外周血炎癥指標(biāo)與膽囊癌預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展

外周血炎癥指標(biāo)與膽囊癌預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展

【摘要】膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，具有早期診斷困難、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等臨床特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與炎癥反應(yīng)密不可分，而機(jī)體的炎癥水平可以通過(guò)外周血炎癥指標(biāo)反映。本文綜述了外周血炎癥指標(biāo)與膽囊癌預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展，旨在為膽囊癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。

【關(guān)鍵詞】膽囊腫瘤；炎癥；炎癥指標(biāo)；預(yù)后

膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的80%~95%[1]。膽囊癌早期臨床癥狀不典型，診斷比較困難，確診時(shí)往往已是中晚期[2]。膽囊癌預(yù)后較差，5年總生存率低于5%,臨床迫切需要可靠的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估膽囊癌預(yù)后，以指導(dǎo)臨床決策[3]。

許多研究已經(jīng)證實(shí)，一些反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)可以評(píng)估腫瘤患者的預(yù)后，包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyteratio,PLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyteratio,MLR)、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(C-reactiveprotein-to-albuminratio,CAR)、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgowprognosticscore,GPS)和改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(modifiedGlasgowprognosticscore,mGPS)等[4-5]。這些外周血炎癥指標(biāo)具有獲取方便、創(chuàng)傷較小、價(jià)格低廉、易于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，本文綜述了他們與膽囊癌預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展，旨在為膽囊癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。

一、NLR

中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的主要參與者，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[6]。一方面，中性粒細(xì)胞可通過(guò)釋放活性氧，直接損傷組織細(xì)胞DNA并使其發(fā)生基因突變，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；另一方面，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和絲氨酸

蛋白酶，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要組成部分，具有重要的抗腫瘤作用。其中T淋巴細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞溶解路徑直接消滅腫瘤細(xì)胞或通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境間接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[8]。而B淋巴細(xì)胞可通過(guò)分泌免疫刺激細(xì)胞因子促進(jìn)抗腫瘤免疫[9]。NLR是指中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。研究證實(shí)，NLR升高與多種惡性腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌等[10-11]。近年來(lái)大量研究表明，NLR升高與膽囊癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，在可切除的情況下，Zhang等[12]評(píng)估了145例接受手術(shù)治療的膽囊癌患者，并根據(jù)受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲線將NLR的最佳截?cái)嘀翟O(shè)為1.94,該研究發(fā)現(xiàn)，高NLR組(NLR≥1.94)的5年生存率明顯低于低NLR組(NLR<1.94)。此外，該研究通過(guò)多因素分析顯示，NLR是影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.004)。在不可切除的情況下，一項(xiàng)研究評(píng)估了231例轉(zhuǎn)移性膽囊癌患者NLR與總生存率之間的關(guān)系，結(jié)果表明，NLR≥5是轉(zhuǎn)移性膽囊癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。可見NLR對(duì)可切除和不可切除膽囊癌患者均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于國(guó)家、種族及入組條件不同，目前NLR沒有統(tǒng)一的截?cái)嘀?，因此尚需多中心、大樣本的研究確定NLR的最佳截?cái)嘀怠?/p>

二、PLR

血小板來(lái)源于骨髓巨核細(xì)胞，不僅是血栓形成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而且在腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用[14]。大量臨床證據(jù)表明，血小板計(jì)數(shù)升高與腫瘤患者預(yù)后不良之間存在正相關(guān)關(guān)系[15]。PLR是通過(guò)血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得來(lái)。研究表明，高PLR與多種惡性腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，如乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、直腸癌等[16]。近年來(lái)，許多研究將PLR作為研究指標(biāo)并探究其對(duì)膽囊癌預(yù)

后的預(yù)測(cè)價(jià)值。在手術(shù)治療的情況下，Pang等[17]回顧性分析316例膽囊癌手術(shù)患者的臨床資料，初步探討PLR對(duì)膽囊癌患者預(yù)后的影響，根據(jù)ROC曲線確定PLR的最佳截?cái)嘀?/p>

為117.7(靈敏度為73.6%,特異度為53.2%),通過(guò)多因素分析顯示，PLR≥117.7與膽囊癌患者預(yù)后不良相關(guān)。在非手術(shù)治療的情況下，另一項(xiàng)研究對(duì)178例行姑息性化療的膽囊癌患者進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)最大選擇秩統(tǒng)計(jì)量得到PLR的最佳截?cái)嘀禐?08[18]。該研究通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，PLR與膽囊癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期顯著相關(guān)，進(jìn)一步通過(guò)多因素分析顯示，PLR是膽囊癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。綜上可知，PLR對(duì)手術(shù)治療和非手術(shù)治療的膽囊癌患者均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前確定PLR截?cái)嘀档姆椒ú煌?，尚需統(tǒng)一。

三、MLR

單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，其在抵抗病原入侵和疾病的免疫過(guò)程中具有重要作用。研究表明，單核細(xì)胞參與了許多腫瘤相關(guān)的過(guò)程，如免疫耐受、轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散、新生血管生成和化療耐藥性[19]。另有研究表明，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[20]。MLR是指單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。研究表明，MLR可以作為多種惡性腫瘤患者預(yù)后的影響因素，如乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等[21]。高M(jìn)LR與膽囊癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[22]。在手術(shù)治療的情況下，Chen等[23]對(duì)93例行根治性切除的膽囊癌患者進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)ROC曲線確定MLR的截?cái)嘀禐?.33,通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，MLR與膽囊癌患者的總生存率相關(guān)。在非手術(shù)治療的情況下，另一項(xiàng)研究對(duì)178例行姑息性化療的膽囊癌患者進(jìn)行調(diào)查，通過(guò)最大選擇秩統(tǒng)計(jì)量得到MLR的截?cái)嘀禐?.24,并將患者分為高M(jìn)LR(MLR>0.24)組和低MLR(MLR≤0.24)組，研究結(jié)果顯示，與低MLR組相比，高M(jìn)LR組患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較短[18]。此外，該研究通過(guò)多因素分析顯示，MLR是影響膽囊癌患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?？梢奙LR不僅可以評(píng)估手術(shù)治療膽囊癌患者的預(yù)后，還可以作為非手術(shù)治療膽囊癌患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。

四、CAR

C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是一種急性期反應(yīng)蛋白，主要在肝臟中合成，

不僅是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，在腫瘤疾病中也具有重要的作用。CRP可以通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，還可以通過(guò)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[24]。白蛋白是人體血液中含量最豐富的血漿蛋白，由肝臟合成，是人體內(nèi)一種重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以維持血漿膠體滲透壓，并可與多種營(yíng)養(yǎng)物、激素和藥物相結(jié)合[25]。白蛋白具有多種抗腫瘤功能，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA復(fù)制、緩沖激素穩(wěn)態(tài)以及對(duì)黃曲霉毒素等致癌物質(zhì)的抗氧化作用[26]。CAR是由CRP水平和白蛋白水平確定。研究證實(shí)，CAR與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，如胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等[27]。近年來(lái)，也有研究評(píng)估了CAR在膽囊癌患者中對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。有研究對(duì)144例行根治性手術(shù)治療的膽囊癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，ROC曲線確定CAR的最佳截?cái)嘀禐?.069,通過(guò)單因素分析顯示，CAR與患者總生存期降低相關(guān)，進(jìn)一步通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，CAR是影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。另一項(xiàng)研究回顧性分析了53例經(jīng)手術(shù)治療的膽囊癌患者，將患者分為高CAR(CAR≥0.07)組和低CAR(CAR<0.07)組，該研究發(fā)現(xiàn)，與低CAR組患者相比，高CAR組患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率較差，通過(guò)多因素分析顯示，CAR是影響膽囊癌患者切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。綜上可知，CAR可以作為膽囊癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但尚需更多的研究證據(jù)進(jìn)一步支持。

五、GPS和mGPS

GPS和mGPS是由CRP和白蛋白水平確定的。GPS的確定方法如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例計(jì)為2分；CRP升高(>10mg/L)或白蛋白低(<35g/L)的病例計(jì)為1分；CRP和白蛋白正常的病例計(jì)為0分。mGPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例計(jì)為2分；CRP升高(>10mg/L)的病例計(jì)為1分；CRP和白蛋白正常的病例計(jì)為0分。研究表明，GPS和mGPS是影響多種惡性腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等[30]。許多研究證實(shí)，GPS和mGPS評(píng)分越高，膽囊癌患者的

預(yù)后越差。Wu等[31]回顧性分析了85例行根治性手術(shù)治療的膽囊癌患者，通過(guò)多因素分析顯示，高GPS與較差的生存率、腫瘤侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究對(duì)54例行手術(shù)治療的膽囊癌患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)mGPS升高與膽囊癌患者的總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期降低相關(guān)[32]。另一項(xiàng)研究也表明，GPS和mGPS的評(píng)分越高，行手術(shù)治療的膽囊癌患者的總生存期越短[28]。綜上可知，GPS和mGPS對(duì)手術(shù)治療的膽囊癌患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，尚需研究評(píng)估GPS和mGPS對(duì)不可切除膽囊癌患者預(yù)后的影響。

六、其他炎癥指標(biāo)

近年來(lái)，全身免疫炎癥指數(shù)(systemicimmuneinflammationindex,SII)、纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen-to-albu-minratio,FAR)、淋巴細(xì)胞與C-反應(yīng)蛋白比值(1ymphocyte-to-C-reactiveproteinratio,LCR)和白蛋白與堿性磷酸酶比值(albumin-to-alkalinephosphataseratio,AAPR)等炎癥指標(biāo)作為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物也引起了人們的關(guān)注。Chen等[23]對(duì)93例行根治性切除的膽囊癌患者進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)ROC曲線確定SII的最佳截?cái)嘀禐?24,研究結(jié)果表明，SII是影響膽囊癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究評(píng)估了FAR在膽囊癌患者預(yù)后中的作用，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR是膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[33]。有研究顯示，術(shù)前LCR預(yù)測(cè)膽囊癌患者總生存率的準(zhǔn)確率高，術(shù)前LCR降低與腫瘤分期相關(guān)，通過(guò)多因素分析顯示，術(shù)前LCR是影響可切除膽囊癌患者總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。有學(xué)者探討了AAPR在膽囊癌患者中的預(yù)測(cè)作用，根據(jù)ROC曲線確定AAPR的最佳截?cái)嘀禐?.2,多因素分析發(fā)現(xiàn)，AAPR是影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。

七、總結(jié)與展望

膽囊癌的治療方式和預(yù)后評(píng)估是當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)。盡管近年來(lái)臨床診斷及治療技術(shù)有所提高，但膽囊癌患者的預(yù)后依然不佳。因此，尋找可靠的生物標(biāo)志物以評(píng)估膽囊癌預(yù)后、

指導(dǎo)其治療至關(guān)重要。炎癥與包括膽囊癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。NLR、PLR、MLR、CAR、GPS和mGPS等反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)被證明對(duì)膽囊癌預(yù)后評(píng)估有重要作用。盡管大量研究表明外周血炎癥指標(biāo)對(duì)膽囊癌預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但其仍存在一些不足之處：(1)目前關(guān)于炎癥指標(biāo)的研究多屬回顧性研究，缺乏前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)現(xiàn)有研究缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方法，各研究的截?cái)嘀?、采樣時(shí)間和方法框架各不相同，阻礙了研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用；(3)炎癥介質(zhì)在膽囊癌發(fā)生、發(fā)展及腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制尚未完全明確，需要進(jìn)一步研究探索；(4)多數(shù)研究基于對(duì)炎癥指標(biāo)的單一時(shí)間點(diǎn)評(píng)估，忽視了其隨時(shí)間推移的動(dòng)態(tài)作用。

綜上所述，炎癥指標(biāo)在判斷膽囊癌預(yù)后方面有重要意義。術(shù)前炎癥指標(biāo)一方面可以有效、快速地識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，另一方面也可以為術(shù)后的輔助治療提供參考依據(jù)。而膽囊癌預(yù)后的影響因素是多方面的，包括腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)志物、免疫組化標(biāo)志物等，將這些影響因素與炎癥指標(biāo)相結(jié)，綜合預(yù)測(cè)膽囊癌患者的預(yù)后具有廣泛的應(yīng)用前景，可以為臨床決策提供更好的信息。

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