第36章胰島素和抗血糖藥

第一節(jié)概述(introduction)糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。發(fā)病原因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。

1當前1頁，共36頁，星期日。第一頁，共三十六頁。一、體內(nèi)糖代謝血糖:是指血中葡萄糖含量正常范圍一般4.5~5.5mmol/L是各種作用平衡的結(jié)果當前2頁，共36頁，星期日。第二頁，共三十六頁。普通（速效）胰島素溶解度高，代謝快，t1/2僅為10分鐘,但作用可維持6-8小時[Mechanisms]一、胰島素增敏劑------羅格列酮[Mechanisms][Pharmacologicaleffects][Mechanisms]該藥主要用于II型糖尿病患者。當前20頁，共36頁，星期日。分子量為58kD的酸性蛋白質(zhì)當前27頁，共36頁，星期日。[Pharmacologicaleffects]當前7頁，共36頁，星期日。作用機制：通過與胰島B細胞膜上特異受體結(jié)合，使Ca2+通道打開，促進Ca2+內(nèi)流，促進儲存的胰島素分泌。當前4頁，共36頁，星期日。對I型糖尿病病人無效

3

血糖

3.6~6.1

mmol/L食物中的糖肝糖原肌糖原脂肪/氨基酸CO2+H2O+能量肝糖原/肌糖原尿糖消化吸收合成糖異生分解氧化分解>7.8mmol/L當前3頁，共36頁，星期日。第三頁，共三十六頁。飯后：腸道大量吸收葡萄糖→血糖暫時上升肌糖原、肝糖原合成↑，糖氧化↑→血糖很快恢復(fù)正常長期饑餓：血糖略低，仍可保持3.6~3.8mmol/L，脂肪、氨基酸→→→血糖→可供給能量4當前4頁，共36頁，星期日。第四頁，共三十六頁。二、糖尿病分類及治療方法Ⅰ型糖尿病

胰島素依賴性糖尿病自身免疫性疾病–胰島B細胞破壞，胰島素分泌缺乏常規(guī)治療:定期注射胰島素5當前5頁，共36頁，星期日。第五頁，共三十六頁。Ⅱ型糖尿病

非胰島素依賴性糖尿病(>90%) 胰島B細胞功能低下，胰島素相對缺乏治療方法:口服降糖藥磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑6當前6頁，共36頁，星期日。第六頁，共三十六頁。第一節(jié)胰島素由胰腺的胰島產(chǎn)生A細胞（20-25%）分泌胰高血糖胰島B細胞（60-70%）分泌胰島素

兩種激素在調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝中起重要作用。7當前7頁，共36頁，星期日。第七頁，共三十六頁。胰島素分子量為58kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基8當前8頁，共36頁，星期日。第八頁，共三十六頁。[Mechanisms]胰島素通過細胞膜上的胰島素受體發(fā)揮作用.胰島素受體------大分子蛋白復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD的β-亞單位α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶活性區(qū)域。9當前9頁，共36頁，星期日。第九頁，共三十六頁。當前10頁，共36頁，星期日。第十頁，共三十六頁。[Mechanisms]胰島素與受體的α-亞單位結(jié)合→激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶活性域→導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨酸蛋白磷酸化→進而產(chǎn)生生物效應(yīng)11當前11頁，共36頁，星期日。第十一頁，共三十六頁。[Pharmacologicaleffects]糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，加速糖氧化和糖酵解，促進糖原合成貯存，抑制糖原分解和糖異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運增加，促進其利用。12當前12頁，共36頁，星期日。第十二頁，共三十六頁。[Pharmacologicaleffects]蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少13當前13頁，共36頁，星期日。第十三頁，共三十六頁。[Pharmacokinetics]口服無效，易被消化酶破壞，必須注射給藥。皮下注射吸收快普通（速效）胰島素溶解度高，代謝快，t1/2僅為10分鐘,

但作用可維持6-8小時主要在肝、腎滅活14當前14頁，共36頁，星期日。第十四頁，共三十六頁。[Pharmacokinetics]為延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑幾種方法：用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點（7.3），以降低溶解度（使代謝減慢）加入微量鋅使制劑穩(wěn)定（代謝慢）中、長效制劑均為混懸劑（使吸收減慢）

混懸劑不可靜脈注射15當前15頁，共36頁，星期日。第十五頁，共三十六頁。16當前16頁，共36頁，星期日。第十六頁，共三十六頁。17當前17頁，共36頁，星期日。第十七頁，共三十六頁。[Clinicaluses]重癥糖尿病（Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病18當前18頁，共36頁，星期日。第十八頁，共三十六頁。[Adverseactions]低血糖反應(yīng)（胰島素過量所致）：血糖<2.77mmol/L致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖過敏反應(yīng)（較多見，一般反應(yīng)輕微）：異體蛋白進入人體所致選用其它種屬動物胰島素或高純度制劑19當前19頁，共36頁，星期日。第十九頁，共三十六頁。病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連當前21頁，共36頁，星期日。第十八頁，共三十六頁。[Mechanisms]尤其對血管、腎臟、眼睛、足的損害尤為突出，已經(jīng)成為引起冠心病、腦中風、尿毒癥、失明、截肢的主要原因之一。二、磺酰脲類------格列本脲

（優(yōu)降糖）第十一頁，共三十六頁。自身免疫性疾病–胰島B細胞破壞，胰島素分泌缺乏當前12頁，共36頁，星期日。當前1頁，共36頁，星期日。血糖略低，仍可保持3.對2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用血糖高不可怕，怕的是并發(fā)癥。當前27頁，共36頁，星期日。胰島素耐受性(胰島素抵抗)病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡＃渖镄?yīng)明顯降低局部反應(yīng)：脂肪萎縮（多見于注射部位）20當前20頁，共36頁，星期日。第二十頁，共三十六頁。第二節(jié)口服降血糖藥一、胰島素增敏劑-------羅格列酮

二、磺酰脲類-------格列吡嗪三、雙胍類-------二甲雙胍四、α-葡萄糖苷酶抑制劑-------阿卡波糖五、餐時血糖調(diào)節(jié)劑-------瑞格列奈21當前21頁，共36頁，星期日。第二十一頁，共三十六頁。一、胰島素增敏劑------羅格列酮目前糖尿病治療面臨的兩大難題胰島素抵抗胰島B細胞功能受損胰島素抵抗：

1、獲得性和2、遺傳性1型糖尿病病人僅有獲得性胰島素抵抗：控制血糖后，胰島素抵抗可消失2型糖尿病病人的胰島素抵抗是遺傳性：需要給予提高機體胰島素敏感性的藥物22當前22頁，共36頁，星期日。第二十二頁，共三十六頁。新型胰島素增敏劑—羅格列酮[Mechanism]與調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)當前23頁，共36頁，星期日。第二十三頁，共三十六頁。[Pharmacologicaleffects]針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性，降低高血糖改善脂肪代謝紊亂對2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用改善胰島B細胞功能24當前24頁，共36頁，星期日。第二十四頁，共三十六頁。[Clinicaluses]產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病25當前25頁，共36頁，星期日。第二十五頁，共三十六頁。

二、磺酰脲類------格列本脲

（優(yōu)降糖）

[Mechanisms]

藥物與胰島B細胞膜上磺酰脲受體結(jié)合后→阻滯與受體相偶聯(lián)的ATP敏感鉀通道→阻止鉀外流→增強Ca2+通道開放→促進胞外Ca2+內(nèi)流→增加胰島素釋放26當前26頁，共36頁，星期日。第二十六頁，共三十六頁。

27甲苯磺丁脲磺酰脲類作用機制胰島素當前27頁，共36頁，星期日。第二十七頁，共三十六頁。

[Pharmacologicaleffects]1、降血糖作用促使內(nèi)源性胰島素釋放增加

增強靶細胞上胰島素受體的數(shù)目和親和力

提高靶細胞對胰島素的敏感性該類藥能降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，對I型糖尿病病人無效。28當前28頁，共36頁，星期日。第二十八頁，共三十六頁。第二十八頁，共三十六頁。有抗利尿作用，可用于尿崩癥B鏈有30個氨基酸殘基過敏反應(yīng)（較多見，一般反應(yīng)輕微）：第十二頁，共三十六頁。由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少五、餐時血糖調(diào)節(jié)劑

-------瑞格列奈當前13頁，共36頁，星期日。中、長效制劑均為混懸劑（使吸收減慢）2型糖尿病病人的胰島素抵抗是遺傳性：需要給予提高機體胰島素敏感性的藥物針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性，降低高血糖當前21頁，共36頁，星期日。[Pharmacokinetics]當前32頁，共36頁，星期日。

2、對凝血功能的影響使血小板粘附力減弱刺激纖溶酶原的合成3、對水排泄的影響有抗利尿作用，可用于尿崩癥29當前29頁，共36頁，星期日。第二十九頁，共三十六頁。[Clinicaluses]

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量

對I型糖尿病病人無效30當前30頁，共36頁，星期日。第三十頁，共三十六頁。[Druginteractions]該類藥血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物(保泰松、青霉素、吲哚美辛)合用，競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖反應(yīng)。

乙醇抑制糖異生、肝糖原分解，合用可造成低血糖31當前31頁，共36頁，星期日。第三十一頁，共三十六頁。三、雙胍類------二甲雙胍[Pharmacologicaleffects]促進脂肪組織攝取葡萄糖減少肝細胞糖異生降低葡萄糖在腸道的吸收抑制胰高血糖素釋放32當前32頁，共36頁，星期日。第三十二頁，共三十六頁。[Clinicaluses]

輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖及單用飲食控制無效者[Adverseactions]乳酸性酸血癥及酮血癥等不良反應(yīng)率較高,臨床上控制使用33當前33頁，共36頁，星期日。第三十三頁，共三十六頁。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

------阿卡波糖作用機制：在小腸與碳水化合物競爭糖苷水解酶,

減少碳水化合物水解，使葡萄糖生成減少;并延緩葡萄糖吸收。服藥期間注意：增加飲食中碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量，以提高藥物的療效。34當前34頁，共36頁，星期日。第三十四頁，共三十六頁。五、餐時血糖調(diào)節(jié)劑

-------瑞格列奈最大優(yōu)點：促進糖尿病患者胰島素生理分泌曲線的恢復(fù)。作用機制：通過與胰島B細胞膜上特