蚌埠醫(yī)學院教案-兒科學

蚌埠醫(yī)學院教案教師姓名：職稱：系（部）：臨床教學部教研室：兒科學教研室授課對象：本科專業(yè)：臨床醫(yī)學班級：授課時間：課程名稱中文兒科學選用教材《兒科學》（第7版，沈曉明、王衛(wèi)平主編，人民衛(wèi)生出版社）授課時數(shù)3學時英文Pediatrics章節(jié)及內(nèi)容第九章免疫性疾病(immunedisease)第一節(jié)概述(bird'seyereview)第二節(jié)免疫缺陷病(immunologicdeficiencydisease)授課地點教學目的與要求目的要求：1、掌握免疫缺陷病的概念。2．掌握免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)。3、熟悉免疫缺陷病的分類。4、了解小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點、免疫反應(yīng)的過程。5、了解常見免疫缺陷病的臨床特點。教學重點與難點重點：免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)，免疫性缺陷病的概念。難點：免疫反應(yīng)的過程、免疫缺陷病的分類及常見免疫缺陷病的臨床特點。教學方法講授法，舉例法，啟發(fā)式教具使用多媒體教學設(shè)備，優(yōu)盤，教學過程及時間分配主要教學內(nèi)容教學方法30分鐘20分鐘30分鐘5分鐘20分鐘15分鐘主要內(nèi)容：1．免疫性疾病的概述，包括免疫系統(tǒng)和免疫反應(yīng)、小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點。2．免疫缺陷病的分類，原發(fā)性免疫缺陷病的分類和發(fā)病率、常見原發(fā)性免疫缺陷病臨床特點。3．原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)（包括反復和慢性感染、腫瘤和自身免疫性疾病、其他臨床表現(xiàn)）、診斷（包括病史、體檢檢查、實驗室檢查、）、治療（包括一般治療、替代療法、免疫重建、基因治療）。4．繼發(fā)性免疫缺陷病，包括病因、臨床表現(xiàn)和處理。5、系統(tǒng)性回顧本次授課內(nèi)容的重點和難點，檢測授課效果，及時解決存在的問題。布置課后作業(yè)。6.病例分析多媒體課件、圖片、圖表、舉例、圖片、圖表、強調(diào)、圖表、強調(diào)、重點突出簡單講述提問、啟發(fā)列舉病例布置作業(yè)及思考題參考書籍與常用網(wǎng)址胡亞美,江戴芳主遍:實用兒科學第7版。北京：人民衛(wèi)生出版社,2002廖清奎主編：兒科癥狀鑒別診斷學第二版。北京：人民衛(wèi)生出版社,2005周光平主編：免疫學基礎(chǔ)第二版。上海：教育出版社，2003陳文彬，潘祥林主編：診斷學第六版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2004中華兒科網(wǎng)(/zlcg/zlcg.htm)37c醫(yī)學網(wǎng)(/)120醫(yī)療在線(/book/)MedWebPediatrics(HYPERLINK/MedWeb//MedWeb/)Marshall大學兒科(HYPERLINK//newpeds///newpeds/)課后總結(jié)教學講稿基本內(nèi)容輔助手段和備注第九章免疫性疾?。╥mmunedisease）第一節(jié)概述（bird'seyereview）免疫(immunity)是機體的生理性保護機制，其本質(zhì)為識別自身，排除異己；具體功能包括防御感染，清除衰老、損傷或死亡的細胞，識別和清除突變細胞。免疫功能失調(diào)可致異常免疫反應(yīng)，既變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、免疫缺陷和發(fā)生惡性腫瘤。[免疫系統(tǒng)和免疫反應(yīng)](一)免疫系統(tǒng)（immunesystem）免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成。1．免疫器官（immuneorgan）胸腺和骨髓屬于中樞免疫器官，為免疫細胞成熟分化的部位；脾臟、全身淋巴結(jié)和粘膜淋巴組織是周圍免疫器官，為成熟T和B淋巴細胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場所。2．免疫細胞（immunocyte）包括造血干細胞、淋巴細胞、單核吞噬細胞、粒細胞、紅細胞、肥大細胞和血小板等。全部免疫細胞均在骨髓微環(huán)境中由多能造血干細胞(stemcells，SC)分化發(fā)育而來。在特殊細胞因子的誘導下，SC向不同的細胞系分化發(fā)育(圖9—1)。SC定向發(fā)育為淋巴干細胞(SL)后，一部分SL在骨髓微環(huán)境中分化發(fā)育為原B細胞、前B細胞(出現(xiàn)細胞漿u鏈)，最終成熟為B細胞(出現(xiàn)細胞膜IgM)，離開骨髓進入血循環(huán)和外周淋巴器官。另一部分SL離開骨髓，隨血循環(huán)達到胸腺，在胸腺微環(huán)境中分化為原㈨胞(CD4/CD8雙陰性)、前T細胞(CD4/CD8雙陽性)，最終成熟為T細胞(CD3陽性，CD4或CD8單陽性)。CD4+T細胞的功能為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，故稱輔助性T細胞(TH)。分泌干擾素-γ(IFN-γ)，白細胞介素（IL）-2者為TH1細胞，分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-9者為TH2細胞。CD8+細胞的主要功能是殺傷抗原，稱為細胞毒性T細胞（CTL）。3.免疫分子（immunemolecule）免疫細胞通過合成、分泌和表達免疫分子及其受體發(fā)揮其生物活性作用。這些分子包括細胞膜分子（如抗原識別受體分子BCR和TCR、主要組織相容性分子以及共刺激分子CD40-CD40配體和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、補體、各種細胞因子）和趨化因子（粘附分子及其受體）等。（二）免疫反應(yīng)（immunereaction）免疫應(yīng)答是免疫細胞對抗原分子的識別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過程，可分四個階段（圖9-2）。1.抗原呈遞階段（antigenpresentationphase）單核吞噬細胞，特別是樹突狀細胞（DC）的重要功能是將抗原信息呈遞給TH細胞，因而又稱為抗原呈遞細胞（antigenpresentingcells,APC）。APC吞噬、分解抗原，通過主要組織相容抗原（MHC）復合物與TH細胞表面接受抗原的受體（Tcellreceptor,TCR）結(jié)合，將抗原信息傳入T細胞。APC還分泌細胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-12等以調(diào)節(jié)和擴大免疫和炎癥反應(yīng)。2.淋巴細胞增殖階段（lymphocytecellmultiplicativestage）T細胞接受抗原信息和IL-1協(xié)同刺激后被活化，并通過IL-2自分泌途徑開始增殖。I型DC（DCI型）分泌足夠IL-12，誘導TH0細胞向TH1細胞分化，分泌的IFN-γ激活CD8+T細胞（CTL）和自然殺傷細胞（NK），直接消滅抗原。Ⅱ型DC(DCⅡ)不分泌足夠IL-12，TH0細胞在IL-4誘導下，向TH2細胞分化，輔助B細胞免疫球蛋白（Ig）的合成和轉(zhuǎn)換。不成熟DC誘導TH0分化為TH3細胞，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TNF-β），經(jīng)IL-10處理的DC則誘導TH0分化為I型調(diào)節(jié)性T細胞（Tr1）。TH3和Tr1細胞的功能與抑制我免疫反應(yīng)和發(fā)生免疫耐受有關(guān)。3．免疫效應(yīng)階段（immunologicaleffectorphase）(1)細胞免疫（cytoimmunity）：是感染早期和抗腫瘤最重要的防御機制。①CTL觸發(fā)靶細胞凋亡；②NK殺傷病毒和腫瘤。③IFN促進CTL和NK活性，IFN-α和IFN-β對抗微生物。(2)體液免疫（humoralimmunity）：參與感染后期的防御機制。①循環(huán)免疫球蛋白(1g)和抗體：具有中和抗體和抗毒素作用?？贵w與病原形成免疫復合物有利于吞噬、調(diào)理功能。②分泌型IgA：可防止微生物定植。③抗體依賴性細胞毒性細胞(ADCC)：不需補體參與，可直接殺傷抗原。(3)補體作用（addimentaffect）：補體活化的產(chǎn)物C3a、C5a和C4a誘導肥大細胞脫顆粒。C3a和CSa促進白細胞趨化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a誘導膜攻擊復合物，可溶解細胞。C3b是重要的調(diào)理素。(4)中性粒細胞（heterophilgranulocyte）：其趨化、吞噬和細胞內(nèi)殺菌功能依賴于體液因子的調(diào)節(jié)，包括補體分子、細胞因子和特異性抗體。免疫反應(yīng)的結(jié)果是消滅病原微生物，同時亦造成炎癥損傷。IL-6、IL-1和TNF促使內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、嗜堿細胞等分泌大量炎癥因子，TH2細胞分泌的細胞因子和補體的活化中間產(chǎn)物均是強烈的炎癥因子，造成炎癥反應(yīng)。4．淋巴細胞凋亡（lymphocyteapoptosis）致病微生物被清除后，大量淋巴細胞通過凋亡形式死亡，使其數(shù)量回復到免疫應(yīng)答前的水平，少數(shù)存活的淋巴細胞成為記憶淋巴細胞。記憶淋巴細胞再次遇到相應(yīng)致病微生物時，發(fā)生即刻免疫反應(yīng)，是機體重要的抗感染機制。(三)異常免疫反應(yīng)（abnorimmunereaction）如若免疫細胞和免疫分子異常，可發(fā)生異常的免疫反應(yīng)：免疫功能亢進，發(fā)生炎癥性、過敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，則發(fā)生免疫缺陷病和腫瘤。淋巴細胞凋亡不足可致淋巴系統(tǒng)腫瘤和自身免疫性疾病，淋巴細胞凋亡過甚則發(fā)生免疫缺陷病。臨床醫(yī)學研究的目的是維持適當?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細胞凋亡，避免過度的炎癥反應(yīng)，以保持機體的恒定。[小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點]（pedo-immunesystemhistoricaldevelopmentfeature）小兒免疫狀況與成人明顯不同，導致兒童疾病的特殊性。傳統(tǒng)認為小兒時期，特別是新生兒期免疫系統(tǒng)不成熟。實際上，出生時免疫器官和免疫細胞均已相當成熟，免疫功能低下可能為未接觸抗原，尚未建立免疫記憶之故。(一)單核／巨噬細胞(mononuclearormacrophage)新生兒單核細胞發(fā)育已完善，但因缺乏輔助因子，其趨化、粘附、吞噬、氧化殺菌、G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-γ、IL-12和抗原提呈能力均較成人差。新生兒期接觸抗原或過敏原的類型和劑量不同直接影響單核／巨噬細胞，特別是DC的免疫調(diào)節(jié)功能，將影響新生兒日后的免疫狀態(tài)。(二)中性粒細胞(]neutrophi)l受分娩的刺激，出生后12小時外周血中性粒細胞計數(shù)較高，72小時后漸下降，繼后逐漸上升達成人水平。由于儲藏庫空虛，嚴重新生兒敗血癥易發(fā)生中性粒細胞減少。新生兒趨化和粘附分子Mac-1(CDllb/CDl8、CDl0、CDl3和CD33)表達不足，以未成熟兒和破腹產(chǎn)者為著。未成熟兒中性粒細胞FcRIIi表達下降，出生后2周才達到成人水平。中性粒細胞暫時性低下是易發(fā)生化膿性感染的原因。(三)T淋巴細胞及細胞因子(lymphocyteandcellfactor1．成熟T細胞(ripeTcell)占外周血淋巴細胞的80％，因此外周血淋巴細胞計數(shù)可反映T細胞數(shù)量。圖9—2免疫應(yīng)答示意圖出生時淋巴細胞數(shù)目較少，6-7月時超過中性粒細胞的百分率，6-7歲時兩者相當；此后隨年齡增長，逐漸降至老年的低水平。2.T細胞表型和功能(Tcellphaenotypeandfunction)絕大多數(shù)臍血T細胞(97%)為CD45RA+“初始”(“naive")T細胞(成人外周血為50%)，而CD45RO+記憶性T細胞極少。新生兒T細胞表達CD25和CD40配體較成人弱，輔助B細胞合成和轉(zhuǎn)換Ig、促進吞噬細胞和CTL的能力差。3.TH亞群(THsubgroup)新生兒TH2細胞功能較THl細胞占優(yōu)勢，有利于避免母子免疫排斥反應(yīng)。4.細胞因子(cellfactor)新生兒T細胞產(chǎn)生TNF和GM-CSF僅為成人的50%，IFN-γ、IL-10和IL-4為10-20%。隨抗原反復刺激，各種細胞因子水平逐漸升高。如IFN-γ于生后175天即達到成人水平。5.NK和ADCCNK的表面標記CD56于出生時幾乎不表達，整個新生兒期亦很低，NK活性于生后1-5月時達成人水平。ADCC功能僅為成人的50%，于1歲時達到成人水平。(四)B淋巴細胞及Ig(BlymphocyteandIg)1.B細胞表型和功能胎兒和新生兒有產(chǎn)生IgM的B細胞，但無產(chǎn)生IgG和IgA的B細胞。分泌IgG的B細胞于2歲時，分泌IgA的B細胞于5歲時達成人水平。由于TH細胞功能不足，B細胞不能產(chǎn)生多糖疫苗和莢膜多糖細菌抗體。2.IgC；是唯一能通過胎盤的Ig類別，其轉(zhuǎn)運過程為主動性。大量IgG通過胎盤發(fā)生在孕娠后期。胎齡小于32周的胎兒或未成熟兒的血清IgG濃度低于400mg/dl，而足月新生兒血清IgG高于其母體5-10％。新生兒自身合成的IgG比IgM慢，生后3個月血清IgG降至最低點，至10-12個月時體內(nèi)IgG均為自身產(chǎn)生，8-10歲時達成人水平。IgG亞類隨年齡增長而逐漸上升，IgG2代表細菌多糖的抗體，其上升速度在2歲內(nèi)很慢，在此年齡階段易患莢膜細菌感染。3.IgM胎兒期已能產(chǎn)生IgM，出生后更快，男孩于3歲時，女孩于6歲時達到成人血清水平。臍血IgM水平增高，提示宮內(nèi)感染。4.IgA發(fā)育最遲，至青春后期或成人期才達成人水平。分泌型IgA于新生兒期不能測出，2個月時唾液中可測到，2-4歲時達成人水平。Ig的個體發(fā)育見圖9-3(五)補體和其他免疫分子(complementandotherimmuno-mole)1．補體(complement)母體的補體不轉(zhuǎn)輸給胎兒，新生兒補體經(jīng)典途徑(CH50、C3、C4和C5)活性是其母親的50-60%，生后3-6月達到成人水平。旁路途徑的各種成分發(fā)育更為落后，B因子和備解素僅分別為成人的35-60%和35-70%。未成熟兒補體經(jīng)典和旁路途徑均低于成熟兒。2．其他免疫分子(otherimmuno-mole)新生兒血漿纖連蛋白濃度僅為成人的1/3-1/2，未成熟兒則更低。未成熟兒甘露糖結(jié)合血凝素較成人為低，生后10-20周達到足月新生兒水平。免疫缺陷病(immunodeficiency)免疫缺陷病(immunodeficiency，ID)是指因免疫細胞(淋巴細胞、吞噬細胞和中性粒細胞)和免疫分子(可溶性因子白細胞介素、補體和免疫球蛋白和細胞膜表面分子)發(fā)生缺陷引起的機體抗感染免疫功能低下的一組，臨床綜合征。免疫缺陷病可為遺傳性，即相關(guān)基因突變或缺失所致，稱為原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency，PID)；也可為出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致，稱為繼發(fā)性免疫缺陷病(seeondaryimmunodeficiencySID)；因其程度較輕，又稱為免疫功能低下(immunocompromise)。由人類免疫缺陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)。[原發(fā)性免疫缺陷病的分類和發(fā)病率](primaryimmunodeficiencydisease)自1952年發(fā)現(xiàn)首例原發(fā)性免疫缺陷病X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)以來，每年都有新的病種發(fā)現(xiàn)。至2002年已發(fā)現(xiàn)120個病種。PID的確切發(fā)病率尚不清楚，估計總發(fā)病率為1：10000(未包括無癥狀的選擇性IgA缺乏癥和甘露聚糖結(jié)合蛋白缺陷病)。按此計算，我國每年2500萬新生兒中，將會增加新的病例2500例；累計存活病例至少有3-6萬例。各種免疫缺陷病的相對發(fā)生率為：單純Ig或抗體缺陷占50％(其中可能包括因T細胞輔助功能缺乏而致B細胞產(chǎn)生抗體能力下降的病例)。細胞免疫缺陷占10％，聯(lián)合免疫缺陷20％，吞噬細胞缺陷(包括吞噬細胞、中性粒細胞缺陷)18％，補體缺陷2％(圖9-4)。細胞免疫缺陷和聯(lián)合免疫缺陷時，因T輔助細胞不能提供足夠的信息協(xié)助B細胞合成Ig，而發(fā)生不同程度的抗體缺陷。因此全部原發(fā)性免疫缺陷病中，約80％存在Ig和(或)抗體缺陷。PID的病因復雜，尚無統(tǒng)一的分類，按國際免疫協(xié)會PID專家委員會1999年以分子學發(fā)病機理為基礎(chǔ)的分類原則，分為①特異性免疫缺陷病(包括聯(lián)合免疫缺陷病、抗體缺陷為主的免疫缺陷病、T細胞缺陷為主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病)，②免疫缺陷合并其他先天性疾病，③補體缺陷病，④吞噬細胞缺陷病。(一)聯(lián)合免疫缺陷病(combinedimmunodeficiency，CID)(表9—2)該組疾病中T和B細胞均有明顯缺陷，臨床表現(xiàn)為嬰兒期致死性感染，細胞免疫和抗體反應(yīng)均缺陷；外周血淋巴細胞減少，尤以T細胞為著。1.嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency，SCID)(1)T細胞缺陷,B細胞正常(T-B-SCID)：以X-連鎖遺傳最常見，其病因為IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受體γ鏈(γc)基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴重細菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。(2)T和B細胞均缺如(T-B-SCID)：均為常染色體隱性遺傳。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突變，外周血T和B細胞計數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。②腺苷脫氫酶(ADA)缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制T、B細胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長兒或成人發(fā)病。③網(wǎng)狀發(fā)育不良(reticulardysgenesis)：為淋巴干細胞和髓前體細胞發(fā)育成熟障礙，外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板均嚴重減少，常死于嬰兒期。2.高IgM綜合征(hyperlgMSyndrome)70％為X-連鎖遺傳，病因為T細胞CD40配體基因突變，其余為常染色體隱性遺傳。特點為B細胞內(nèi)Ig轉(zhuǎn)換障礙，不能從IgM向下游Ig類別轉(zhuǎn)化，使IgM正?；蛟龈?，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。外周血IgM+IgD+B細胞正常或增多，IgG+和IgA+B細胞缺如。3.嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷PNP缺乏致毒性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥苷(dGTP)累積，對淋巴細胞，尤其是T細胞損害嚴重。4.MHCⅡ類抗原缺陷MHCⅡ類抗原基因(RFX5)、轉(zhuǎn)錄活性基因(CⅡTA)和P36基因突變，血清Ig和細胞免疫功能均明顯低下，表現(xiàn)為嚴重感染。個別病例外周血CD4+T細胞數(shù)可正常，臨床表現(xiàn)也較輕。5.其他聯(lián)合免疫缺陷病如CD3、ZAP—70和TAP2轉(zhuǎn)移因子缺陷。(二)以抗體缺陷為主的免疫缺陷病(表9—3)抗體缺陷可能是B細胞本身發(fā)育障礙，也可能是缺陷的TH細胞不能向B細胞提供協(xié)同信號所致。主要臨床表現(xiàn)是化膿性感染。1.X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-Linkedagammaglobulinaemia，XLA)IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如，外周血B細胞極少或缺如。淋巴器官生發(fā)中心缺如，T細胞數(shù)量和功能正常。B細胞漿內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突變?yōu)槠洳∫颉８腥景Y狀輕重不一，易發(fā)生化膿性和腸道病毒感染。2.Ig重鏈缺失5-10％的白種人發(fā)生Ig重鏈缺失，表現(xiàn)為相應(yīng)的Ig類別和亞類的缺陷，包括IgG亞類或IgA亞類缺陷。臨床可無癥狀，也可伴有復發(fā)性化膿感染。3.選擇性IgG亞類缺陷血清1-2種IgG亞類濃度低于同齡兒童2SD時可考慮IgG亞類缺陷。我國兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主，可無癥狀，也可表現(xiàn)為反復呼吸道感染。當IgG2和IGC,4聯(lián)合缺陷時，易患莢膜細菌感染。多數(shù)IgG亞類缺陷患兒隨年齡增長可自行消失。該病病因可能與T細胞功能障礙有關(guān)。4.常見變異型免疫缺陷病(commonvariableimmunodeficiency，CVID)為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig缺如的綜合征，臨床表現(xiàn)為年長兒或青年人反復呼吸道感染，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴張。也易患胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。外周淋巴結(jié)腫大和脾腫大，淋巴系統(tǒng)、胃腸道惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正?；蚪档?，診斷依賴于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。B細胞數(shù)量可能減少，T細胞功能異?？赡苁侵虏〉年P(guān)鍵，如CD4+/CD8+細胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。5.IgA缺陷白種人群的發(fā)病率高達1:700，我國為1:10000左右。IgM缺陷患兒可無癥狀，或伴隨反復慢性呼吸道感染，常伴有IgG缺陷。病因可能為T細胞功能障礙，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。6.嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥因不能及時產(chǎn)生IgG，故血清IgG水平持續(xù)低下。約3歲后才逐漸回升。其機理不明。(三)T淋巴細胞缺陷為主的免疫缺陷病是一組新近才發(fā)現(xiàn)的，其分子遺傳學和病因?qū)W尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL-2，1L-5、T細胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機制失調(diào)。（四）伴有其他特征的免疫缺陷病這類疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的臨床表現(xiàn)(表9-4)。濕疹血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott-drichsyndrome，WAS)發(fā)病于嬰幼兒期，臨床表現(xiàn)為濕疹，反復感染和血小板減少。血小板體積小，血小板和白細胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不穩(wěn)定。掃描電鏡示淋巴細胞呈“光禿”狀；T細胞和血小板細胞骨架異常，肌動蛋白成束障礙。免疫功能呈進行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應(yīng)差，外周血淋巴細胞減少和細胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白(WASP)基因突變是本病的病因。表9—4共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征(ataxia—telangiectasia，AT)為常染色體隱性遺傳疾病。進行性小腦共濟失調(diào)和毛細血管擴張為其特點，后者以耳垂和球結(jié)合膜尤為突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明顯，后期約70％病例免疫功能異常，出現(xiàn)反復呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降，T細胞數(shù)量和功能均下降。DNA對放射線非常敏感，且不易修復，易患惡性腫瘤。atm(AT突變)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物ATM是AT的病因。3.胸腺發(fā)育不全(DiGeorgeanormaly，DA)染色體22qll-pter持續(xù)基因缺失引起心臟畸形、面部異常、胸腺發(fā)育不良，顎裂和低鈣血癥。部分缺失者上述表現(xiàn)僅部分出現(xiàn)，稱為不全性胸腺發(fā)育不全。約20％的病例出現(xiàn)T細胞功能異常；存活的嬰兒隨年齡增長，受損的T細胞功能可自然恢復。(五)吞噬細胞數(shù)量和功能缺陷(表9-5)1.嚴重先天性中性粒細胞減少癥（SCN，Kostmann綜合征）為中性粒細胞克隆刺激因子(G-CSF)受體基因發(fā)生轉(zhuǎn)位所致。部分病例發(fā)生粒細胞再生障礙或粒細胞性急性白血病。2.周期性中性粒細胞減少外周血中性粒細胞呈周期性缺如或降低，一個周期大約為3周左右。外周血中性粒細胞極度下降時可致感染。3.白細胞粘附分子缺陷(1eukocyteadhesiondefects，LAD)為常染色體隱性遺傳，粘附分子CDl8(包括CDllb、CDllc和CDlla)缺陷者稱為LADl。Sialyl-LewisX配體合成障礙者稱為LAD2?；純阂装l(fā)生皮膚感染、牙周炎、小腸或肛周瘺、新生兒臍炎、臍帶延遲脫落、膿毒血癥，外周血白細胞增高可達30X109/L。LAD2患兒尚有矮身材和智力發(fā)育遲緩。4.Chediak-Higashi綜合征(CHS)中性粒細胞減少，吞噬細胞趨化功能和NK細胞功能不足，有核細胞內(nèi)大顆粒?；純荷杏胁糠职谆Y。5.慢性肉芽腫病(chronicgranulomatous，CCD)吞噬細胞細胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H202，其殺傷功能減弱，導致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGD可為X—連鎖遺傳：細胞色素b558中的91KD鏈(qp91phox)基因突變，也可為常染色體隱性遺傳：細胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。6.中性粒細胞酶缺陷G6-PD基因定位于Xq28，突變點多達200以上，其臨床表現(xiàn)與CGD相似。髓過氧化酶基因位于17q22-23，缺陷發(fā)病率約1：2000-常無癥狀，嚴重者易患多發(fā)念珠菌感染。7.干擾素-γ受體缺陷易發(fā)生結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌和沙門菌感染。(六)補體缺陷補體由9個活性成分(C1-C9)和5個調(diào)節(jié)蛋白(C1抑制物，C4結(jié)合蛋白，備解素，H因子和I因子)組成。C1由3個亞單位組成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子參與補體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷。除C1抑制物為常染色體顯性遺傳和備解素為X-連鎖遺傳外，其他補體成分缺陷均為常染色體隱性遺傳。奈瑟菌感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征和其他化膿性感染是補體系統(tǒng)缺陷的共同臨床表現(xiàn)，C1抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫。[原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)](primaryimmunodeficiencydiseaseCommonclinicalmanifestation)原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復雜，但其共同的表現(xiàn)確非常一致，即反復感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有明顯家族史。(一)反復和慢性感染(repeatedlyandchronicinfection)免疫缺陷最常見的表現(xiàn)是感染，表現(xiàn)為反復、嚴重持久的感染。不常見和致病力低的細菌常為感染原。許多患兒需要持續(xù)使用抗菌藥物預防感染。1.感染發(fā)生的年齡40％的病例起病于1歲以內(nèi)，另40%1-5歲，15%6～16歲，僅5%發(fā)病于成人。T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久，以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6-12月才發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為CVID。2.感染的部位以呼吸道最常見，如復發(fā)性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染。3.感染的病原體一般而言，抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細胞缺陷則易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染；此外，也易于霉菌和原蟲感染。補體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌。發(fā)生感染的病原體的毒力可能并不很強，常呈機會感染。表9-5吞噬細胞數(shù)量和功能缺陷感染的過程常反復發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必需使用殺菌劑，劑量偏大,療程較長才有一定療效。一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考慮原發(fā)性免疫缺陷病時，應(yīng)排除這些因素。(二)腫瘤和自身免疫性疾病(tumorandautoimmunedisease)未因嚴重感染而致死亡者，隨年齡增長易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見(50％)，淋巴細胞白血病(12.6％)、淋巴瘤和霍奇金病(8.6％)，腺癌(9.2％)和其他腫瘤(19.2％)也可發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷病伴發(fā)的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等。(三)其他臨床表現(xiàn)(otherclinicalmanifestation)除反復感染外，尚可有其他的臨床特征。了解這些特征有助于臨床診斷。如WAS的濕疹和出血傾向，胸腺發(fā)育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。[原發(fā)性免疫缺陷病的診斷]diacrisisofPID(一)病史和體檢(casehistoryandhealthexamination)1.過去史(pastmedicalhistory)臍帶延遲脫落是LADl的重要線索。嚴重麻疹或水痘病程提示細胞免疫缺陷。了解有無引起繼發(fā)性免疫缺陷病的因素、有無輸血、血制品和移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)史。詳細記錄預防注射，特別是灰髓炎活疫苗接種后有無麻痹發(fā)生。2.家族史(familyhistory)約1/4病兒家族能發(fā)現(xiàn)因感染致早年死亡的成員。應(yīng)對患兒家族進行家系調(diào)查。原發(fā)性免疫缺陷病現(xiàn)證者可為基因突變的開始者，而無陽性家族史。了解有無過敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤病人，有助于對現(xiàn)證者的評估。(二)體格檢查(medicalcheck-up)嚴重或反復感染可致體重下降、發(fā)育滯后現(xiàn)象、營養(yǎng)不良、輕一中度貧血和肝脾腫大。B細胞缺陷者的周圍淋巴組織如扁桃體和淋巴結(jié)變小或缺如。X-連鎖淋巴組織增生癥則出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大?？纱嬖谄つw癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據(jù)。某些特殊綜合征則有相應(yīng)的體征，如胸腺發(fā)育不全、WAS和AT等疾病。(三)實驗室檢查(laboratoryexamination)反復不明原因的感染和陽性家族史提示原發(fā)性免疫缺陷病的可能性，確診該病必需有相應(yīng)的實驗室檢查依據(jù)，明確免疫缺陷的性質(zhì)。不可能測定全部免疫功能，一些實驗技術(shù)僅在研究中心才能進行。為此，在作該病的實驗室檢查時，可分為3個層次進行，即①初篩試驗；②進—步檢查和③特殊或研究性實驗(表9-6)。其中初篩試驗在疾病的初期篩查過程中尤其重要。1.Ig測定包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年長兒和成人總Ig>6g/L屬正常，<4g/L或IgG<2g/L提示抗體缺陷。總Ig為4-6g/L或IgG2-4g／IgG亞類測定。IgE增高見于某些吞噬細胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。2.抗A和抗B同族凝集素代表IgM類抗體功能，正常情況下，生后6個月嬰兒抗A，抗B滴度至少為1：8。WAS患兒伴有低IgM血癥時同族凝集素滴度下降或測不出。3.抗鏈球菌溶血素O(ASO)和嗜異凝集素滴度由于廣泛接觸誘發(fā)自然抗體的抗原，故—般人群嗜異凝集素滴度均大于1：10，代表IgG類抗體。我國人群由于廣泛接受抗菌藥物，ASO效價一般較低，若血清ASO在12歲后仍低于50單位可提示IgG抗體反應(yīng)缺陷。4.分泌型IgA水平分泌型IgA缺乏常伴有選擇性IgA缺乏癥。一般測定唾液、淚、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。外周血淋巴細胞絕對計數(shù)外周血淋巴細胞80％為T細胞，因此外周血淋巴細胞絕對計數(shù)可代表T細胞數(shù)量，正常值為2-6X109/L；<2X109/L為可疑T細胞減少，<1.5X109/L則可確診。若持續(xù)性淋巴細胞數(shù)量減少，且其體積變小者，方可定為細胞數(shù)量減少。應(yīng)了解有無貧血、血小板和中性粒細胞數(shù)量，紅細胞形態(tài)和大小等。中性粒細胞內(nèi)巨大空泡見于Chediak-Higashi綜合征。6.胸部X線片嬰幼兒期缺乏胸腺影者提示T細胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于縱膈中而無法看到，應(yīng)予注意。7.遲發(fā)皮膚過敏試驗(DCH)DCH代表TH1細胞功能。抗原皮內(nèi)注射24—72小時后局部反應(yīng)。出現(xiàn)紅斑及硬結(jié)為陽性結(jié)果，提示丁H1細胞功能正常。常用的抗原為腮腺炎病毒疫苗，舊結(jié)核菌類或結(jié)核菌純蛋白衍化物(PPl))，毛霉菌素，白色念珠菌素，白喉類毒素。2歲以內(nèi)正常兒童可因未曾致敏，而出現(xiàn)陰性反應(yīng)，故應(yīng)同時進行5種以上抗原皮試，只要一種抗原皮試陽性，即說明TH1功能正常。8.四唑氮蘭染料(NBT)試驗NBT為淡黃色可溶性染料，還原后變成1藍黑色甲膳顆粒。內(nèi)毒素刺激中性粒細胞后，還原率>90％，慢性肉芽腫病患者<1％。疾病攜帶者則呈嵌合體。9.補體CH50活性、C3和CA水平總補體CH50活性法測定的正常值為50-100U/ml。C3正常值新生兒期為570-1160mg/L，1-3月530-1310mg/L，<1歲620-1800mg/L，<10歲770-1950mg/L。C4正常值新生兒期為70～230mg/L，1-3月70-270mg/L，3-10歲70-400mg/L。10.基因突變分析和產(chǎn)前診斷多數(shù)PID為單基因遺傳，對疾病編碼基因的序列分析可發(fā)現(xiàn)突變位點和形式，用于確診及進行家系調(diào)查?；蛲蛔兎治鲆彩钱a(chǎn)前診斷最好的手段，其他用于產(chǎn)前診斷的方法如測定絨毛膜標本酶(ADA)活性等。[原發(fā)性免疫缺陷病的治療](treatmentofID;immunologicdeficiencydisease)(一)一般治療(generaltreatment)患兒應(yīng)得到特別的兒科護理，包括預防和治療感染，應(yīng)有適當?shù)母綦x措施，注重營養(yǎng)，加強家庭宣教以增強父母和患兒對抗疾病的信心等。應(yīng)鼓勵經(jīng)治療后的患兒盡可能參加正常生活。一旦發(fā)現(xiàn)感染灶應(yīng)及時冶療，有時需用長期抗感染藥物預防性給藥。下呼吸道慢性感染者，應(yīng)定期作肺功能試驗。T細胞缺陷患兒，不宜輸血或新鮮血制品，以防發(fā)生GVHR。若必需輸血或新鮮血制品時，應(yīng)先將血液進行放射照射，劑量為2000-3000rad。供血者應(yīng)作CMV篩查。最好不作扁桃體和淋巴結(jié)切除術(shù)，脾切除術(shù)視為禁忌。若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種死疫苗，如百—白—破三聯(lián)疫苗。嚴重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發(fā)生疫苗誘導的感染。家庭成員中已確診免疫缺陷者，應(yīng)接受遺傳學咨詢，孕妊期應(yīng)作產(chǎn)前篩查，必要時終止孕妊。(二)替代治療(vicariousnesstreatment)1.靜脈注射丙種球蛋白(1VIG)治療指針僅限于低IgG血癥。抗體缺陷病兒經(jīng)IVIG治療后，可使癥狀完全緩解，獲得正常生長發(fā)育。劑量為每月一次靜注IVIGl00-600mg/kg，持續(xù)終身。治療劑量應(yīng)個體化，以能控制感染為尺度。2.高效價免疫血清球蛋白(Specialimmuneserumglobulins，SIG)包括水痘-帶狀皰疹，狂犬病、破傷風和乙肝SIG，用于預防高?；純骸?.血漿除有IgG外，尚含有IgM、IgA、補體和其他免疫活性成分，劑量為20ml/kg，必要時可加大劑量4.其他替代治療(othervicariousnesstreatment)(1)新鮮白細胞：吞噬細胞缺陷病人伴嚴重感染時。由于白細胞在體內(nèi)存活時間短，反復使用會發(fā)生不良免疫反應(yīng)，故僅用于嚴重感染時，而不作常規(guī)替代治療。(2)細胞因子治療：如胸腺素類、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ、IL-2等。(3)酶替代治療：腺苷脫氨酶(ADA)缺陷者，可輸注紅細胞(其中富含ADA)或牛ADA-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌注，效果優(yōu)于紅細胞輸注。(三)免疫重建(immunologicreconstitution)免疫重建是采用正常細胞或基因片段植入病人體內(nèi)，使之發(fā)揮其功能。以持久地糾正免疫缺陷病。胸腺組織移植(thymustissuetransplant)包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細胞移植其療效不肯定，且約1/10接受胸腺移植的病人發(fā)生淋巴瘤，目前已較少使用。2.干細胞移植(stemcelltransplant)(1)胎肝移植(fetallivertransplantation)：一些病兒接受胎肝移植后出現(xiàn)嵌合體，表明移植成功，此法目前已很少使用。(2)骨髓移植(BMT,bonemarrowtransplant)：已有超過1000例原發(fā)性免疫缺陷病兒接受BMT。包括①同種異體同型合子BMT：取自同胞兄弟HLA-A和HLA-B同源，混合淋巴細胞培養(yǎng)(MLC)無反應(yīng)的骨髓為供體。MLC陽性反應(yīng)者，于移植前后均應(yīng)免疫抑制治療?；前奉愃幬镱A防卡氏肺囊性肺炎要持續(xù)到免疫功能恢復正常為止。②同種異體半合子BMT：供體為父母或兄弟。于移植前先移除供體骨髓中成熟T細胞，并需同時進行免疫抑制療法。③無關(guān)供體骨髓移植：隨著骨髓庫的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T細胞，但在移植后仍應(yīng)接受免疫抑制治療。MUD移植成功率約為50％，5歲以內(nèi)接受移植者成功率可達85％。(3)臍血干細胞移植(cordbloodstemcelltransplant)：臍血富含造血干細胞，可作為免疫重建的干細胞重要來源。臍血干細胞移植后GVHR較MUD移植為輕。(4)外周血干細胞移植目前尚處于實驗階段。(四)基因治療(genetherapy)許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點已經(jīng)確立。這給基因治療打下了基礎(chǔ)：將正常的目的基因片段整合到病人干細胞基因組內(nèi)(基因轉(zhuǎn)化)，這些被目的基因轉(zhuǎn)化的細胞經(jīng)有絲分裂，使轉(zhuǎn)化的基因片段能在病人體內(nèi)復制而持續(xù)存在?；蛑委熢l(fā)性免疫缺陷病嘗試已經(jīng)歷多年，取得一定成效，總的來說基因治療尚處于探索和臨床驗證階段。[繼發(fā)性免疫缺陷病](secondaryimmunodeficiencydisease;SID)(一)病因(etiologicalfactor)繼發(fā)性免疫缺陷病(SID)是出生后因不利的環(huán)境因素導致免疫系統(tǒng)暫時性功能障礙，一旦不利因素被糾正，免疫功能既可恢復正常。人的一生中，在某一特定的時期或環(huán)境下均可能發(fā)生一過性SID。SID的發(fā)病率遠高于PID，且為可逆性，因此及早確診，并找到其誘因，及時予以糾正，顯得尤為重要。營養(yǎng)紊亂是兒童時期最常見的SID的原因．包括蛋白質(zhì)—熱能營養(yǎng)不良(PCM)、亞臨床微量元素鋅和鐵缺乏、亞臨床維生素A、維生素B族和維生素D缺乏、脂肪和碳水化合物過多等。表9—7導致繼發(fā)性免疫缺陷病的因素營養(yǎng)紊亂：蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良，鐵缺乏癥，鋅缺乏癥，維生素A缺乏癥，肥胖癥。免疫抑制劑：放射線，抗體，糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素，細胞毒性藥物，抗驚厥藥物。3，遺傳性疾病：染色體異常，染色體不穩(wěn)定綜合征，酶缺陷，血紅蛋白病，張力性肌萎縮癥，先天性無脾癥，骨骼發(fā)育不良4．腫瘤和血液?。航M織細胞增生癥，類肉瘤病，淋巴系統(tǒng)腫瘤，白血病，霍杰金病，淋巴組織增生性疾病，再生障礙性貧血5，新生兒

6．感染：細菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生蟲感染7．其它：糖尿病，蛋白質(zhì)丟失性腸病，腎病綜合征，尿毒癥，外科手術(shù)和外傷(二)臨床表現(xiàn)和處理(clinicalmanifestationandtreatment)最常見的SID的臨床表現(xiàn)為反復呼吸道感染，包括反復上呼吸道感染，支氣管炎和肺炎，亦有胃腸道感染者，一般癥狀較輕，但反復發(fā)作。反復感染尤其是胃腸道感染可引起更嚴重的營養(yǎng)吸收障礙而加重營養(yǎng)不良；感染本身也可直接引起免疫功能的進一步惡化。如此，形成“營養(yǎng)不良一免疫功能下降-感染-加重營養(yǎng)不良”的惡性循環(huán)，構(gòu)成了兒童時期重要的疾病譜。SID的治療原則是治療原發(fā)性疾病，去除誘發(fā)因素。小兒的免疫系統(tǒng)包括幾部分。各免疫器官的功能是什么免疫分幾過程淋巴瘤的患兒是機體的哪一個免疫過程發(fā)生了障礙？臨床上最早的免疫功能低下是哪種表現(xiàn)臍血中出現(xiàn)哪種特異性抗體，為近期感染標志？什么是免疫缺陷病小兒免疫缺陷病分幾類吞噬細胞的功能是什么病例：郁子豪，男，30天。因發(fā)熱兩天入院，患兒生后先后于三家醫(yī)院因發(fā)熱住院治療，每次都是治療好轉(zhuǎn)后再反復而轉(zhuǎn)院。入院查體：T：38.5，P：160，R：50，W：3.2kg（出生W：3.35）神志清楚，營養(yǎng)差，發(fā)育一般，頭顱無畸形，前囟平軟，約1.0*1.0，頸軟，兩肺呼吸音粗糙，少許痰鳴音。HR：160次/分，律齊，心音響，胸骨左緣2-4肋間可聞及Ⅱ級Ⅱ/6SD，柔和無傳導，無震顫。腹軟，肝肋下1.5cm,質(zhì)軟，脾未觸及。肛門外生殖器無畸形，四肢肌張力高，擁抱、握持反射未引出。輔助檢查：頭顱CT：HIE，擬似顱內(nèi)出血。胸片：無異常。血常規(guī)：WBC：31.4*109/L,N:67.4%,L:32.6%,:RBC3.8*1012/LHGB98g/L,PLT:245*109/L。問題：該患兒患有哪幾種疾??？2、下一步該做哪些檢查？原發(fā)性免疫缺陷病有哪些檢查項目常用的免疫缺陷病的治療方法有哪些SID的臨床表現(xiàn)有那些蚌埠醫(yī)學院教案教師姓名：王素梅職稱：副教授系（部）：臨床教學部教研室：兒科學教研室

授課對象：本科專業(yè)：臨床醫(yī)學班級：授課時間：課程名稱中文兒科學選用教材《兒科學》（第7沈曉明，王衛(wèi)平易著文主編，人民衛(wèi)生出版社）授課時數(shù)3學時英文Pediatrics章節(jié)及內(nèi)容第九章免疫性疾病(immunedisease)第四節(jié)風濕性疾病概述(rheumaticdiseaseoverview)幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎(Juvenilearthritisdeformans)第六節(jié)過敏性紫癜(allergicpurpura)第七節(jié)川崎病(Kawasakidisease)授課地點教學目的與要求目的要求：1．掌握幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)、輔助診斷、診斷、治療。2．了解幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機理、病理。3．掌握過敏性紫癜的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療。4．熟悉過敏性紫癜的病因和發(fā)病機理。5．掌握川崎病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查。6．掌握川崎病的診斷、治療及輔助檢查。7．了解川崎病的病因和發(fā)病機理、病理、鑒別診斷、預后。播教學重點與難點重點：幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)，輔助診斷。過敏性紫癜的臨床表現(xiàn)。川崎病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷標準、鑒別診斷。難點：．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機理、輔助診斷。過敏性紫癜的發(fā)病機理、病理。川崎病的病因和發(fā)病機理、病理（包括四期變化）教學方法多媒體，講授法，舉例法，啟發(fā)式教具使用多媒體教學設(shè)備，優(yōu)盤，黑板教學過程及時間分配主要教學內(nèi)容教學方法10分鐘10分鐘10分鐘10分鐘5分鐘5分鐘5分鐘10分鐘5分鐘5分鐘5分鐘10分鐘30分鐘1．風濕性疾病概述。2．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機理（包括感染、免疫、遺傳等因素）、病理。3．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)，包括全身型、多關(guān)節(jié)型、少關(guān)節(jié)型。4．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的輔助診斷，包括炎癥反應(yīng)的證據(jù)（C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6等）、自身抗體（包括類風濕因子、抗核抗體等檢查）、其他檢查（包括關(guān)節(jié)液分析和滑膜組織學檢查、血常規(guī)、X線、其他影像學等檢查）。5．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和鑒別診斷。6．幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療，包括一般治療、抗JRA藥物（包括水楊酸制劑和非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、羥基氯喹、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、柳氮磺胺吡啶、金制劑、青霉胺和其他藥物的應(yīng)用）、降階治療和金字塔治療方案（包括“金字塔”方案和“降階方案”）。7．過敏性紫癜的病因和發(fā)病機理、病理。8．過敏性紫癜的臨床表現(xiàn)，包括皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、腎臟癥狀等表現(xiàn)。9．過敏性紫癜的輔助檢查，包括血象、尿常規(guī)、大便隱血、血沉、免疫球蛋白、補體、抗核抗體等檢查。過敏性紫癜的治療，包括一般治療、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、抗凝治療（包括阻止血小板聚集和血栓形成的藥物、肝素、尿激酶）。11．川崎病的病因和發(fā)病機理、病理（包括四期變化）。12．川崎病的臨床表現(xiàn)，包括主要表現(xiàn)（包括發(fā)熱、球結(jié)合膜充血、唇及口腔表現(xiàn)、手足癥狀、皮膚表現(xiàn)和頸部淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)）、心臟表現(xiàn)、其他表現(xiàn)。13．川崎病的輔助檢查，包括血液檢查、免疫學檢查、心電圖、胸部平片、超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查。川崎病的診斷，包括診斷標準、鑒別診斷。川崎病的治療，包括阿司匹林、靜脈注射丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、其他治療（包括抗血小板聚集、對癥治療和心臟手術(shù)）等治療方法。14.病例分析多媒體課件、圖片、圖表、舉例、強調(diào)病例分析強調(diào)、提問簡單講述圖片、圖表、強調(diào)、舉例強調(diào)、舉例簡單講述簡單講述、圖片、圖表.舉例.強調(diào)舉例、強調(diào)簡單講述簡單講述列舉病例布置作業(yè)及思考題風濕性疾病風濕性疾病幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)中幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案。過敏性紫癜的臨床表現(xiàn)過敏性紫癜的治療方法。6、川崎病的臨床表現(xiàn)。7、川崎病的治療方法參考書籍與常用網(wǎng)址胡亞美,江戴芳主遍:實用兒科學第7版。北京：人民衛(wèi)生出版社,2002廖清奎主編：兒科癥狀鑒別診斷學第二版。北京：人民衛(wèi)生出版社,2005周光平主編：免疫學基礎(chǔ)第二版。上海：教育出版社，2003陳文彬，潘祥林主編：診斷學第六版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2004中華兒科網(wǎng)(/zlcg/zlcg.htm)120醫(yī)療在線(/book/)MedWebPediatrics(HYPERLINK/MedWeb//MedWeb/)Marshall大學兒科(HYPERLINK//newpeds///newpeds/課后總結(jié)教學講稿基本內(nèi)容輔助手段和備注第四節(jié)風濕性疾病概述(rheumaticdiseaseoverview)自身免疫性反應(yīng)是由于不同原因(包括物理、化學和生物學因子)誘導的宿主異常免疫反應(yīng)，將自身組織和細胞作為靶向。若此種自身免疫反應(yīng)非常強烈，引起組織嚴重和持久的結(jié)構(gòu)和功能破壞，出現(xiàn)臨床癥狀，則稱為自身免疫性疾病。風濕性疾病(rheumaticdiseases)是一組病因不明的自身免疫性疾病，因主要累及不同臟器的結(jié)締組織和膠原纖維，故曾稱為結(jié)締組織病和膠原性疾病。雖然其病因不明，但一般認為幾乎所有風濕性疾病的發(fā)病機理均有其共同規(guī)律，即感染原刺激具有遺傳學背景(多基因遺傳)的個體，發(fā)生異常的自身免疫反應(yīng)。除經(jīng)典的風濕性疾病(如風濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等外，許多以往病因不明的血管炎性綜合征，現(xiàn)已明確為自身免疫性疾病，并納入風濕性疾病的范疇，如過敏性紫癜和川崎病等。另一些病因不明的疾病，現(xiàn)也確認其發(fā)病機制為自身免疫性反應(yīng)所致，如腎小球腎炎、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無力、格林—巴利綜合征；克羅恩病和原發(fā)性血小板減少性紫癜等，未歸入自身免疫性疾病中，仍分類于各系統(tǒng)性疾病里。雖然風濕熱發(fā)病率近年已明顯下降，但仍是兒童時期最常見的風濕性疾病之一。川崎病、過敏性紫癜和幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎是常見的兒童時期風濕性疾病。兒童風濕性疾病的臨床特點有別于成人。一些兒童風濕性疾病的全身癥狀較成人明顯，如全身性起病型幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程較急，預后較成人差。與多數(shù)成人風濕性疾病的慢性過程不同，川崎病和過敏性紫癜很少復發(fā)。幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎(juvenilerheumatoidarthritis)幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎(juvenilerheumatoidarthritis，JRA)是兒童時期(小于16歲)以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的、慢性全身性自身免疫性疾病。該病命名繁多，2001年國際風濕病聯(lián)盟兒科委員會將該病統(tǒng)一稱為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenileidiopathicarthritis，JIA)，已在許多國家使用。其臨床表現(xiàn)不同于成人類風濕性關(guān)節(jié)炎，全身癥狀更為明顯。JRA國外發(fā)病率約為113/10萬，占全部類風濕性關(guān)節(jié)炎的5％。[病因和發(fā)病機理](etiologicalfactorandetiopathogenesis)病因尚不清楚，可能與多種因素如感染、免疫及遺傳有關(guān)。(一)感染因素(affectoi)雖有許多關(guān)于細菌(鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌和沙門菌屬等)、病毒(細小病毒B19、風疹和EB病毒等)、支原體和衣原體感染與本病有關(guān)的報道，但都不能證實是誘導本病的直接原因。(二)免疫因素(immunefactor)支持JRA為自身免疫性疾病的證據(jù)有：①部分病兒血清和關(guān)節(jié)滑膜液中存在類風濕因子(RF，抗變性IgG抗體)和抗核抗體(ANA)等自身抗體；②關(guān)節(jié)滑膜液中有IgG包涵體和類風濕因子的吞噬細胞(RAC，類風濕性關(guān)節(jié)炎細胞)；③血清IgG、IgM和IgA上升；④外周血CD4+T細胞克隆擴增；⑤炎癥性細胞因子明顯增高，尤以THl類細胞因子為著。(三)遺傳因素(geneticfactor)很多資料證實JRA具有遺傳學背景，研究最多的是人類白細胞抗原(HLA)，具有HLA-DR4(特別是DRl*0401)、DR8(特別是DRBl*0801)和DR5(特別是DRl*1104)位點者是JRA的易發(fā)病人群。其他與JRA發(fā)病有關(guān)的HLA位點為HLA-DR6，HLA-A2等。也發(fā)現(xiàn)一些HLA位點與抗JRA發(fā)病有關(guān)。綜上所述，JRA的發(fā)病機制可能為：細菌，病毒的特殊成分，如超抗原—熱休克蛋白作用于具有遺傳學背景的人群，通過具有可變區(qū)p鏈(Vp)結(jié)構(gòu)的T細胞受體(TCR)，直接激活T細胞，使其活化、增殖和分泌大量炎癥性細胞因子，引起免疫損傷。[病理](pathology)早期關(guān)節(jié)病變呈非特異性水腫，充血，纖維蛋白滲出，淋巴細胞和漿細胞浸潤。反復發(fā)作后滑膜組織增厚呈絨毛狀向關(guān)節(jié)腔突起，并沿軟骨延伸，形成血管翳。血管翳中大量淋巴細胞和其他單個核細胞聚集，形成非特異性濾泡，侵蝕關(guān)節(jié)軟骨。關(guān)節(jié)面由纖維性或骨性結(jié)締組織所代替，發(fā)生粘連融合，導致關(guān)節(jié)僵直和變形。受累關(guān)節(jié)周圍可以發(fā)生肌腱炎、肌炎、骨質(zhì)疏松和骨膜炎。胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細血管有炎癥細胞浸潤，眼部病變可見虹膜睫狀體肉芽腫樣浸潤。類風濕結(jié)節(jié)的病理所見為均勻無結(jié)構(gòu)的纖維素樣壞死，外周有類上皮細胞圍繞。[臨床表現(xiàn)](clinicalmanifestation)可發(fā)生于任何年齡，集中于2-3歲和9-12歲，形成兩個發(fā)病高峰。按起病形式、臨床經(jīng)過和預后不同，可分為3型(表9—9)。(一)全身型(sys–type)可發(fā)生于任何年齡，以幼年者為多，無性別差異，約占JRA的20％。弛張型高熱是此型的特征，體溫每日波動在36C兒發(fā)燒時呈重病容，熱退后玩耍如常。發(fā)熱持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。約95％的病兒出現(xiàn)皮疹，呈淡紅色斑點或環(huán)形紅斑，見于身體任何部位，可有瘙癢。皮疹于高熱時出現(xiàn)，熱退后消失，不留痕跡。局部取暖或外傷也可誘發(fā)皮疹。急性期常因全身癥狀而忽視了關(guān)節(jié)痛或一過性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)，待到病程數(shù)月或數(shù)年后關(guān)節(jié)癥狀才成為主訴。約25％的病兒最終發(fā)展為慢性多關(guān)節(jié)炎。約85％有肝、脾及淋巴結(jié)腫大，肝功能輕度損害。伴心包炎和胸膜炎者，其病變輕微，—般不需處理，少有發(fā)生心內(nèi)膜炎者。腹痛可能是腸系膜淋巴結(jié)腫大所致。偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為驚厥、行為異常和腦電圖異常。長期疾病反復發(fā)作可致發(fā)育延遲。全身型JRA復發(fā)的間隔時間難以預測，多在青春期后不再復發(fā)。(二)多關(guān)節(jié)炎型(amarthritis–type)5個或5個以上關(guān)節(jié)受累，女性多見，先累及大關(guān)節(jié)如踝、膝、腕和肘常為對稱性。表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫、痛，而不發(fā)紅。早晨起床時關(guān)節(jié)僵硬(晨僵)為特點。隨病情進展逐漸累及小關(guān)節(jié)：波及指趾關(guān)節(jié)時，呈現(xiàn)典型梭形腫脹；累及顳頜關(guān)節(jié)表現(xiàn)為張口困難，幼兒可訴耳痛，病程長者，可影響局部發(fā)育出現(xiàn)小頜畸形；累及喉杓(環(huán)狀軟骨—杓狀軟骨)可致聲啞、喉喘鳴和飲食困難；累及頸椎可致頸部疼痛和活動受限；髖關(guān)節(jié)受累者可致股骨壞死，可發(fā)生永久性跛行。疾病晚期受累關(guān)節(jié)最終發(fā)生強直變形，關(guān)節(jié)附近肌肉萎縮，運動功能遭受損壞。本型可有全身癥狀，但不及全身型嚴重，如低熱、全身不適、生長遲緩、輕度貧血。體格檢查可發(fā)現(xiàn)輕度肝脾和淋巴結(jié)腫大。根據(jù)血清類風濕因子是否陽性，可分為兩個亞型：類風濕因子陽性占JRA的5%-10%，起病于年長兒，類風濕結(jié)節(jié)常見(表現(xiàn)類似于風濕性皮下小結(jié))。關(guān)節(jié)癥狀較重為其特點，半數(shù)以上出現(xiàn)關(guān)節(jié)強直變形。約75%的病例抗核抗體陽性。類風濕因子陰性占JRA的25%-30%。起病于任何年齡，類風濕結(jié)節(jié)少見。關(guān)節(jié)癥狀較輕，僅約10%-15%發(fā)生關(guān)節(jié)強直變形。約15％的病例抗核抗體陽性。(三)少關(guān)節(jié)炎型(pauciarthritis–type)受累關(guān)節(jié)≤4個者，稱為少關(guān)節(jié)炎型。踝、膝等下肢大關(guān)節(jié)為好發(fā)部位，常呈不對稱分布。若病程已逾6個月，少關(guān)節(jié)炎型不可能再轉(zhuǎn)為多關(guān)節(jié)炎型。按臨床表現(xiàn)和預后，可分為2個亞型。1.少關(guān)節(jié)I型約占JRA的25％～30％。以幼年女孩多見，雖有反復慢性關(guān)節(jié)炎，但不嚴重，較少致殘。一般不發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎。約半數(shù)發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)慢性虹膜睫狀體炎，早期只有用裂隙燈檢查才能診斷。后期可因虹膜后位粘連、繼發(fā)性白內(nèi)障和青光眼而致永久性視力障礙甚至失明。此型全身癥狀輕微。2.少關(guān)節(jié)炎Ⅱ型占JRA的15％，男孩居多，年齡常大于8歲，累及膝、踝等下肢大關(guān)節(jié)。早期不影響骶髂關(guān)節(jié)，但部分病例于后期可致骶髂關(guān)節(jié)炎和肌腱附著處病變。部分病人發(fā)生自限性虹膜睫狀體炎，少有永久性視力損害。少有全身癥狀。以往認為JRA少關(guān)節(jié)炎II型包括強直性脊柱炎，但目前已將其列為獨立的疾病。強直性脊柱炎的特點為：幾乎100％的病例HLA-B27抗原陽性及有陽性家族史。[輔助診斷](auxiliarydiagnosis)實驗室檢查的任何項目都不具備確診價值，但可幫助了解疾病程度和除外其它疾病。(一)炎癥反應(yīng)的證據(jù)(evidofInflammatoryreaction)血沉明顯加快，但少關(guān)節(jié)型病人常血沉結(jié)果多數(shù)正常。在多關(guān)節(jié)型和全身型病人中急性期反應(yīng)物(C反應(yīng)蛋白、ＩＬ-1和ＩＬ-6等)增高，有助于隨訪時了解病程。(二)自身抗體(autoantibody)1.類風濕因子(RF)RF陽性提示嚴重關(guān)節(jié)病變及有類風濕結(jié)節(jié)。RF陰性中約75％病兒能檢出隱匿型RF，對ＪＲＡ病人的診斷有一定幫助。2.抗核抗體(ＡNA)各型JRA的ANA陽性率見表9-9。表9—9JRA各型的臨床表現(xiàn)臨床類型相對發(fā)病率女/男比率發(fā)病年齡受累關(guān)節(jié)實驗室檢查關(guān)節(jié)外表現(xiàn)預后全身發(fā)病型20％8/10任何年齡多關(guān)節(jié)大/小關(guān)節(jié)ANA/RF(—)高熱，皮疹肝脾腫大，多漿膜炎，白細胞增高25％嚴重關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)炎I型(RF陰性)25％-30％8/1任何年齡多關(guān)節(jié)大/小關(guān)節(jié)ANA25％RF陰性低熱，輕度貧血，不適10％-15％嚴重關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)炎Ⅱ型(RF陽性)10％6/1年長兒多關(guān)節(jié)大/小關(guān)節(jié)ANA75％RFl00％低熱，貧血不適，類風濕性結(jié)節(jié)>50％嚴重關(guān)節(jié)炎少關(guān)節(jié)炎I型25％7/1幼兒少關(guān)節(jié)大/骶、髂關(guān)節(jié)ANA50％RF陰性全身不適較輕，50％慢性虹膜睫狀體炎10％-20％嚴重關(guān)節(jié)炎，視力障礙少關(guān)節(jié)炎Ⅱ型15％-20％1/10年長兒少關(guān)節(jié)大／骶髂關(guān)節(jié)ANA陰性RF陰性全身不適較輕，5％-10％急性虹膜睫狀體炎部分病例發(fā)展為強直性脊柱炎(三)其他檢查(otherexamination)1.關(guān)節(jié)液分析和滑膜組織學檢查可鑒別化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病，滑膜腫瘤等。2.血常規(guī)常見輕—中度貧血，外周血白細胞總數(shù)和中性粒細胞增高，可伴類白血病反應(yīng)。3.X線檢查早期(病程1年左右)X線僅顯示軟組織腫脹，關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)附近呈現(xiàn)骨膜炎。晚期才能見到關(guān)節(jié)面骨破壞，以手腕關(guān)節(jié)多見。其他影像學檢查骨同位素掃描、超聲波和MRI均有助于發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害。[診斷和鑒別診斷](diacrisisandantidiastole)ＪＲＡ的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，采用排除診斷法，晚期關(guān)節(jié)損害已較突出，則診斷較易。全身型需與風濕熱、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、急性白血病及其他風濕性疾病相鑒別。JRA肺部病變應(yīng)與細菌性、病毒性肺炎鑒別。腰、骶部疼痛者應(yīng)考慮排除兒童強直性脊柱炎、炎癥性腸癥、瑞特病。凡關(guān)節(jié)炎或典型的全身癥狀持續(xù)觀察6周以上，排除了其他疾病后方能作出診斷。[治療](treatment)尚無特效治療，但若處理得當，至少75％的患兒可免于致殘。治療目的是：①保存關(guān)節(jié)功能和盡可能減輕關(guān)節(jié)外癥狀；②對患兒及其家屬進行心理支持，告知家長本病的慢性特征，要讓病兒與家長樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，保證患兒正常的生長發(fā)育。(一)一般治(generaltreatment)除急性發(fā)熱外，不主張過多地臥床休息。宜鼓勵患兒參加適當?shù)倪\動，盡可能象正常兒童一樣生活。采用醫(yī)療體育、理療(如清晨熱浴，中藥熱浴可減輕晨僵)等措施可減輕關(guān)節(jié)強直和軟組織攣縮。為減少運動功能障礙，可于夜間入睡時以夾板固定受累關(guān)節(jié)于功能位。已有畸形者，可行矯形術(shù)如滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)和肌肉松解術(shù)。定期進行裂隙燈檢查以發(fā)現(xiàn)虹膜睫狀體炎，局部使用皮質(zhì)激素和阿托品可控制眼部炎癥。(二)抗JRA藥物1.水楊酸制劑和非甾體抗炎藥(1)水楊酸制劑：以腸溶阿斯匹林(ASP)為代表，推薦劑量為每天60-90mg／kg，分4到6次口服。有效血濃度為20-30mg／dl，約1-4周內(nèi)見效，病情緩解后使用劑量為每天10-30mg／kg，維持療程可達數(shù)月。近半數(shù)病兒在ASP治療后出現(xiàn)肝毒性和嚴重的胃腸道反應(yīng)，因此需要檢測肝功能和是否發(fā)生胃腸出血。ASP尚可引起一過性呼吸性堿中毒和代謝性酸中毒。賴氨匹林和精氨匹林是ASP新型制劑，療效同ASP，而副作用很少，易為兒童接受。(2)非甾體類抗炎藥(NSAID)其化學結(jié)構(gòu)與甾體類藥物(如腎上腺皮質(zhì)激素)不同，因此而得名，ASP也同屬NSAID范疇。尚無確切證據(jù)表明有另外那一種NSAID類藥比ASP更有效，近年由于發(fā)現(xiàn)ASP的副作用較多，其他NSAID的使用逐漸增多。萘普生(每天10-15mg/kg，分2次)、布洛芬(每日50mg/kg，分2-3次)和甲苯吡咯酸(Tolmetin，每天20-30rog/Kg，分3-4次)。2.甲氨蝶呤(methotrexate.MTX)是抗葉酸制劑，作用機制不完全清楚。主張早期使用MTX(每周10mg/M２，可在良好監(jiān)測下增加劑量至每周30mg/M２)。MTX起效時間約3-12周，病情緩解后仍需維持一段時間。MTX副作用較輕，有不同程度胃腸道反應(yīng)、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、胃炎和口腔潰瘍、貧血和粒細胞減少。長期使用可能發(fā)生B細胞淋巴瘤。3.羥基氯喹(hydroxycloroquine)羥基氯喹對視力損害的副作用少，可用于兒童，劑量為每日5-7mg/kg。4.糖皮質(zhì)激素雖可減輕JRA關(guān)節(jié)炎癥狀，但并不能阻止關(guān)節(jié)破壞，長期使用副作用太大，而一旦停藥將會嚴重復發(fā)。因此，糖皮質(zhì)激素不作為首選或單獨使用的藥物。指針為：①非甾體抗炎藥物或其他治療無效的全身發(fā)病型；②虹膜。睫狀體炎局部治療失敗者。采用潑尼松每日1-2mg/kg，危重病例可用甲基潑尼松龍沖擊(每天5mg/kg，連用3天；以后每天2.5mg/kg連用3天)，后改為潑尼松每天lmg/kg口服。5.免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)胞霉素A和硫唑嘌呤治療JRA的有效性與安全性尚需慎重評價。6.柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)初用劑量為每天10mg/kg開始，每周每天增加10mg/kg，最大量為每天30-50mg/kg，約4周見效。毒副作用較少，如輕度胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、皮疹等?？沙掷m(xù)使用3個月或更長時間。7.金制劑硫代蘋果酸金鈉(Myochrysine)每周lmg/kg，可以從0.25mg開始逐漸增加劑量。近1/3患兒可能有嚴重副反應(yīng)，如白細胞、粒細胞減少、血尿、蛋白尿、肝功損害等，此時必須停藥。8．青霉胺(Penicillamine)每日10mg/kg(最大劑量每日<750mg)，可從小劑量(每日50mg)開始，觀察療效，逐漸增加劑量。9．其他藥物大劑量IVIG治療難治性全身發(fā)病型JRA的療效尚未能得到確認?？筎NFα單克隆抗體(每次10mg/kg，一周—次或二次)有明顯的退燒及緩解作用。該藥雖能明顯緩解全身癥狀，但對關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯。(三)降階治療和金字塔治療方案(圖9—6)1.“金字塔”方案即以NSAID為一線藥物；以青霉胺，磺胺柳氮吡啶，抗瘧藥，金制劑等慢作用藥物(SARD)為二線藥物；糖皮質(zhì)激素，甲氨喋呤、免疫抑制劑和正在進行臨床驗證的藥物為三線藥物。治療從一線藥開始，反應(yīng)不佳再逐漸使用二、三線藥，構(gòu)成一個選藥“金字塔”。2.“降階方案”(Stepdownbridge)對于頑固性、危及生命者、嚴重關(guān)節(jié)并發(fā)癥及糖皮質(zhì)激素撤減困難者可盡早采用聯(lián)合治療(NSAID+MTX，或NSAID+MTX+糖皮質(zhì)激素，或糖皮質(zhì)激素+MTX)，以求盡快控制病情。此后再逐漸減少藥物品種和劑量，撤藥次序首撤激素和NSAID，而慢性作用藥物，包括柳氮磺胺吡啶、羥基喹啉、青霉胺、金制劑和MTX可用于長期維持治療。[預后]經(jīng)適當處理的患兒的75％不會嚴重致殘，各型的預后見表9—9。第七節(jié)過敏性紫癜(anaphylactoidpurpura)過敏性紫癜(anaphylactoidpurpura)又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonleinsyndrome，Henoch-Schonleinpurpura,HSP)是以小血管炎為主要病變的系統(tǒng)性血管炎。臨床特點為血小板不減少性紫癜，常伴關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血、血尿和蛋白尿。多發(fā)生于2-8歲的兒童，男孩多于女孩；一年四季均有發(fā)病，以春秋二季居多。(病因和發(fā)病機理](etiologicalfactorandetiopathogenesis)(一)病因(etiologicalfactor)本病的病因尚未明確，雖然食物過敏(蛋類、乳類、豆類等)，藥物(阿司匹林、抗生素等)、微生物(細菌、病毒、寄生蟲等)、疫苗接種、麻醉、惡性病變等與過敏性紫癜發(fā)病有關(guān)，但無確切證據(jù)。近年關(guān)于鏈球菌感染導致過敏性紫癜的報道較多。約50％過敏性紫癜患兒有鏈球菌性呼吸道感染史，但隨后研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌性呼吸道感染史者在過敏性紫癜患兒和健康兒童間并無差別。另有報道30％過敏性紫癜腎炎患兒腎小球系膜有A組溶血性鏈球菌抗原(腎炎相關(guān)性血漿素受體，NAPlr)沉積；而非過敏性紫癜腎炎的NAP１r沉積率僅為3％。表明A組溶血性鏈球菌感染是誘發(fā)過敏性紫癜的重要原因。(二)發(fā)病機理(etiopathogenesis)B淋巴細胞多克隆活化為其特征，患兒T淋巴細胞和單核細胞CD40配體(CD40L)過度表達，促進B淋巴細胞分泌大量IgA和IgE。30%-50%患兒血清IgA濃度升高，急性期外周血IgA18A+B淋巴細胞數(shù)、IgA類免疫復合物或冷球蛋白均增高。IgA、補體C3和纖維蛋白沉積于腎小球系膜、皮膚和腸道毛細血管，提示本病為IgA免疫復合物疾病。血清腫瘤壞死因子-α和IL-6等前炎癥因子升高。本病家族中可同時發(fā)病，同胞中可同時或先后發(fā)病，有一定遺傳傾向，部分患兒為HLA—DW35遺傳標志或C2補體成分缺乏者。綜上所述，過敏性紫癜的發(fā)病機理可能為：各種刺激因子，包括感染原和過敏原作用于具有遺傳背景的個體，激發(fā)B細胞克隆擴增，導致IgA介導的系統(tǒng)性血管炎。[病理](pathology)過敏性紫癜的病理變化為廣泛的．白細胞碎裂性小血管炎以毛細血管炎為主，亦可波及小靜脈和小動脈。血管壁可見膠原纖維腫脹和壞死，中性粒細胞浸潤，周圍散在核碎片。間質(zhì)水腫，有漿液性滲出，同時可見滲出的紅細胞。內(nèi)皮細胞腫脹，可有血栓形成。病變累及皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)及胃腸道，少數(shù)涉及心、肺等臟器。在皮膚和腎臟熒光顯微鏡下可見IgA為主的免疫復合物沉積。過敏性紫癜腎炎的病理改變：輕者可為輕度系膜增生、微小病變、局灶性腎炎，重者為彌漫增殖性腎炎伴新月體形成。腎小球IgA性免疫復合物沉積也見于IgA腎病，但過敏性紫癜和IgA腎病的病程全然不同，不似同一疾病。[臨床表現(xiàn)](clinicalmanifestation)多為急性起病，各種癥狀可以不同組合，出現(xiàn)先后不一，首發(fā)癥狀以皮膚紫癜為主，少數(shù)病例以腹痛、關(guān)節(jié)炎或腎臟癥狀首先出現(xiàn)。起病前1-3周常有上呼吸道感染史?？砂橛械蜔?、納差、乏力等全身癥狀。(一)皮膚紫癜(skinpurpura)反復出現(xiàn)皮膚紫癜為本病特征，多見于四肢及臀部，對稱分布，伸側(cè)較多，分批出現(xiàn)，面部及軀干較少。初起呈紫紅色斑丘疹，高出皮面，壓之不褪色，數(shù)日后轉(zhuǎn)為暗紫色，最終呈棕褐色而消退。少數(shù)重癥患兒紫癜可融合成大皰伴出血性壞死。部分病例可伴有蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫。皮膚紫癜一般在4-6周后消退，部分患兒間隔數(shù)周、數(shù)月后又復發(fā)。(二)胃腸道癥狀(gastrointestinalsymptom;GIS)約見于2/3病例。由血管炎引起的腸壁水腫、出血、壞死或穿孔是產(chǎn)生腸道癥狀及嚴重并發(fā)癥的主要原因。一般以陣發(fā)性劇烈腹痛為主，常位于臍周或下腹部，疼痛，可伴嘔吐，但嘔血少見。部分患兒可有黑便或血便，偶見并發(fā)腸套疊、腸梗阻或腸穿孔者。(三)關(guān)節(jié)癥狀(arthrosissymptom)約1/3病例可出現(xiàn)膝、踝、肘、腕等大關(guān)節(jié)腫痛，活動受限。關(guān)節(jié)腔有漿液性積液，但—般無出血，可在數(shù)日內(nèi)消失，不留后遺癥。30％-60％病例有腎臟受損的臨床表現(xiàn)。多發(fā)生于