難治性高血壓診斷治療中國專家共識(全文)

難治性高血壓診斷治療中國專家共識（全文）1前言

難治性高血壓（resistanthypertension，RH）是高血壓治療中的一個難點。隨著人口老齡化以及肥胖、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性腎臟病等疾病的增多，RH成為越來越常見的臨床問題。血壓控制不良會導致心、腦、腎等靶器官損害，從而促進臨床血管事件的發(fā)生，積極有效地使血壓達標是高血壓治療的重要環(huán)節(jié)。影響血壓難以達標的因素較多，包括患者的不良生活方式、患者的依從性差、藥物治療的不足或不規(guī)范以及繼發(fā)性高血壓等多方面。有效的診斷以及合理的藥物治療是控制RH的重要手段，近年，介入性治療方法的引進也為RH提供了治療機遇。本共識旨在歸納RH的臨床特點、診斷評估方法以及最佳血壓控制的治療策略。通過總結目前對RH的認識，呼吁廣大臨床醫(yī)生關注并正確地診治RH，從而進一步規(guī)范和提高我國的高血壓防治水平。

2RH的定義

在改善生活方式的基礎上，應用了合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物（包括利尿劑）1個月以上血壓仍未達標，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能有效控制，稱為RH[1-3]。

3RH的流行病學及患病率

目前，RH患病率并不十分清楚，我國還沒有準確的流行病學數據，但可以參考近年來幾個臨床試驗中血壓未達標的比例。ASCOT（anglo-scandinaviancardiacoutcomestrial-bloodpressureloweringarm）試驗結束時，血壓未達標患者的比例為47％[糖尿病患者血壓≥130/80mmHg（1mmHg＝0.133kPa），非糖尿病患者≥140/90mmHg][4]；ACCOMPLISH（avoidingcardiovasculareventsthroughcombinationtherapyinpatientslivingwithsystolichypertension）試驗結束時，血壓未達標患者的比例為26％（不論是否患有糖尿病，血壓≥140/90mmHg）[5]。兩個試驗入選的都是具有高心血管病風險的高血壓患者，這些患者中RH的比例可能較高。據2008年美國心臟協會（AHA）關于RH診斷、評估和治療的科學聲明中所述：小樣本研究顯示，RH的患病率在普通門診中約為5％[1]。參考近幾年的臨床試驗結果，結合來自經常就診的高血壓患者的數據以及高血壓研究中心的現有數據，推算RH病的患病率約為5％～30％[6]。

4RH的病因及病理生理學機制

RH的病因及病理生理學機制是多方面的。有基本病因，也有中樞及局部的神經體液機制等。高鹽攝入、肥胖、頸動脈壓力反射功能減退是高血壓患者血壓難以控制的基本原因。在此基礎上，循環(huán)和組織中的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活以及中樞或局部組織（特別是腎臟）交感神經活性的過度增高會啟動炎性因子、氧化應激過程并促發(fā)動脈硬化和動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，加重了血管結構和功能的異常，從而使增高的血壓難以獲得控制。研究顯示，交感神經以及RAAS的活性增強及持續(xù)存在是RH的重要發(fā)病機制之一[7]。

臨床和實驗數據也表明，多重因素共同影響交感神經及RAAS的激活，如胰島素抵抗、脂肪細胞因子、內皮細胞功能障礙、間歇性低氧血癥、體內容量負荷過高、醛固酮等作用于中樞神經系統以及動脈化學感受器和壓力感受器的功能失調等。

腎臟在RH的發(fā)病過程中具有重要作用。其中，腎臟局部交感神經過度激活是RH的發(fā)病基礎以及重要的病理生理學機制之一。腎交感神經由傳入纖維和傳出纖維組成。腎交感神經傳入纖維的過度激活可以增強中樞交感神經系統的活性，使全身交感神經活性亢進，腎上腺素釋放增加，從而引起腎臟、心臟和血管等靶器官的結構和功能改變，從而導致高血壓的維持和進展。腎交感神經傳出纖維的過度興奮則可產生和分泌過多的去甲腎上腺素，使腎血管收縮，腎血流量減少，進而激活腎臟和全身RAAS；還使得入球小動脈收縮強于出球小動脈，進而出現腎小球濾過率減少、水鈉重吸收增多；同時，受刺激的顆粒細胞釋放腎素，也進一步激活RAAS。上述病理生理過程加劇了血壓水平升高，參與RH的維持與進展[8-10]。

5RH的診斷方法

5.1血壓測量作為主要診斷手段[11]

5.1.1基本診斷方法診室血壓測量：坐位、非同日測量3次以上血壓，血壓未達標時需同時建議測量雙側上臂血壓，當兩側血壓相差20mmHg以上時，建議增加雙側下肢血壓的測量。

5.1.2常規(guī)診斷方法在診室血壓測量的基礎上，建議進行連續(xù)家庭血壓測量和24小時動態(tài)血壓測量，以便排除白大衣效應、了解血壓的特殊形態(tài)等（如：杓型、非杓型、超杓型、晨峰現象和清晨高血壓）。

（1）家庭自測血壓

建議新診斷的高血壓患者連續(xù)2周、血壓波動明顯的患者連續(xù)3～7天，早晚2次（早在晨起服藥前測定，晚在晨起服藥后至少12小時或睡前測定）進行家庭自測血壓，每次測量3遍，計算最接近的2次血壓的平均值。

家庭自測血壓≥135/85mmHg可診斷為高血壓。

家庭自測血壓表選擇：建議采用上臂式肱動脈全自動血壓表，自動血壓表均應是通過歐盟、英國、美國認證的血壓表。建議患者把全自動血壓表帶到診室，以便檢查患者的測量技術及儀器的準確性（與水銀血壓計對比）。

不適宜進行家庭自測血壓的人群：情緒障礙和焦慮患者。

（2）24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）

目的：了解全天血壓的波動以及增高的程度，排除假性高血壓。

高血壓的診斷標準：全天（24小時）＞130/80mmHg，白晝＞135/85mmHg，夜間＞120/70mmHg[10]，全天24小時監(jiān)測的有效次數達85％以上為有效檢測。

不適宜人群：肥胖者臂圍＞40cm，嚴重失眠，長期夜班者。

5.2鑒別影響血壓控制不良的原因，進一步排除假性RH

（1）血壓測量方法不正確：是假性RH的常見原因。例如，患者背部沒有支撐可使舒張壓升高，雙腿交叉可使收縮壓升高；

（2）治療依從性：分析患者是否持續(xù)按醫(yī)囑服藥；

（3）是否服用影響血壓的藥物（甘草、非甾體類抗炎藥物、口服避孕藥物、類固醇藥物、環(huán)孢素、促紅素、麻黃素等）；

（4）生活方式因素：是否存在高鹽攝入、過度焦慮、大量吸煙、重度肥胖、慢性疼痛等；

（5）是否存在高血壓藥物治療不充分（藥物用量不足或未使用利尿劑或聯合方案不正確）；

（6）尋找繼發(fā)性高血壓的線索。

6RH中繼發(fā)性高血壓的鑒別

近年，隨著對高血壓病因認識的深入和臨床診斷技術的提高，繼發(fā)性高血壓的檢出率明顯增高，繼發(fā)性高血壓往往具有血壓水平較高、多種降壓藥物治療血壓仍然難以控制以及通過針對病因的治療可以使血壓得到明顯控制甚至恢復至正常的臨床特點。因此，鑒別出繼發(fā)性高血壓并加以相應的治療是控制RH的關鍵環(huán)節(jié)之一。對所有RH均應該警惕繼發(fā)性高血壓的可能性，需要注意從病史、癥狀、體征及常規(guī)實驗室檢查中排查繼發(fā)性高血壓。

6.1RH中常見的繼發(fā)性高血壓的種類①睡眠呼吸暫停綜合征；②原發(fā)性醛固酮增多癥；③腎實質性高血壓；④腎血管性高血壓；⑤嗜鉻細胞瘤。同時，應警惕精神心理因素所導致的難以控制的高血壓。

6.2常用于繼發(fā)性高血壓鑒別的基本檢查內容包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質、血肌酐、血糖、血脂、24小時尿鈉、鉀，以及頸動脈超聲、心臟超聲、腎臟超聲和眼底檢查等，記錄身高、體重計算體重指數（BMI）、按照MDRD公式計算估算的腎小平濾過率（eGFR）等。

6.3對懷疑有繼發(fā)性高血壓的患者，進一步進行相應的?？茩z查，避免漏診、誤診的同時，也要避免過度檢查主要檢查內容包括：腎動脈超聲和CT；腎上腺CT，血漿醛固酮/腎素及其比值的測定，醛固酮抑制或激發(fā)試驗；血、尿兒茶酚胺測定以及131碘—MIBG閃爍掃描示蹤；皮質醇節(jié)律和地塞米松抑制試驗；睡眠呼吸監(jiān)測；必要時對患者進行精神心理評估。

?？茩z查方法的選擇應基于高血壓患者特殊的臨床表現和相應的實驗室檢查提供的基本線索，圍繞著疑似病因進行相應的專科檢查，避免盲目地進行繼發(fā)性高血壓的病因篩查。針對病因明確的繼發(fā)性高血壓，應有的放矢地進行相應的藥物、器具和手術治療以提高降壓治療的有效性和治愈率。病因的診斷對于繼發(fā)性高血壓患者治療策略的選擇和預后的判斷具有十分重要的意義。

7RH的治療

7.1矯治不良生活方式這些措施主要包括：減輕體重[12,13]；適度酒精攝入，建議大多數男性每日不超過2杯（紅酒300ml以內，啤酒600ml左右），女性或較低體重的人減半[14]；限鹽，建議食鹽量＜6g/d[15-17]；高纖維、低脂飲食[18]；增加體力活動，每天進行50％最大耗氧量強度的有氧運動至少30分鐘，且每周盡量多的天數進行體力活動[19,20]。同時注意心理調節(jié)，減輕精神壓力，保持心理平衡。

7.2藥物治療

7.2.1藥物治療原則在糾正不良生活方式的同時還要注意降壓藥物的合理使用。藥物選用的原則包括：停用干擾血壓的藥物；正確地使用利尿劑。同時注意合理的聯合用藥（包括單片固定復方制劑），以達到最大降壓效果和最小不良反應。在藥物治療中應盡量應用長效制劑，以有效控制夜間血壓、晨峰血壓以及清晨高血壓，提供24小時的持續(xù)降壓效果；另外，必須遵循個體化原則，根據患者具體情況和耐受性，選擇適合患者的降壓藥物。

7.2.2藥物治療方法需要聯合≥3種不同降壓機制的藥物，應選擇長效或固定復方制劑以減少給藥次數和片數。酌情將全天用藥1次或分成早、晚服用，以控制全天血壓。避免使用影響降壓效果的藥物或減至最低劑量（表1）。

7.2.3治療藥物的選擇對于高腎素及高交感活性（以心率及血漿腎素活性作為基本判斷標準）的患者以腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑[血管

緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）]和β受體阻滯劑治療為主。對于容量增高（高鹽飲食、老年北方人群或以24小時尿鈉排泄作為基本判斷指標）及循環(huán)RAS低下的患者，以鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑為主；其中，對于攝鹽量大的患者，在強調嚴格限鹽的同時適當增加噻嗪類利尿劑的用量。對于eGFR≤30mg/(min·1.73m2)的患者應采用襻利尿劑，非透析的腎功能不全的患者由于RAS抑制劑的使用或劑量受限，應增加CCB的劑量，甚至將二氫吡啶類與非二氫吡啶類CCB合用。對于肥胖患者應增加RAS抑制劑的劑量[21]。以收縮壓升高為主或老年患者應增加CCB加量。

通常三藥聯合方案推薦RAS抑制劑＋CCB＋噻嗪類利尿劑。血壓仍不能達標時可以考慮加用螺內酯（需要評估腎功能和潛在高血鉀的風險），或聯合β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑或α受體阻滯劑。血壓仍不能達標時，可樂定、利血平等中樞神經抑制藥物可作為聯合方案的第5種降壓藥物的選擇。

7.2.4降壓藥物使用的原則

（1）RH的基本藥物治療應以RAS抑制劑（ARB或ACEI）聯合CCB再聯合噻嗪類利尿劑的三聯治療方案為主[1,2]。因為此種聯合方案存在機制上的合理性，符合一般高血壓患者的治療。在此基礎上如血壓仍不能達標，可依據患者的臨床特點聯合其他降壓藥物（包括：β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑或α受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等）。藥物治療流程見附件1。

（2）在三聯的治療方案中，藥物劑量應為常規(guī)或雙倍的可耐受劑量。

（3）在多藥聯合治療的方案中，建議尋求療效疊加、不良反應少、依從性高的方案，可由有經驗的?？漆t(yī)生協助選擇。

7.2.5治療依從性評估藥物調整階段每2～4周隨診1次，通過與患者和家屬交談了解服藥種類、數量、頻率和時間，并根據每次處方的藥量和患者取藥的頻率計算服藥依從性。耐心聽取患者對用藥方案的意見并予以針對性的調整是提高治療依從性的有效方法。服用β受體阻滯劑者通過測定心率、服用α受體阻滯劑者測定立位時血壓變化、服用利尿劑者觀察血尿酸、血鉀的變化等均有助于判斷服藥的依從性情況。

7.2.6藥物療效以及安全性評估除診室血壓外，需結合家庭自測血壓和動態(tài)血壓監(jiān)測評估降壓療效。根據患者服藥頻率和時間確定自測血壓的次數和時間。對于血壓波動性大的患者，應囑咐患者在每次服藥前、清晨、午前、傍晚、睡前測量血壓并記錄結果，并攜帶就診。對于診室血壓與家庭自測血壓不符、血壓波動明顯、需要了解夜間血壓情況和全天血壓平穩(wěn)情況時，推薦進行24～48小時動態(tài)血壓監(jiān)測。

了解患者的任何不適，尤其是體位性頭暈、黑朦；詢問患者對治療藥物的耐受情況和不良反應。腎功能受損且應用RAS抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、合并襻利尿劑治療的患者，必須定期測定血鉀和血肌酐，并計算eGFR。

7.3有創(chuàng)介入治療由于RH患者心血管風險明顯增加，控制血壓是治療的重要環(huán)節(jié)和目標。RH患者在進行規(guī)范合理的強化治療干預后，仍有部分患者的血壓控制不滿意。近年，以腎動脈交感神經消融術（renaldenervation，RDN）為代表的介入性治療逐漸引起人們的關注，有望成為藥物治療控制不良的RH患者的一種新的治療方法。

由于腎交感神經過度激活是高血壓的發(fā)病和維持的重要病理生理基礎，并且腎交感神經纖維進出腎臟絕大部分經腎動脈主干外膜，這一解剖特點決定了RDN可選擇性消融大部分腎交感神經纖維。通過插入腎動脈的射頻導管釋放能量，透過腎動脈的內、中膜，選擇性毀壞外膜的部分腎交感神經纖維，從而達到降低腎交感神經活性的目的[22]。

近年發(fā)表的幾項小樣本前瞻性研究（SymplicityHTN-1、SymplicityHTN-2等[23-25]）表明，RH患者進行RDN術后，多數患者近中期對治療有反應（定義為術后診室收縮壓降低≥10mmHg），而無明顯的手術并發(fā)癥，術后降壓藥物使用的數量有所減少（但一些患者仍需要多種降壓藥物控制血壓）。該方法對于胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停綜合征、室性心律失常、慢性腎臟病等存在交感神經過度激活的疾病可能也有一定的療效，但是仍需要更大規(guī)模的有針對性的研究以及更長期的隨訪來確定其有效性和安全性。對于臨床上明確判斷為真性RH患者、無法耐受多種降壓藥物聯合治療或治療依從性很差的高血壓患者，在知情同意的情況下可考慮行RDN，實施方法以及入選標準詳見2012歐洲血液學學會RDNPositionPaper[6]。

8臨床建議

（1）RH患者的血壓水平，需采用診室血壓測量結合家庭自測血壓和24小時動態(tài)血壓監(jiān)測的方法共同確定。在此基礎上，對于已采用3種以上最佳劑量、最合理配比的聯合治療方案（包括利尿劑）治療至少＞1個月后血壓仍然在目標水平以上者方可確定為RH。

（2）RH患者應評估降壓藥物治療的合理性、依從性，應篩查、鑒別產生血壓控制不良的原發(fā)因素和繼發(fā)因素，以鑒別出真性RH。對于糖尿病、心力衰竭、冠心病、腦卒中、慢性腎臟病等多個器官受損以及多種疾病并存的RH患者需綜合干預多種危險因素以及更積極地控制血壓。

（3）在藥物控制血壓的同時，需堅持限鹽、有氧運動、戒煙、降低體重為主的強化生活方式性治療。

（4）采用優(yōu)化的藥物聯合方案（CCB＋RAS抑制劑＋利尿劑）以及最佳的、可耐受的治療劑量。在此基礎上如血壓仍不能控制在靶目標水平，可根據