B1）；多飲咖啡和茶可能有助于非酒精性脂肪性肝病患者康復（C1）。?

推薦意見21：除非有肝功能衰竭和失代償期肝硬化，非酒精性脂肪性肝病/脂肪性肝炎患者可以安全使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、n-3多不飽和脂肪酸、他汀、二甲雙胍、吡格列酮等藥物治療代謝和心血管危險因素（C1）。?

推薦意見22：肝活組織檢查證實的單純性脂肪肝患者僅需通過飲食指導及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2），非酒精性脂肪性肝炎特別是合并顯著肝纖維化患者則需應(yīng)用保肝藥物治療（B1）。二甲雙胍AASLD2018：[32]不推薦二甲雙胍用于治療成年NAFLD患者。[33]二甲雙胍（500mgBID）不能讓NAFLD患兒獲益，因此不建議用二甲雙胍治療NAFLD或NASH。大劑量二甲雙胍的有效性尚不明確。依據(jù)：Twopublishedmeta-analysesconcludethatmetformintherapydidnotimproveliverhistologyinpatientswithNAFLDandNASH.(157,158)157)LiY,LiuL,WangB,WangJ,ChenD.Metformininnonalcoholicfattyliverdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.BiomedRep2013;1:57-64.158)MussoG,GambinoR,CassaderM,PaganoG.Ametaanalysisofrandomizedtrialsforthetreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease.HEPATOLOGY2010;52:79-104.EASL2016：Littleevidenceofhistologicalefficacywithmetformin:23Treatment:pharmacotherapy*Mostefficacydata,butoff-labeloutsideT2DM;?Bettersafetyandtolerabilitythanpioglitazoneintheshort-term;

?NorecommendationscanbemadeinpatientswithnormalbaselineALTEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402InsulinsensitizersLittleevidenceofhistologicalefficacywithmetforminPPARagonistpioglitazonebetterthanplaceboImprovedallhistologicalfeaturesexceptfibrosisAchievedresolutionofNASHmoreoftenAntioxidantsVitaminEmayimprovesteatosis,inflammationandballooningand

resolveNASHinsomepatientsConcernsaboutlong-termsafetyexistRecommendationsWhilenofirmrecommendationscanbemade,pioglitazone*orvitaminE?ortheircombinationcouldbeusedforNASHB2Theoptimaldurationoftherapyisunknown;inpatientswithincreasedALTatbaseline,treatmentshouldbestoppedifthereisnoreductioninaminotransferasesafter6monthsoftherapy?C2GradeofevidenceGradeofrecommendationEASL2016NASH患者，特別是顯著纖維化患者（≥F2期）應(yīng)接受藥物治療。對病情較輕但疾病進展高風險患者（即合并糖尿病、MetS、持續(xù)性ALT升高、炎癥壞死水平嚴重）也應(yīng)考慮給予藥物治療以預防疾病進展（B1）目前無明確的推薦藥物用于NAFLD治療。吡格列酮（有效性數(shù)據(jù)最多，但僅限用于T2DM）、維生素E（短期安全性和耐受性較好）或二者聯(lián)合可用于治療NASH（B2）尚未明確藥物治療最佳療程；對于基線ALT升高的患者，如治療6個月后無氨基轉(zhuǎn)移酶下降，則應(yīng)停止治療；對基線ALT正常的患者，無法做出明確推薦（C2）他汀類藥物可用于降低LDL-膽固醇，并預防心血管風險，但對肝臟疾病無益也無害。n-3多不飽和脂肪酸可降低血清和肝臟脂質(zhì)水平，但尚無數(shù)據(jù)支持將其特異性用于治療NASH（B1）

2017AASLD肝活檢證實為NASH的非糖尿病成人患者，維生素E800IU/日，可改善肝臟病理組織學改變，因此其可用于治療這類患者。治療前，應(yīng)與每位患者討論該藥的利弊。對于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝活檢的NAFLD患者、NASH相關(guān)肝硬化患者或隱源性肝硬化患者，尚無充分數(shù)據(jù)支持應(yīng)用維生素E治療的有效性。維生素Ｅ可以降低成人非肝硬化和非糖尿病NASH患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝臟組織學病變。但是強力推薦尚需進一步研究。不管患者有無2型糖尿病，吡咯列酮都可以改善肝活檢證實的NASH患者的肝臟組織學，因而可以用于這一類型患者的治療。治療的風險和獲益應(yīng)該在治療開始前告知每一位患者。除非有進一步的數(shù)據(jù)支持吡咯列酮的安全性和有效性，否則吡咯列酮不應(yīng)該用于治療無肝活檢證實的NASH。2017AASLD26.ItisprematuretoconsiderGLP-1agoniststospecificallytreatliverdiseaseinpatientswithNAFLDorNASH.32.UCDAisnotrecommendedforthetreatmentofNAFLDorNASH.33.Omega-3fattyacidsshouldnotbeusedasaspecifictreatmentofNAFLDorNASH,buttheymaybeconsideredtotreathypertriglyceridemiainpatientswithNAFLD.27NASH階段是疾病進展的關(guān)鍵CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.28五、預防和治療?

推薦意見23：高度疑似非酒精性脂肪性肝炎進展期肝纖維化但無肝活組織檢查資料的非酒精性脂肪性肝病患者，也可考慮應(yīng)用保肝藥物治療（C1）。?

推薦意見24：至今尚無公認的保肝藥物可推薦用于非酒精性脂肪性肝炎的常規(guī)治療，雙環(huán)醇、水飛薊素（賓）、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、維生素E等對非酒精性脂肪性肝炎的治療效果有待進一步臨床研究證實（C1）。

?

推薦意見25：目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議選擇1種保肝藥物，連續(xù)使用1年以上。如果用藥6個月血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶仍無明顯下降則建議改用其他保肝藥物（C1）。臨床可應(yīng)用的肝臟炎癥治療藥物種類繁多《肝臟炎癥及其防治專家共識》中國實用內(nèi)科雜志.2014;３４(2):152-16130分類代表藥物作用機制抗炎類藥物異甘草酸鎂注射液甘草酸二銨腸溶膠囊具有類似ＧＣ的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝功能肝細胞膜修復保護劑多烯磷脂酰膽堿多個方面保護肝細胞免受損害解毒類藥物還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等分子中含有巰基，可從多方面保護肝細胞抗氧化類藥物水飛薊