2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解讀-2

2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解讀非酒精性脂肪性肝病指南2016EASL/EASD/EASO.NAFLD管理臨床實(shí)踐指南:診斷、治療和隨訪推薦2017.TheDiagnosisandManagementofNAFLD:PracticeGuidanceFromAASLDTheAsia-PacificWorkingPartyonNAFLDGuidelines.2017Part1:Definition,riskfactorsandassessment.Part2:Managementandspecialgroups非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）:2006年、2010年兒童非酒精性脂肪性肝病診斷與治療專家共識(shí)（2018年）非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)(第二版)2018年NASPGHANClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosisandTreatmentofNAFLDinChildren(2017)NAFLD:assessmentandmanagementNICEguideline49(2016)GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng)2018版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》采用GRADE系統(tǒng)，將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)分為A、B和C3個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2兩個(gè)級(jí)別。與EASL相同。AASLD2018版修訂主要內(nèi)容2010版：共4個(gè)推薦意見流行病學(xué)自然轉(zhuǎn)歸診斷策略：3個(gè)推薦1診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦2排除標(biāo)準(zhǔn)推薦3病情評(píng)估治療對(duì)策：2個(gè)推薦4治療措施推薦5監(jiān)測(cè)與隨訪2018版：共28個(gè)推薦意見定義流行病學(xué)和篩查：3個(gè)自然轉(zhuǎn)歸和隨訪：4個(gè)診斷和評(píng)估：9個(gè)預(yù)防和治療：12個(gè)問題和展望TopicsEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402Screening,prevalenceandincidencePathogenesis:lifestyleandgenesLiverbiopsyNon-invasiveassessmentsCommonrelatedmetabolicdisordersDiagnosisNaturalhistoryandcomplicationsTreatmentDietandlifestylechangesDrugtreatmentPaediatricNAFLDSurgery一、定義（中國標(biāo)準(zhǔn)）基本概念7BECDA肥胖BMI≥25kg/m2

，腰圍≥90cm（女性≥80cm）高TG血癥：≥1.7mmol/L和/或服用降脂藥物低HDL-C血癥：<1.03mmol/L（女性<1.29)高血糖：FBG≥5.6mmol/L和/或已診斷為T2DM高血壓：≥130/85mmHg和/或口服降壓藥物滿足以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者為代謝綜合征8基本概念

規(guī)定肝活檢組織學(xué)切片大泡或大泡為主的脂肪變累及5%以上肝細(xì)胞為脂肪肝規(guī)定男性每周平均飲用乙醇量超過210g（女性為140g）為過量飲酒NAFLD是IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括NAFL、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC定義（EASL）NAFLD:以肝臟脂肪過量聚集，并伴隨胰島素抵抗為特征，定義為組織學(xué)分析存在5%以上的肝細(xì)胞脂肪變性，或通過磁共振質(zhì)子波譜（Ｈ-MRS）或定量脂肪/水選擇性磁共振成像（MRI）評(píng)估質(zhì)子密度脂肪組分評(píng)估＞5.6%。NAFLD包括兩種預(yù)后不同的病理診斷：即非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者病變程度更為嚴(yán)重，包括：纖維化、肝硬化和HCC。全球非酒精性脂肪性肝病患病率CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.10二、流行病學(xué)和篩查?

推薦意見1：NAFLD是健康體檢肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常的主要病因，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)增高者應(yīng)篩查非酒精性脂肪性肝?。ˋ1）。?

推薦意見2：肥胖癥、高甘油三酯（TG）血癥、2型糖尿病和代謝綜合征患者需要通過肝臟生物化學(xué)和B型超聲篩查非酒精性脂肪性肝?。ˋ1）。?

推薦意見3：鑒于不健康的生活方式在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起重要作用，疑似非酒精性脂肪性肝病患者需調(diào)查飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣（A1）。篩查推薦意見：3條均為A112鑒于NAFLD是健康體檢肝臟生化異常的主要病因，ALT和GGT增高者應(yīng)篩查NAFLD肥胖、高TG血癥、T2DM和MetS患者需通過肝臟生化和B超篩查NAFLD鑒于不健康的生活方式在NAFLD發(fā)病中起重要作用，疑似NAFLD患者需調(diào)查飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣亞洲NAFLD患者的自然史FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017accepted13正常肝臟單純性脂肪肝NASH±纖維化肝硬化肝細(xì)胞癌單純性脂肪肝年發(fā)病率3-4%改變生活方式使60%的單純性脂肪肝緩解25%的單純性脂肪肝并發(fā)NASH，3年內(nèi)纖維化進(jìn)展NASH很難自發(fā)緩解單純性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纖維化進(jìn)展一級(jí)；至今無肝硬化逆轉(zhuǎn)的報(bào)道

亞洲30-50%的NAFLD相關(guān)HCC并無肝硬化背景；非肝硬化NASH每年HCC發(fā)病率<0.1%三、自然轉(zhuǎn)歸和隨訪：推薦意見4條14鑒于肥胖癥、高血壓病T2DM和MetS是NAFLD患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，需加強(qiáng)這類患者代謝、心血管和肝病并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)（B1），合并胰島素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪（B2）鑒于NAFLD與T2DM互為因果，建議NAFLD患者定期檢測(cè)空腹血糖、化紅蛋白，甚至做OGTT，以篩查糖尿?。ˋ1）鑒于NAFLD患者心腦血管疾病相關(guān)死率顯著增加，建議NAFLD患者定期評(píng)估心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（A1）NASH肝硬化患者應(yīng)該根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行胃食管靜脈曲張和HCC的篩查（B1），目前尚無足夠證據(jù)推薦對(duì)NAFLD患者篩查結(jié)直腸腫瘤（C1）四、診斷和評(píng)估：推薦意見9條（8、9、10）15慢性病毒肝炎合并NAFLD以及NAFLD合并藥物肝損傷，可能會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的臟肝損傷，需要客觀評(píng)估代謝性危險(xiǎn)因素在這類患者肝脂肪變和損傷中的作用（B1）通過病理學(xué)和（或）影像檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)的脂肪肝者，除需檢測(cè)肝臟生化指標(biāo)外還應(yīng)篩查代謝綜合征相關(guān)組分，并重視適量飲酒與代謝性危險(xiǎn)因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）臨床疑診NAFLD和NASH時(shí)，需要排除過量飲酒、基因3型HCV感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、AIH以及藥物肝損傷等可致脂肪變的其他（A1），并判斷并存CHB等（B1）四、診斷和評(píng)估：（11、12、13）16脂肪肝的影像學(xué)診斷首選B超檢查因可額外的診斷信息。（A1）CAP是脂肪肝定量評(píng)估的替代工具（B1）NASH的診斷需通過肝活組織檢查證實(shí)，依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變合并氣球樣和小葉內(nèi)炎癥。（A1）建議根據(jù)SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH（F2，F(xiàn)3）以及NASH肝硬化（C1）HOMA-IR是評(píng)估無糖尿病人群胰島素抵抗的替代法，（A1）有助于體質(zhì)量正常且無代謝危險(xiǎn)因素的隱源性脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）2017年NAFLD亞太評(píng)估和管理指南四、診斷和評(píng)估：（14、15、16）18血清肝纖維化標(biāo)志物和評(píng)分系統(tǒng)以及臟瞬時(shí)彈性測(cè)可以用于排除NAFLD患者存在進(jìn)展期肝纖維化（A2），并可用于監(jiān)測(cè)肝纖維化的進(jìn)展（C2）。這些無創(chuàng)診斷方法即使聯(lián)用對(duì)間隔纖維化和早期肝硬化診斷的準(zhǔn)確性也較低，建議肝活檢證實(shí)（B2）當(dāng)無創(chuàng)性檢測(cè)方法不能判斷脂肪肝炎或血清生物化學(xué)指標(biāo)異常的病因時(shí)，建議用肝活組織檢查協(xié)助診斷（B1）。在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時(shí)需認(rèn)真排除其他原因（C2）合并MetS、T2DM、血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶和（或）、CK-18持續(xù)增高的NAFLD患者NASH的高危人群，建議通過肝活組織檢查明確診斷（A2）非侵入性檢查評(píng)估PNPLA3I148M和TM6SF2E167K基因變異攜帶者肝臟脂肪含量較高，且發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)增高。這些變異引起的NAFLD與與胰島素抵抗特征并不相關(guān)?；蚍中涂捎糜谔囟ɑ颊吆团R床研究，但不推薦作為常規(guī)檢測(cè)（B2）2016EASL1H-MRS是唯一可以定量評(píng)估肝臟脂肪含量的方法。此方法在臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)性研究中頗具價(jià)值，但非常昂貴，不推薦用于臨床實(shí)踐（A1）2016EASL生物標(biāo)志物、纖維化評(píng)分以及瞬時(shí)彈性成像是可用于進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化低風(fēng)險(xiǎn)人群的非侵入性檢查（A2）。聯(lián)合使用生物標(biāo)志物/評(píng)分和瞬時(shí)彈性成像可能進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度，并減少診斷性肝臟活檢的應(yīng)用（B2）

臨床實(shí)踐中可通過聯(lián)合生物標(biāo)記物/評(píng)分和瞬時(shí)彈性成像對(duì)纖維化進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步驗(yàn)證（C2）19五、預(yù)防和治療20ABC對(duì)于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、HCC及并發(fā)癥的發(fā)生次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導(dǎo)致NASH和慢性急性肝功能衰竭首要目標(biāo)為減肥和改善IR，預(yù)防和治療MetS、T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量并延長壽命；

單純NAFLD五、預(yù)防和治療：推薦意見（17、18、19）21提倡給NAFLD患者提供包括健康飲食、加強(qiáng)鍛煉和修正不良行為的生活方式干預(yù)的指導(dǎo)（C2），NAFLD患者1年內(nèi)減重5%以上可以改善血清生物化學(xué)指標(biāo)和肝臟組織學(xué)病變（B1）中等量有氧運(yùn)動(dòng)和（或）阻抗訓(xùn)練均可降低肝臟肪含量，可根據(jù)患者興趣以能夠長期堅(jiān)持為原則選擇訓(xùn)練方式。（B2）飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)和避免不良膳食行為（B1）。通過低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來減輕體質(zhì)量，通常都可以減少肝臟脂肪沉積(A1)。171918五、預(yù)防和治療?

推薦意見20：非酒精性脂肪性肝病患者雖要限制飲酒量，并嚴(yán)格避免過量飲酒（B1）；多飲咖啡和茶可能有助于非酒精性脂肪性肝病患者康復(fù)（C1）。?

推薦意見21：除非有肝功能衰竭和失代償期肝硬化，非酒精性脂肪性肝病/脂肪性肝炎患者可以安全使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、n-3多不飽和脂肪酸、他汀、二甲雙胍、吡格列酮等藥物治療代謝和心血管危險(xiǎn)因素（C1）。?

推薦意見22：肝活組織檢查證實(shí)的單純性脂肪肝患者僅需通過飲食指導(dǎo)及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2），非酒精性脂肪性肝炎特別是合并顯著肝纖維化患者則需應(yīng)用保肝藥物治療（B1）。二甲雙胍AASLD2018：[32]不推薦二甲雙胍用于治療成年NAFLD患者。[33]二甲雙胍（500mgBID）不能讓NAFLD患兒獲益，因此不建議用二甲雙胍治療NAFLD或NASH。大劑量二甲雙胍的有效性尚不明確。依據(jù)：Twopublishedmeta-analysesconcludethatmetformintherapydidnotimproveliverhistologyinpatientswithNAFLDandNASH.(157,158)157)LiY,LiuL,WangB,WangJ,ChenD.Metformininnonalcoholicfattyliverdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.BiomedRep2013;1:57-64.158)MussoG,GambinoR,CassaderM,PaganoG.Ametaanalysisofrandomizedtrialsforthetreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease.HEPATOLOGY2010;52:79-104.EASL2016：Littleevidenceofhistologicalefficacywithmetformin:23Treatment:pharmacotherapy*Mostefficacydata,butoff-labeloutsideT2DM;?Bettersafetyandtolerabilitythanpioglitazoneintheshort-term;

?NorecommendationscanbemadeinpatientswithnormalbaselineALTEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402InsulinsensitizersLittleevidenceofhistologicalefficacywithmetforminPPARagonistpioglitazonebetterthanplaceboImprovedallhistologicalfeaturesexceptfibrosisAchievedresolutionofNASHmoreoftenAntioxidantsVitaminEmayimprovesteatosis,inflammationandballooningand

resolveNASHinsomepatientsConcernsaboutlong-termsafetyexistRecommendationsWhilenofirmrecommendationscanbemade,pioglitazone*orvitaminE?ortheircombinationcouldbeusedforNASHB2Theoptimaldurationoftherapyisunknown;inpatientswithincreasedALTatbaseline,treatmentshouldbestoppedifthereisnoreductioninaminotransferasesafter6monthsoftherapy?C2GradeofevidenceGradeofrecommendationEASL2016NASH患者，特別是顯著纖維化患者（≥F2期）應(yīng)接受藥物治療。對(duì)病情較輕但疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)患者（即合并糖尿病、MetS、持續(xù)性ALT升高、炎癥壞死水平嚴(yán)重）也應(yīng)考慮給予藥物治療以預(yù)防疾病進(jìn)展（B1）目前無明確的推薦藥物用于NAFLD治療。吡格列酮（有效性數(shù)據(jù)最多，但僅限用于T2DM）、維生素E（短期安全性和耐受性較好）或二者聯(lián)合可用于治療NASH（B2）尚未明確藥物治療最佳療程；對(duì)于基線ALT升高的患者，如治療6個(gè)月后無氨基轉(zhuǎn)移酶下降，則應(yīng)停止治療；對(duì)基線ALT正常的患者，無法做出明確推薦（C2）他汀類藥物可用于降低LDL-膽固醇，并預(yù)防心血管風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)肝臟疾病無益也無害。n-3多不飽和脂肪酸可降低血清和肝臟脂質(zhì)水平，但尚無數(shù)據(jù)支持將其特異性用于治療NASH（B1）

2017AASLD肝活檢證實(shí)為NASH的非糖尿病成人患者，維生素E800IU/日，可改善肝臟病理組織學(xué)改變，因此其可用于治療這類患者。治療前，應(yīng)與每位患者討論該藥的利弊。對(duì)于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝活檢的NAFLD患者、NASH相關(guān)肝硬化患者或隱源性肝硬化患者，尚無充分?jǐn)?shù)據(jù)支持應(yīng)用維生素E治療的有效性。維生素Ｅ可以降低成人非肝硬化和非糖尿病NASH患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝臟組織學(xué)病變。但是強(qiáng)力推薦尚需進(jìn)一步研究。不管患者有無2型糖尿病，吡咯列酮都可以改善肝活檢證實(shí)的NASH患者的肝臟組織學(xué)，因而可以用于這一類型患者的治療。治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益應(yīng)該在治療開始前告知每一位患者。除非有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持吡咯列酮的安全性和有效性，否則吡咯列酮不應(yīng)該用于治療無肝活檢證實(shí)的NASH。2017AASLD26.ItisprematuretoconsiderGLP-1agoniststospecificallytreatliverdiseaseinpatientswithNAFLDorNASH.32.UCDAisnotrecommendedforthetreatmentofNAFLDorNASH.33.Omega-3fattyacidsshouldnotbeusedasaspecifictreatmentofNAFLDorNASH,buttheymaybeconsideredtotreathypertriglyceridemiainpatientswithNAFLD.27NASH階段是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.28五、預(yù)防和治療?

推薦意見23：高度疑似非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)展期肝纖維化但無肝活組織檢查資料的非酒精性脂肪性肝病患者，也可考慮應(yīng)用保肝藥物治療（C1）。?

推薦意見24：至今尚無公認(rèn)的保肝藥物可推薦用于非酒精性脂肪性肝炎的常規(guī)治療，雙環(huán)醇、水飛薊素（賓）、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、維生素E等對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的治療效果有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)（C1）。

?

推薦意見25：目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議選擇1種保肝藥物，連續(xù)使用1年以上。如果用藥6個(gè)月血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶仍無明顯下降則建議改用其他保肝藥物（C1）。臨床可應(yīng)用的肝臟炎癥治療藥物種類繁多《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》中國實(shí)用內(nèi)科雜志.2014;３４(2):152-16130分類代表藥物作用機(jī)制抗炎類藥物異甘草酸鎂注射液甘草酸二銨腸溶膠囊具有類似ＧＣ的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝功能肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害解毒類藥物還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等分子中含有巰基，可從多方面保護(hù)肝細(xì)胞抗氧化類藥物水飛薊