DB32-T 4555-2023 動物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術規(guī)范

ICS11.120.10CCSC20江蘇省地方標準DB32/T4555—2023動物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術規(guī)范Technicalspecificationsofproductionandqualitycontrolonbiochemicaldrugsofanimalsources2023?09?22發(fā)布2023?10?22實施江蘇省市場監(jiān)督管理局發(fā)發(fā)出布版ⅠDB32/T4555—2023前言 Ⅲ引言 Ⅳ1范圍 12規(guī)范性引用文件 13術語和定義 14原材料質(zhì)量控制 14.1來源 14.2性狀 24.3包裝、貯存與運輸 24.4人員、廠房、設施與設備 25中間品生產(chǎn)工藝 25.1工藝描述和流程圖 2 35.3初步純化 35.4干燥、粉碎與混合 36中間品質(zhì)量控制 36.1性狀 36.2生物活性 36.3雜質(zhì) 36.4外源因子 46.5包裝、貯存與運輸 46.6人員、廠房、設施與設備 47原料藥/原液生產(chǎn)工藝 47.1工藝描述和流程圖 4 57.3純化 5 57.5人員、廠房、設施與設備 58病毒安全性控制 68.1病毒去除/滅活 68.2產(chǎn)品病毒污染的檢測 69原料藥/原液質(zhì)量控制 6ⅡDB32/T4555—20239.1性狀 69.2鑒別 69.3生物活性 79.4雜質(zhì) 79.5純度 79.6微生物限度 79.7安全性指標 79.8殘留溶劑 79.9元素雜質(zhì) 7附錄A（規(guī)范性）制法要求 8參考文獻 9ⅢDB32/T4555—2023本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。本文件由江蘇省醫(yī)藥標準化技術委員會歸口。本文件起草單位：常州千紅生化制藥股份有限公司、江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院。ⅣDB32/T4555—20232017年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了生化藥品附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的配套文件，對動物來源的生化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進行全面規(guī)范?！吨袊幍洹罚?020年版）四部收載了《動物來源藥用輔料指導原則》，相關內(nèi)容彌補了我國對動物來源藥用輔料在技術規(guī)范層面的空白，揭示了動物來源產(chǎn)品的潛在風險，從規(guī)范原材料選擇、生產(chǎn)工藝和過程控制、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究、供應商審計等環(huán)節(jié)作了詳細規(guī)定，并為加強動物源生化藥品全過程管理提供參考。由于部分生化藥品上市較早，標準較為寬泛，傳統(tǒng)生化藥生產(chǎn)工藝在遵守《<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）>生化藥品附錄》《動物來源藥用輔料指導原則》，保證全生命周期藥品質(zhì)量安全有效，缺少切合傳統(tǒng)生化藥生產(chǎn)特點的制法規(guī)范。本文件針對動物來源生化藥品的特點，從技術上對原材料、中間品、原料藥/原液的質(zhì)量控制和生產(chǎn)工藝的全流程進行了規(guī)范。1DB32/T4555—2023動物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術規(guī)范本文件規(guī)定了動物來源生化藥品原材料、中間品、原料藥/原液質(zhì)量控制及相關生產(chǎn)工藝的技術要求。本文件適用于動物來源生化原料藥/原液的制備。本文件不適用于以動物體液和分泌物為原料的原料藥/原液的制備。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。生豬屠宰管理條例（中華人民共和國國務院令第742號）動物檢疫管理辦法（中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部令2022年第7號）3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1動物來源生化藥品biochemicaldrugsfromanimalsource從健康動物的器官、組織等中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。注：主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核酸、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄3.2原材料rawmaterials用于生化藥品生產(chǎn)的動物器官、組織等起始物料，不包括輔料。3.3中間品intermediateproducts原材料經(jīng)破碎、提取、初步純化，得到的符合特定質(zhì)量標準的中間體或粗品。3.4原料藥/原液activepharmaceuticalingredients/bulksolution中間品經(jīng)提取、純化，各項指標符合藥用質(zhì)量標準規(guī)定的產(chǎn)品。4原材料質(zhì)量控制4.1來源4.1.1動物來源明確，且經(jīng)檢疫合格，采集后應有批號，保證可追溯性。2DB32/T4555—20234.1.2來源變更時應有充分的評估措施。4.1.3原材料采集單位應有合法資質(zhì)，并根據(jù)原料藥的質(zhì)量要求，按照《生豬屠宰管理條例》或者《動物檢疫管理辦法》的規(guī)定，建立檢疫制度，制定檢疫方法。4.1.4對原材料來源中可能影響有效成分的因素，應提出相應的要求，如種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等，并制定原材料的質(zhì)控標準。涉及牛源的應取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群。4.1.5動物來源生化藥品制法應按照附錄A的要求進行。4.2性狀根據(jù)不同來源的原材料（如器官、組織等）特點，制定不同的性狀標準，包含外觀、色澤、氣味、新鮮度（參考GB5009.228—2016，針對不同器官來源制定相應標準必要時采用聚合酶鏈式反應（PCR）法進行種屬鑒定。4.3包裝、貯存與運輸4.3.1包裝原材料貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應對其質(zhì)量產(chǎn)生影響，直接接觸原材料的包裝材料或容器至少應符合食品包裝材料要求。包裝材料或容器的供應商和材質(zhì)應相對固定。最小包裝單元應印制或貼有標簽，注明原材料名稱、采集地點、采集時間、貯存條件、采集批號等內(nèi)容。4.3.2貯存原材料貯存條件、不同條件下的貯存期限等應按照既定要求執(zhí)行，必要時應采取措施確保對貯存過程中的溫度進行控制。如確需采取額外措施（如殺菌、添加防腐劑等）控制微生物滋生，應確保對最終產(chǎn)品質(zhì)量不造成負面影響。4.3.3運輸根據(jù)原材料特性，評估供應鏈傳送時的污染風險，采取相應的防止外源污染和交叉污染措施，并應關注傳播性動物疾病，如海綿狀腦病等。原材料的運輸期間，還應滿足貯存的質(zhì)量要求。4.4.1人員從事原材料采集的相關人員，應根據(jù)其采集的物品特性和所從事的生產(chǎn)操作，定期進行相關法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生及安全防護要求等方面的培訓，并定期進行健康體檢，建立個人培訓和健康檔案。4.4.2廠房、設施與設備用于原材料采集的廠房設施與設備應滿足采集的需要，符合衛(wèi)生管理和國家相關規(guī)定的要求，應與原料藥/原液制備和制劑生產(chǎn)區(qū)域分開。原材料采集單位的上述要求由中間品或原料藥/原液生產(chǎn)廠家按照供應商管理要求進行管理。5中間品生產(chǎn)工藝5.1工藝描述和流程圖設置動物來源的原材料制備中間品的工藝流程，明確工藝過程的關鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，研3DB32/T4555—2023究并確定參數(shù)范圍，規(guī)定主要生產(chǎn)設備和操作過程，經(jīng)充分驗證后，制定操作規(guī)程并嚴格執(zhí)行。根據(jù)需要可繪制涵蓋所有工藝步驟并標明主要工藝參數(shù)的工藝流程圖，以便于生產(chǎn)過程的操作和質(zhì)量控制。在生產(chǎn)過程中應根據(jù)物料特性和設備情況，評估原材料在傳送時的污染風險，采取相應的預防污染措施，并應考慮直接與生產(chǎn)設備接觸的物料或中間品（如可能接觸產(chǎn)品的潤滑劑）的污染風險。通過物理方法（如破碎、剝離、加熱等）或化學方法（如酶解、調(diào)節(jié)酸堿度等）從原材料中提取并分離目標組分。其工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設備（包括設備原理、操作參數(shù)）等信息應經(jīng)過驗證或確認，確保原材料中的目標組分得到充分釋放。5.3初步純化通過鹽析法、有機溶劑沉淀法、吸附法、等電點沉淀法、結晶等方式對目標組分初步純化時，工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設備（包括設備原理、操作參數(shù)）等信息應經(jīng)過驗證或確認，如穩(wěn)定性和工藝一致性容易受到影響時，應對中間品建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標準。該步驟是對目標組分的富集，關鍵點在于收率和活性保護，宜采用有機溶劑過量沉淀和過量樹脂充分吸附的策略，在充分富集活性物質(zhì)的同時去除雜質(zhì)，并避免外源性雜質(zhì)引入和微生物污染。5.4干燥、粉碎與混合5.4.1干燥通過特定設備去除濕物料中的濕分（水分或其他溶劑獲得干燥物料。中間品最終狀態(tài)為液體或干燥可能會影響其活性，可不進行該工藝步驟。5.4.2粉碎與混合通過特定設備進行粉碎、混合獲得相對均一的中間品。粉碎、混合的工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設備（包括設備原理、操作參數(shù)）及性能（如中間品干燥箱的溫度分布、混合機的混合均一性）等應經(jīng)過驗證或確認。如中間品為液體狀態(tài)，可不進行該工藝步驟。6中間品質(zhì)量控制6.1性狀根據(jù)中間品特征，制定不同的性狀標準，依次對其顏色、外形、氣味等進行描述。若氣味、性狀不能清晰地判定中間品的新鮮度時，參考GB5009.228—2016對新鮮度進行測定。6.2生物活性制定相應的生物活性測定方法和標準，并對測定方法進行方法學驗證。6.3雜質(zhì)根據(jù)原材料的來源，充分評估原材料中潛在的特有雜質(zhì)，制定相應的內(nèi)控標準（如肝素中間品多糖類，特有天然來源雜質(zhì)為硫酸皮膚素、硫酸軟骨素；豬胰臟來源的胰激肽原酶，共存于胰臟中對藥效起反作用的激肽酶應作為關鍵雜質(zhì)加以控制；一般動物來源的中間品還應對脂肪、雜蛋白、核酸進行控制）。同時對有機溶劑類雜質(zhì)進行監(jiān)測。4DB32/T4555—20236.4外源因子建立原材料溯源制度，在對原材料來源的動物種屬進行鑒別時，取樣點的設置應具有代表性。由于原材料天然具有的不均一性，對于種屬鑒定的取樣一般宜選用中間品。針對原料藥或制劑產(chǎn)品的工藝特點，必要時應制定外源病菌控制措施及標準（如胰酶等中間品控制6.5包裝、貯存與運輸6.5.1包裝包裝材料或容器應具有較好的密封性和防污染性，便于搬運和碼放。直接接觸中間品的包裝材料或容器，至少應符合食品包裝材料要求。包裝材料或容器的供應商和材質(zhì)應相對固定。最小包裝單元應印制或貼有標簽，注明中間品名稱、生產(chǎn)時間、批號、有效期、執(zhí)行標準、貯存條件等內(nèi)容。6.5.2貯存與運輸中間品貯存條件、貯存期限、運輸條件等應按照既定要求執(zhí)行，必要時應根據(jù)中間品的貯存條件，對貯存和運輸過程中的溫、濕度進行控制。6.6.1人員從事中間品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關人員，應根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品和所在的工作崗位，定期接受相關法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生及安全防護要求等方面的培訓，并定期進行健康體檢，建立個人培訓和健康檔案。生產(chǎn)過程中，相關人員不應從原材料前處理區(qū)域直接穿越到后續(xù)其他區(qū)域，若必須穿越，應按規(guī)定重新更衣。6.6.2廠房、設施與設備生產(chǎn)環(huán)境及廠房設施與設備應參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》進行設置，不應對原材料和生產(chǎn)過程造成污染。廠房應設有防止昆蟲和其他動物進入的設施，特別是用于加工處理動物臟器、組織的生產(chǎn)操作區(qū)，應采取有效的防蟲防鼠措施。原材料前處理和提取、純化使用的設備、工器具、管道、閥門和容器具、取樣器具，應光潔、耐腐蝕、易清洗、方便消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和質(zhì)量控制要求進行有效的清潔或消毒處理。7原料藥/原液生產(chǎn)工藝7.1工藝描述和流程圖設置原料藥/原液提取的工藝流程，明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)、控制方法和關鍵操作（工藝）參數(shù)及參數(shù)范圍。經(jīng)充分驗證，不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量達到一致性后，制定操作規(guī)程并嚴格執(zhí)行。必要時應通過與已上市相關生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù)。生產(chǎn)設備的關鍵性能（如反應罐的溫度控制、超濾系統(tǒng)的孔徑、凍干機的溫度分布、混合機的混合均一性等）應經(jīng)過驗證或確認。對工藝穩(wěn)定性進行研究，考察該制備工藝下中間品和終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、生物活性、活性組分的收率等，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。5DB32/T4555—2023根據(jù)需要可繪制涵蓋所有工藝步驟并標明主要工藝參數(shù)的原料藥/原液制備工藝流程圖，以便于生產(chǎn)過程的操作和質(zhì)量控制。通過溶解、分離、過濾、氧化等方法去除中間品的相關雜質(zhì)，減少與活性組織相關的微生物負載，如采用其他方法應證明其合理性。上市許可或臨床試驗許可規(guī)定的生產(chǎn)階段，應去除所用抗生素。常規(guī)生產(chǎn)中，可通過離心、過濾等方法去除不溶性雜質(zhì)；對于化學性質(zhì)較為穩(wěn)定的生物分子，可采用酸化、氧化等較為劇烈的化學步驟去除微生物及內(nèi)毒素等污染。7.3純化通過鹽析法、有機溶劑沉淀法、吸附法、等電點沉淀法、結晶和層析法等方式進行活性組分的提純，工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設備（包括設備原理、操作參數(shù)）等信息應經(jīng)過驗證或確認。該步驟應在潔凈區(qū)（至少D級）完成，生產(chǎn)操作過程中應關注衛(wèi)生學指標（如內(nèi)毒素、微生物限度等）的控制。7.4.1干燥通過特定設備去除（如冷凍干燥、減壓干燥、噴霧干燥等）濕物料中的濕分，獲得干燥物料。通過特定設備進行粉碎、混合獲得均一的原料藥。7.4.3包裝采用恰當?shù)陌b形式（該包裝形式應能有效阻隔外界的污染，并經(jīng)過穩(wěn)定性考核研究）進行內(nèi)外包裝。直接接觸原料藥/原液的包裝材料或容器，不應對原料藥/原液的質(zhì)量產(chǎn)生影響。最小包裝單元的包裝上，應印制或貼有標簽，標簽應符合原料藥的標簽要求。如產(chǎn)品為原液，則不包括干燥、破碎、混合步驟。7.5.1人員管理和操作人員應具有適當資質(zhì)（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗定期接受相關法律法規(guī)、技術規(guī)范和專業(yè)知識的培訓，并建立個人培訓、健康檔案。生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量授權人應具有微生物、生物學、免疫學、藥學、生物制藥、生物化學等相應的專業(yè)知識。從事供應商審計的人員，應了解動物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢驗檢疫、采集及其原材料貯存和運輸?shù)确矫娴南嚓P知識。7.5.2廠房、設施與設備生產(chǎn)環(huán)境、廠房設施與設備應能夠最大限度降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險，應能夠有效防止昆蟲或其他動物進入。結合產(chǎn)品潛在風險、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與特點、外部環(huán)境狀況等設計公用系統(tǒng)。病毒滅活步驟前、后的工藝步驟，所用生產(chǎn)設備不能交叉混用。6DB32/T4555—20238病毒安全性控制8.1病毒去除/滅活8.1.1工藝驗證去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應有效并經(jīng)過驗證。當生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，應重新評估驗證的適用性，必要時（如涉及病毒滅活工藝步驟及參數(shù)發(fā)生改變時）應重新進行驗證。病毒滅活/去除驗證研究可采用模擬生產(chǎn)工藝（縮小的工藝）的方法，盡量設計與實際生產(chǎn)工藝相關且合理的病毒滅活/去除研究試驗方案，尤其是有效的生產(chǎn)工藝步驟。模擬的工藝在試驗參數(shù)及控制條件方面，應與實際工藝嚴格保持一致。對于經(jīng)過驗證的病毒滅活步驟的工藝參數(shù)（溫度、時間、膜型號和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗證時的其他條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護劑種類和濃度等應作為關鍵工藝參數(shù)加以嚴格控制，必須維持在驗證時確定的許可范圍內(nèi)。8.1.2方法選擇有效工藝步驟包括但不限于以下方法：巴斯德消毒法、低pH孵放法、干熱滅活法、有機溶劑處理法、納米膜過濾法、層析法。以上方法應用于具體產(chǎn)品時，應針對潛在污染病毒的特點進行選擇和組合，并結合品種的實際工藝條件進行驗證。生產(chǎn)工藝中至少應包含從機制上可以互補的兩種有效工藝步驟。如巴斯德消毒法與低pH孵放法，有機溶劑處理法和干熱滅菌法等聯(lián)合步驟。如采用納米膜過濾法，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨使用，應將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合，如巴斯德消毒法與納米膜過濾法、低pH孵放法與納米膜過濾方法等。8.2產(chǎn)品病毒污染的檢測根據(jù)產(chǎn)品特點和具體生產(chǎn)情況綜合分析的結果，設計并選擇適宜的潛在污染病毒控制方法，必要時應進行檢測。檢測宜盡可能采用先進的技術和方法，以提高病毒檢出率。病毒檢測為陰性的，并不能完全證明無病毒污染，應排除樣品取樣量不足、取樣方法不對、病毒含量低于檢測方法的靈敏度，或檢測方法不適用等導致病毒檢測結果陰性的情況。對于工藝過程去除病毒污染的能力，需通過工藝驗證證明。病毒污染檢測，也可委托具有資質(zhì)的實驗室進行。檢出病毒污染的中間品不能用于進一步加工制備，成品不能放行，同時應查找并確認污染來源，采取適當?shù)姆揽卮胧?原料藥/原液質(zhì)量控制9.1性狀根據(jù)樣品特征和要求進行準確描述，包括顏色、外形、氣味等。9.2鑒別對于多組分生化藥，鑒別項目宜盡可能對所含組分進行特征性鑒別，如果組成過于復雜，應至少明確所含的起藥效的主要成分。如對于多肽類藥物，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類及與主成分的相對含量；對于肝素等多糖類藥物，可采用生物學活性進行鑒別。7DB32/T4555—20239.3生物活性采用生物學方法或酶學方法等對原料藥/原液中特定成分進行測定。參照《中國藥典》（2020年版）和國家藥品監(jiān)督管理部門批準的質(zhì)量標準，根據(jù)原料藥/原液的特性制定相應的生物活性測定方法，并對相應的測定方法進行規(guī)范的方法學驗證確保其適用性。9.4雜質(zhì)應根據(jù)原材料的來源，充分評估原材料中潛在的雜蛋白、核酸、多糖、脂質(zhì)等特有雜質(zhì)，并給出相應的限度范圍。9.5純度應根據(jù)不同原理的方法，充分評價原料藥/原液純度，保證質(zhì)量一致性。9.6微生物限度應參考《中國藥典》（2020年版）和國家藥品監(jiān)督管理部門批準的質(zhì)量標準制定相應的微生物限度，對需氧菌、霉菌、酵母菌和控制菌，如大腸埃希菌、沙門