外周血炎癥指標與膽囊癌預后相關(guān)性的研究進展

外周血炎癥指標與膽囊癌預后相關(guān)性的研究進展

【摘要】膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，具有早期診斷困難、侵襲性強、預后差等臨床特點。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與炎癥反應密不可分，而機體的炎癥水平可以通過外周血炎癥指標反映。本文綜述了外周血炎癥指標與膽囊癌預后相關(guān)性的研究進展，旨在為膽囊癌的診斷、治療及預后評估提供參考。

【關(guān)鍵詞】膽囊腫瘤；炎癥；炎癥指標；預后

膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的80%~95%[1]。膽囊癌早期臨床癥狀不典型，診斷比較困難，確診時往往已是中晚期[2]。膽囊癌預后較差，5年總生存率低于5%,臨床迫切需要可靠的生物標志物來評估膽囊癌預后，以指導臨床決策[3]。

許多研究已經(jīng)證實，一些反映機體炎癥狀態(tài)的指標可以評估腫瘤患者的預后，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyteratio,PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyteratio,MLR)、C-反應蛋白與白蛋白比值(C-reactiveprotein-to-albuminratio,CAR)、格拉斯哥預后評分(Glasgowprognosticscore,GPS)和改良格拉斯哥預后評分(modifiedGlasgowprognosticscore,mGPS)等[4-5]。這些外周血炎癥指標具有獲取方便、創(chuàng)傷較小、價格低廉、易于動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，本文綜述了他們與膽囊癌預后相關(guān)性的研究進展，旨在為膽囊癌的診斷、治療及預后評估提供參考。

一、NLR

中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境中的主要參與者，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[6]。一方面，中性粒細胞可通過釋放活性氧，直接損傷組織細胞DNA并使其發(fā)生基因突變，從而促進腫瘤的發(fā)生；另一方面，中性粒細胞可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子和絲氨酸

蛋白酶，進而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[7]。淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的主要組成部分，具有重要的抗腫瘤作用。其中T淋巴細胞可通過細胞溶解路徑直接消滅腫瘤細胞或通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境間接抑制腫瘤細胞的增殖[8]。而B淋巴細胞可通過分泌免疫刺激細胞因子促進抗腫瘤免疫[9]。NLR是指中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。研究證實，NLR升高與多種惡性腫瘤患者的不良預后有關(guān)，如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌等[10-11]。近年來大量研究表明，NLR升高與膽囊癌患者的不良預后相關(guān)，在可切除的情況下，Zhang等[12]評估了145例接受手術(shù)治療的膽囊癌患者，并根據(jù)受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲線將NLR的最佳截斷值設為1.94,該研究發(fā)現(xiàn)，高NLR組(NLR≥1.94)的5年生存率明顯低于低NLR組(NLR<1.94)。此外，該研究通過多因素分析顯示，NLR是影響膽囊癌患者預后的獨立危險因素(P=0.004)。在不可切除的情況下，一項研究評估了231例轉(zhuǎn)移性膽囊癌患者NLR與總生存率之間的關(guān)系，結(jié)果表明，NLR≥5是轉(zhuǎn)移性膽囊癌患者預后不良的獨立預測因子[13]?？梢奛LR對可切除和不可切除膽囊癌患者均有一定的預測價值。由于國家、種族及入組條件不同，目前NLR沒有統(tǒng)一的截斷值，因此尚需多中心、大樣本的研究確定NLR的最佳截斷值。

二、PLR

血小板來源于骨髓巨核細胞，不僅是血栓形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而且在腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用[14]。大量臨床證據(jù)表明，血小板計數(shù)升高與腫瘤患者預后不良之間存在正相關(guān)關(guān)系[15]。PLR是通過血小板和淋巴細胞計數(shù)計算得來。研究表明，高PLR與多種惡性腫瘤患者的不良預后有關(guān)，如乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、直腸癌等[16]。近年來，許多研究將PLR作為研究指標并探究其對膽囊癌預

后的預測價值。在手術(shù)治療的情況下，Pang等[17]回顧性分析316例膽囊癌手術(shù)患者的臨床資料，初步探討PLR對膽囊癌患者預后的影響，根據(jù)ROC曲線確定PLR的最佳截斷值

為117.7(靈敏度為73.6%,特異度為53.2%),通過多因素分析顯示，PLR≥117.7與膽囊癌患者預后不良相關(guān)。在非手術(shù)治療的情況下，另一項研究對178例行姑息性化療的膽囊癌患者進行評估，通過最大選擇秩統(tǒng)計量得到PLR的最佳截斷值為108[18]。該研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，PLR與膽囊癌患者的無進展生存期和總生存期顯著相關(guān)，進一步通過多因素分析顯示，PLR是膽囊癌患者總生存期的獨立預測因子。綜上可知，PLR對手術(shù)治療和非手術(shù)治療的膽囊癌患者均有一定的預測價值，目前確定PLR截斷值的方法不同，尚需統(tǒng)一。

三、MLR

單核細胞來源于骨髓造血干細胞，其在抵抗病原入侵和疾病的免疫過程中具有重要作用。研究表明，單核細胞參與了許多腫瘤相關(guān)的過程，如免疫耐受、轉(zhuǎn)移性擴散、新生血管生成和化療耐藥性[19]。另有研究表明，單核細胞計數(shù)升高與多種惡性腫瘤的不良預后有關(guān)[20]。MLR是指單核細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。研究表明，MLR可以作為多種惡性腫瘤患者預后的影響因素，如乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等[21]。高MLR與膽囊癌患者的不良預后有關(guān)[22]。在手術(shù)治療的情況下，Chen等[23]對93例行根治性切除的膽囊癌患者進行回顧性研究，通過ROC曲線確定MLR的截斷值為0.33,通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，MLR與膽囊癌患者的總生存率相關(guān)。在非手術(shù)治療的情況下，另一項研究對178例行姑息性化療的膽囊癌患者進行調(diào)查，通過最大選擇秩統(tǒng)計量得到MLR的截斷值為0.24,并將患者分為高MLR(MLR>0.24)組和低MLR(MLR≤0.24)組，研究結(jié)果顯示，與低MLR組相比，高MLR組患者的無進展生存期和總生存期較短[18]。此外，該研究通過多因素分析顯示，MLR是影響膽囊癌患者無進展生存期和總生存期的獨立風險因素?？梢奙LR不僅可以評估手術(shù)治療膽囊癌患者的預后，還可以作為非手術(shù)治療膽囊癌患者預后評估的指標。

四、CAR

C-反應蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是一種急性期反應蛋白，主要在肝臟中合成，

不僅是炎癥反應的標志物，在腫瘤疾病中也具有重要的作用。CRP可以通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，還可以通過刺激血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進腫瘤血管的生成，進而促進腫瘤生長[24]。白蛋白是人體血液中含量最豐富的血漿蛋白，由肝臟合成，是人體內(nèi)一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)，可以維持血漿膠體滲透壓，并可與多種營養(yǎng)物、激素和藥物相結(jié)合[25]。白蛋白具有多種抗腫瘤功能，包括調(diào)節(jié)細胞生長和DNA復制、緩沖激素穩(wěn)態(tài)以及對黃曲霉毒素等致癌物質(zhì)的抗氧化作用[26]。CAR是由CRP水平和白蛋白水平確定。研究證實，CAR與多種惡性腫瘤的不良預后相關(guān)，如胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等[27]。近年來，也有研究評估了CAR在膽囊癌患者中對預后預測的價值。有研究對144例行根治性手術(shù)治療的膽囊癌患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，ROC曲線確定CAR的最佳截斷值為0.069,通過單因素分析顯示，CAR與患者總生存期降低相關(guān)，進一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，CAR是影響膽囊癌患者預后的獨立危險因素[28]。另一項研究回顧性分析了53例經(jīng)手術(shù)治療的膽囊癌患者，將患者分為高CAR(CAR≥0.07)組和低CAR(CAR<0.07)組，該研究發(fā)現(xiàn)，與低CAR組患者相比，高CAR組患者的總生存率和無進展生存率較差，通過多因素分析顯示，CAR是影響膽囊癌患者切除術(shù)后預后的獨立危險因素[29]。綜上可知，CAR可以作為膽囊癌患者預后的預測指標，但尚需更多的研究證據(jù)進一步支持。

五、GPS和mGPS

GPS和mGPS是由CRP和白蛋白水平確定的。GPS的確定方法如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例計為2分；CRP升高(>10mg/L)或白蛋白低(<35g/L)的病例計為1分；CRP和白蛋白正常的病例計為0分。mGPS評分標準如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例計為2分；CRP升高(>10mg/L)的病例計為1分；CRP和白蛋白正常的病例計為0分。研究表明，GPS和mGPS是影響多種惡性腫瘤患者預后的獨立危險因素，如胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等[30]。許多研究證實，GPS和mGPS評分越高，膽囊癌患者的

預后越差。Wu等[31]回顧性分析了85例行根治性手術(shù)治療的膽囊癌患者，通過多因素分析顯示，高GPS與較差的生存率、腫瘤侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性獨立相關(guān)。另一項研究對54例行手術(shù)治療的膽囊癌患者進行評估，發(fā)現(xiàn)mGPS升高與膽囊癌患者的總生存期和無復發(fā)生存期降低相關(guān)[32]。另一項研究也表明，GPS和mGPS的評分越高，行手術(shù)治療的膽囊癌患者的總生存期越短[28]。綜上可知，GPS和mGPS對手術(shù)治療的膽囊癌患者的預后有一定的預測價值，尚需研究評估GPS和mGPS對不可切除膽囊癌患者預后的影響。

六、其他炎癥指標

近年來，全身免疫炎癥指數(shù)(systemicimmuneinflammationindex,SII)、纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen-to-albu-minratio,FAR)、淋巴細胞與C-反應蛋白比值(1ymphocyte-to-C-reactiveproteinratio,LCR)和白蛋白與堿性磷酸酶比值(albumin-to-alkalinephosphataseratio,AAPR)等炎癥指標作為腫瘤預后標志物也引起了人們的關(guān)注。Chen等[23]對93例行根治性切除的膽囊癌患者進行回顧性研究，根據(jù)ROC曲線確定SII的最佳截斷值為824,研究結(jié)果表明，SII是影響膽囊癌患者總生存期的獨立危險因素。另一項研究評估了FAR在膽囊癌患者預后中的作用，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR是膽囊癌患者預后的獨立影響因素[33]。有研究顯示，術(shù)前LCR預測膽囊癌患者總生存率的準確率高，術(shù)前LCR降低與腫瘤分期相關(guān)，通過多因素分析顯示，術(shù)前LCR是影響可切除膽囊癌患者總生存的獨立危險因素[34]。有學者探討了AAPR在膽囊癌患者中的預測作用，根據(jù)ROC曲線確定AAPR的最佳截斷值為0.2,多因素分析發(fā)現(xiàn)，AAPR是影響膽囊癌患者預后的獨立危險因素[35]。

七、總結(jié)與展望

膽囊癌的治療方式和預后評估是當前臨床研究的重點。盡管近年來臨床診斷及治療技術(shù)有所提高，但膽囊癌患者的預后依然不佳。因此，尋找可靠的生物標志物以評估膽囊癌預后、

指導其治療至關(guān)重要。炎癥與包括膽囊癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。NLR、PLR、MLR、CAR、GPS和mGPS等反應機體炎癥狀態(tài)的指標被證明對膽囊癌預后評估有重要作用。盡管大量研究表明外周血炎癥指標對膽囊癌預后有一定的預測價值，但其仍存在一些不足之處：(1)目前關(guān)于炎癥指標的研究多屬回顧性研究，缺乏前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究；(2)現(xiàn)有研究缺乏統(tǒng)一的標準化方法，各研究的截斷值、采樣時間和方法框架各不相同，阻礙了研究結(jié)果在臨床實踐中的應用；(3)炎癥介質(zhì)在膽囊癌發(fā)生、發(fā)展及腫瘤微環(huán)境中的作用機制尚未完全明確，需要進一步研究探索；(4)多數(shù)研究基于對炎癥指標的單一時間點評估，忽視了其隨時間推移的動態(tài)作用。

綜上所述，炎癥指標在判斷膽囊癌預后方面有重要意義。術(shù)前炎癥指標一方面可以有效、快速地識別高復發(fā)風險的患者，另一方面也可以為術(shù)后的輔助治療提供參考依據(jù)。而膽囊癌預后的影響因素是多方面的，包括腫瘤長徑、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤標志物、免疫組化標志物等，將這些影響因素與炎癥指標相結(jié)，綜合預測膽囊癌患者的預后具有廣泛的應用前景，可以為臨床決策提供更好的信息。

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