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文檔簡(jiǎn)介
補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)
概述概念:補(bǔ)體(complement,C)是存在于正常人和動(dòng)物體液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。目前已知補(bǔ)體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補(bǔ)體受體組成的多分子系統(tǒng),故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng):在補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程中,可產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì),引起一系列生物學(xué)效應(yīng),參與機(jī)體的抗感染免疫,擴(kuò)大體液免疫效應(yīng),調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。同時(shí),也可介導(dǎo)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷。13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)的概念調(diào)理、中和B細(xì)胞激活形成裂解復(fù)合物趨化和炎癥反應(yīng)補(bǔ)體系統(tǒng)凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)是一組由生物大分子組成的連續(xù)而分級(jí)的激活反應(yīng)系統(tǒng)。一旦激活,可介導(dǎo)一系列的對(duì)宿主重要的生物反應(yīng)。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(一)補(bǔ)體系統(tǒng)的組成及性質(zhì)1.補(bǔ)體系統(tǒng)的組成2.補(bǔ)體系統(tǒng)的命名3.補(bǔ)體系統(tǒng)的生成與理化性質(zhì)13.補(bǔ)體系統(tǒng)1.補(bǔ)體系統(tǒng)的組成根據(jù)補(bǔ)體系統(tǒng)各成分的生物學(xué)功能,可將其分為三類:(1)參與級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分(2)補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)蛋白(3)補(bǔ)體受體(CR)
13.補(bǔ)體系統(tǒng)參與級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分是指補(bǔ)體系統(tǒng)的固有成分,包括:①經(jīng)典途徑的C1q、C1r、C1s、C2、C4;②甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)激活途徑的MBL和絲氨酸蛋白酶;③旁路激活途徑的B因子、D因子;④參與共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8、C9。13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)蛋白主要以可溶性和膜結(jié)合兩種形式存在:可溶性:包括C1抑制物、P因子、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白、S蛋白等;膜結(jié)合:包括促衰變因子、膜輔助蛋白、同種限制因子和膜反應(yīng)溶解抑制因子等。13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體受體(CR)補(bǔ)體受體可與相應(yīng)的補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合,介導(dǎo)補(bǔ)體生物學(xué)效應(yīng)。包括CR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR、C5aR等13.補(bǔ)體系統(tǒng)2.補(bǔ)體系統(tǒng)的命名1.“C”-補(bǔ)體的11種蛋白(C1,C2,等.)2.英文大寫
-一些替代途徑的成分(B因子)3.上劃橫線
-具有酶活性的蛋白復(fù)合物(C4b2b)
4.英文小寫
-蛋白酶裂解的片段(C3aorC5a)5.“R”-補(bǔ)體的受體(CR1orC5aR)6.英文字母i:表示滅活的補(bǔ)體片段(iC3b)13.補(bǔ)體系統(tǒng)3.補(bǔ)體系統(tǒng)的生成與理化性質(zhì)生成:
人類胚胎發(fā)育早期即可合成補(bǔ)體各成分,出生后3~6個(gè)月達(dá)到成人水平。體內(nèi)多種組織細(xì)胞均能合成補(bǔ)體成分,其中肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補(bǔ)體的主要細(xì)胞。13.補(bǔ)體系統(tǒng)1.化學(xué)組成:補(bǔ)體各成分的化學(xué)組成均為球蛋白,多數(shù)為
球蛋白,少數(shù)為
或
球蛋白。理化性質(zhì)13.補(bǔ)體系統(tǒng)理化性質(zhì)2.血清含量:血清中的補(bǔ)體含量相對(duì)穩(wěn)定,約為4mg/ml,約占血清總球蛋白的10%,其中C3含量最高,約1.3mg/ml,D因子含量最低約2μg/ml。13.補(bǔ)體系統(tǒng)理化性質(zhì)3.存在形式:正常生理狀況下,多數(shù)補(bǔ)體成分以非活化形式存在。13.補(bǔ)體系統(tǒng)理化性質(zhì)4.特征:補(bǔ)體成分性質(zhì)極不穩(wěn)定,56℃加熱30min即可滅活,在室溫下也會(huì)很快被滅活,故補(bǔ)體應(yīng)保存在-20℃以下,冷凍干燥后能較長時(shí)間保存。許多理化因素如機(jī)械震蕩、紫外線照射、強(qiáng)酸強(qiáng)堿、乙醇及蛋白酶等均可使補(bǔ)體滅活。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(二)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活在某些物質(zhì)作用下,或在特定的固相表面上,補(bǔ)體各成分可按一定順序依次被激活。在這一過程中,被激活的前一組分,即具備了裂解下一組分的活性,由此形成一系列放大的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致溶細(xì)胞效應(yīng)。激活過程中產(chǎn)生的多種補(bǔ)體片段,也廣泛參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活主要有三條途徑:即經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑。13.補(bǔ)體系統(tǒng)啟動(dòng)擴(kuò)增效應(yīng)調(diào)控經(jīng)典途徑MBL替代途徑(C3轉(zhuǎn)化酶)(C3、C5轉(zhuǎn)化酶)(MACs等)終末途徑甘露糖結(jié)合蛋白途徑級(jí)聯(lián)放大裂解效應(yīng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體激活途徑的激活物質(zhì)經(jīng)典途徑——
抗原抗體復(fù)合物甘露糖結(jié)合蛋白途徑——甘露糖、N乙酰葡萄糖胺替代途徑——脂多糖(LPS)13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體激活的途徑
經(jīng)典途徑MBL途徑替代途徑C3aC3C3bC5aC5C5b+C6-C9終末途徑13.補(bǔ)體系統(tǒng)C3是血清中含量最高的補(bǔ)體蛋白。同時(shí)因?yàn)樗旧淼幕钚?,具有放大反?yīng)的作用。C313.補(bǔ)體系統(tǒng)1.補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑以抗原-抗體復(fù)合物為主要激活物質(zhì)由C1啟動(dòng)激活的途徑是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式。13.補(bǔ)體系統(tǒng)激活物與激活條件主要激活物:抗原-抗體形成的免疫復(fù)合物觸發(fā)C1活化的條件為:
C1只能與IgM或某些IgG亞類(IgG1、IgG2、IgG3)的結(jié)合才能活化;13.補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程參與成分:包括C1-C9,按其在激活過程中的作用,可分為三組:
1.識(shí)別單位(C1q、C1r、C1s)
2.活化單位(C4、C2、C3)
3.膜攻擊單位(C5-C9)。激活過程:可分為三個(gè)階段:
1.識(shí)別階段
2.活化階段
3.膜攻擊階段13.補(bǔ)體系統(tǒng)識(shí)別階段
即C1識(shí)別IC而活化形成C1酯酶的階段。IgG1-3和IgM與抗原結(jié)合,可導(dǎo)致抗體分子的構(gòu)型改變,使Fc段上的補(bǔ)體結(jié)合部位暴露出來;C1q分子識(shí)別并與之結(jié)合后,發(fā)生構(gòu)象改變,使C1r活化成為具有酶活性的C1r,進(jìn)而激活C1s,形成具有絲氨酸蛋白酶活性的C1復(fù)合物,即C1酯酶。13.補(bǔ)體系統(tǒng)C1sC1qC1rC1qr2s2<40nm
AgAbAgC1:C1qC1r×2C1s×2C1C1q分子的頭部由6個(gè)相同的花蕾狀亞單位組成,其羧基端為球形結(jié)構(gòu),呈輻射狀排列,是C1q與IgFc段結(jié)合的部位。13.補(bǔ)體系統(tǒng)活化階段
即C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶形成階段。在Mg2+存在的條件下,C1可裂解C4,產(chǎn)生C4a和C4b兩個(gè)片段。C4a游離于液相;C4b可與鄰近細(xì)胞表面或IC結(jié)合,形成固相C4b,而未能與膜結(jié)合的C4b在液相中則很快被滅活。C2對(duì)固相C4b有較高親和力,能與之結(jié)合,繼而被C1裂解為C2a和C2b。C2a游離于液相;C2b則與固相C4b結(jié)合,形成穩(wěn)定的C2b4b復(fù)合物,此即經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。在C3轉(zhuǎn)化酶作用下,C3被裂解為兩個(gè)片段:C3a游離于液相;C3b與細(xì)胞膜表面的C2b4b結(jié)合,形成C2b4b3b三分子復(fù)合物,即C5轉(zhuǎn)化酶。13.補(bǔ)體系統(tǒng)C1及C4的活化
抗體C1qr2s2<40nm抗原抗原C4C4bC4aC1s13.補(bǔ)體系統(tǒng)C3轉(zhuǎn)化酶的形成C4bC2aC2C1sC4bC2bC4b2b復(fù)合物即經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。13.補(bǔ)體系統(tǒng)C3的活化C3C3aC3bC3轉(zhuǎn)化酶C4bC2b13.補(bǔ)體系統(tǒng)C5轉(zhuǎn)化酶(經(jīng)典途徑)C5C5bC5aC4bC2bC3bC4b2b3b三分子復(fù)合物即C5轉(zhuǎn)化酶。13.補(bǔ)體系統(tǒng)C4b2b——C3轉(zhuǎn)化酶C4b2b3b——C5轉(zhuǎn)化酶13.補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑IgM/IgG復(fù)合物
C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3a
Ca++Mg++
Ca++(C3轉(zhuǎn)化酶)(C5轉(zhuǎn)化酶)C4b2b3b13.補(bǔ)體系統(tǒng)膜攻擊階段
(1)
即補(bǔ)體活化的末端效應(yīng)階段。此階段形成膜攻擊復(fù)合體(MAC),導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5,C5與C5轉(zhuǎn)化酶中的C3b結(jié)合,被裂解成C5a和C5b。C5a游離于液相;C5b仍結(jié)合在細(xì)胞表面,可依次與C6、C7結(jié)合形成C5b67三分子復(fù)合物,插入靶細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中,與C8結(jié)合,形成的C5b678復(fù)合物可牢固附著于細(xì)胞表面。C5b678可與12-15個(gè)C9分子結(jié)合成C5b6789大分子攻膜復(fù)合體。13.補(bǔ)體系統(tǒng)膜攻擊階段(2)電鏡下可見,MAC為中空的C9聚合體,其插入靶細(xì)胞的脂質(zhì)雙層膜,形成一個(gè)內(nèi)徑為11nm的跨膜通道。該孔道允許可溶性小分子和離子等從胞內(nèi)逸出,而蛋白質(zhì)類的大分子則難以從胞內(nèi)逸出,導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓發(fā)生改變,致使大量水分子內(nèi)流,最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹并破裂。此外,MAC嵌入靶細(xì)胞膜可使致死量鈣離子向胞內(nèi)被動(dòng)彌散,從而導(dǎo)致不依賴滲透作用的細(xì)胞死亡。13.補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)2、補(bǔ)體激活的旁路途徑是由病原微生物等提供接觸表面,從C3活化開始,有B因子D因子參與的激活過程,又稱第二途徑或旁路途徑。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(1)激活物與激活條件主要激活物:是某些細(xì)菌、革蘭陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚IgA和IgG4等。激活物為補(bǔ)體旁路途徑的激活提供了保護(hù)性微環(huán)境和接觸表面。意義:這種激活方式不依賴于特異性抗體的形成,從而可在感染早期為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(2)激活過程C3是啟動(dòng)旁路途徑的關(guān)鍵分子。1.生理情況下的準(zhǔn)備階段:在生理?xiàng)l件下,血清中C3可受蛋白酶等作用,緩慢而持久的自發(fā)降解,產(chǎn)生低水平的C3b。在Mg2+離子存在下,C3b可與B因子結(jié)合形成C3bB復(fù)合體,血清中活化的D因子可將結(jié)合狀態(tài)的B因子裂解為Ba和Bb。Ba釋放入液相;Bb仍粘附于C3b,形成C3bBb,即旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶,可裂解C3。C3bBb極不穩(wěn)定,可被迅速降解。血清中P因子可與C3bBb結(jié)合成C3bBbP,使之穩(wěn)定。13.補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑的激活C3LPSC3bFactorDFactorB*參與C3轉(zhuǎn)化酶形成的蛋白13.補(bǔ)體系統(tǒng)FactorBLPSC3bC3bBbBaC3轉(zhuǎn)化酶的形成FactorDC3bBb即旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶13.補(bǔ)體系統(tǒng)C3活化LPSC3bBbC3aC3轉(zhuǎn)化酶C3C3b13.補(bǔ)體系統(tǒng)(2)激活過程體液中的H因子可置換C3bBb中的Bb,使C3b與Bb解離,游離的C3b立即被I因子滅活。在生理情況下,I因子和H因子調(diào)控著液相中C3bBb產(chǎn)量,使之保持在很低水平,避免C3大量裂解及后續(xù)補(bǔ)體成分的激活。這種C3的低速裂解和低濃度C3bBb的形成,對(duì)補(bǔ)體的激活具有重要意義,可視為生理情況下的準(zhǔn)備階段。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(2)激活過程2.旁路途徑的激活階段若存在激活物質(zhì),可為C3b或C3bBb提供不易被I因子、H因子滅活的保護(hù)性微環(huán)境,使旁路途徑從緩慢進(jìn)行的準(zhǔn)備階段過渡至激活階段。結(jié)合于激活物表面的C3bBb或C3bBbP,即固相C3轉(zhuǎn)化酶,可使C3大量裂解,產(chǎn)生更多C3b。C3b與C3bBb結(jié)合為C3bBb3b(或C3bnBb),此即旁路途徑C5轉(zhuǎn)化酶。C5轉(zhuǎn)化酶一旦形成即進(jìn)入末端效應(yīng)階段,其后續(xù)激活過程及效應(yīng)與經(jīng)典途徑完全相同,最終形成MAC,導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。13.補(bǔ)體系統(tǒng)(旁路途徑)LPSC3bBbC3轉(zhuǎn)化酶C3bC5C5bC5aC3C5轉(zhuǎn)化酶形成C3b與C3bBb結(jié)合為C3bBb3b(或C3bnBb)即旁路途徑C5轉(zhuǎn)化酶13.補(bǔ)體系統(tǒng)C3bBbP——C3轉(zhuǎn)化酶C3bnBb——C5轉(zhuǎn)化酶P(備解素):與C3bBb結(jié)合并使之穩(wěn)定.13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體激活的途徑
經(jīng)典途徑MBP途徑替代途徑C3aC3C3bC5aC5C5b+C6-C9終末途徑13.補(bǔ)體系統(tǒng)
終末途徑三條激活途徑的C5轉(zhuǎn)化酶C5C5a+C5b攻膜復(fù)合體(MAC)13.補(bǔ)體系統(tǒng)C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9=攻膜復(fù)合體(MAC)攻膜復(fù)合體的結(jié)構(gòu)C7C6C812-15攻膜復(fù)合體在細(xì)胞膜上打孔13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體殺死病原體
MACs效應(yīng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑替代途徑抗原-抗體C1qr2s2C1qr2s2C4C4bC4aC4b2bC4b2b3bC2C2b微生物表面成分C3C3bC3aFactorDBBaC3bBbC3bBb3bC5C5bC5a(C3轉(zhuǎn)化酶)(C5轉(zhuǎn)化酶)C6C7C8C9MACC3C3bC3aC3a13.補(bǔ)體系統(tǒng)啟動(dòng)擴(kuò)增效應(yīng)調(diào)控經(jīng)典途徑MBP替代途徑(C3轉(zhuǎn)化酶)(C3、C5轉(zhuǎn)化酶)(MACs等)終末途徑甘露糖結(jié)合蛋白途徑級(jí)聯(lián)放大裂解效應(yīng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)二條激活途徑的比較(1)補(bǔ)體的二條激活途徑既有共同之處,又有各自特點(diǎn)。旁路途徑在初次感染或感染早期發(fā)揮作用,對(duì)機(jī)體自身穩(wěn)定和防御原發(fā)性感染有著重要意義。經(jīng)典途徑則通常在疾病恢復(fù)或持續(xù)過程中發(fā)揮作用。13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體二條激活途徑的比較(2)經(jīng)典激活途徑
替代激活途徑
激活物質(zhì)起始分子參與的補(bǔ)體成分所需離子C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用
抗原抗體復(fù)合物C1、C4、C2、C3、C5-C9Ca2+Mg2+C4b2b、C4b2b3b參與特異性免疫的效應(yīng)階段,感染后期發(fā)揮作用肽聚糖、酵母多糖、脂糖、凝聚的IgAIgG4C3、C5-C9、B因子、D因子Mg2+C3bBbC3bnBb參與非特異性免疫的效應(yīng)階段,感染早期發(fā)揮作用13.補(bǔ)體系統(tǒng)(三)補(bǔ)體系統(tǒng)的生物學(xué)功能1.溶細(xì)胞作用2.調(diào)理作用3.免疫粘附作用4.引起炎癥反應(yīng)5.清除免疫復(fù)合物6.免疫調(diào)節(jié)作用13.補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體的功能MAC細(xì)胞溶解靶細(xì)胞清除免疫復(fù)合物吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞調(diào)理炎癥肥大細(xì)胞(脫顆粒)補(bǔ)體補(bǔ)體的受體免疫復(fù)合物13.補(bǔ)體系統(tǒng)1.溶細(xì)胞作用補(bǔ)體系統(tǒng)被激活后形成膜攻擊單位,插于靶細(xì)胞膜上,使細(xì)胞膜表面形成許多小孔,最終導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解,這是機(jī)體抵抗微生物感染的重要防御機(jī)制。除溶菌作用外,補(bǔ)體還能溶解多種靶細(xì)胞,如紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、病毒感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等。13.補(bǔ)體系統(tǒng)2.調(diào)理作用抗體和補(bǔ)體與細(xì)菌或其他顆粒性抗原物質(zhì)結(jié)合,可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用,稱為調(diào)理作用。C3b、C4b等可與中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合。從而作為靶細(xì)胞(或免疫復(fù)合物)和吞噬細(xì)胞間的連接成份,促進(jìn)了吞噬作用。13.補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)3.免疫粘附作用是指結(jié)合在細(xì)菌或其他顆粒及IC上的C3b或C4b可與表達(dá)CR的紅細(xì)胞、血小板或某些淋巴細(xì)胞結(jié)合,形成較大的聚合物,易被吞噬清除的現(xiàn)象。由于表達(dá)CR的紅細(xì)胞數(shù)量多,其表面受體豐富,故成為清除IC的主要參與者。
13.補(bǔ)體系統(tǒng)13.補(bǔ)體系統(tǒng)4.引起炎癥反應(yīng)1.激肽樣作用
C2a具有激肽樣作用,能增強(qiáng)血管通透性,引起炎癥性充血,故稱其為補(bǔ)體激肽。2.過敏毒素樣作用
C3a、C4a、C5a均具有過敏毒素作用,可使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,釋放組胺等生物活性介質(zhì),引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌痙攣等。3.趨化作用
C3a、C5a有趨化作用,能吸引中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞等向炎癥部位聚集,發(fā)揮吞噬作用,增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。13.補(bǔ)體系統(tǒng)5.清除免疫復(fù)合物體內(nèi)形成中等大小循環(huán)免疫復(fù)合物(IC)并發(fā)生沉積,可激活補(bǔ)體,從而造成周圍組織損傷。補(bǔ)體成份的存在有助于減少IC產(chǎn)生,并使已形成的
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