2021內分泌罕見病Gitelman綜合征診療建議(全文)

2021內分泌罕見病Gitelman綜合征診療建議（全文）Gitelman綜合征（Gitelmansyndrome，GS；OMIM263800）是一種由腎臟遠曲小管鈉氯協(xié)同轉運蛋白（NCC）功能障礙所致的常染色體隱性遺傳病。1966年由美國醫(yī)生Gitelman首先報道了該病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明確。主要臨床特點為腎性失鉀導致的低鉀血癥、代謝性堿中毒，常伴有低血鎂、低尿鈣和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活化，血壓正?；蚱?。

Gitelman綜合征的病因和流行病學

Gitelman綜合征是由編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯協(xié)同轉運體（NCC）的SLC12A3基因突變所致。生理情況下，通道蛋白NCC位于腎臟遠曲小管上皮細胞的管腔側，參與腎小球濾過液中5％～10％氯離子和鈉離子的重吸收，是機體維持水、電解質平衡的一道重要防線。當基因突變導致NCC結構和（或）功能障礙時，氯離子和鈉離子從遠端腎小管重吸收減少，腎臟重吸收水減少，繼發(fā)性RAAS活化、腎性失鉀和鈣重吸收減少。目前在Gitelman綜合征患者中已發(fā)現(xiàn)近500種SLC12A3基因突變。此外，編碼氯離子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突變（Batter綜合征Ⅲ型）和編碼肝轉錄因子1-β（HNF1-β）的HNF1B基因突變也可產生類似臨床表現(xiàn)。Gitelman綜合征是最常見的遺傳性腎小管疾病之一，患病率約為1/40000～1/4000，亞洲人群中可能更高。由于該病易被漏診或誤診，很難確定一般人群中該病的真實患病率，目前沒有觀察到男性和女性發(fā)病率的顯著差異。

患者臨床表現(xiàn)

Gitelman綜合征常于青少年或成年早期起病。臨床表現(xiàn)主要與低血鉀和低血鎂相關，輕型患者可無癥狀或表現(xiàn)為輕度乏力和納差；嚴重患者會出現(xiàn)四肢抽搐、軟癱、痛性痙攣、暈厥和橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎損傷，甚至因為嚴重室性心律失常導致心臟驟停。目前認為，Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)的異質性不僅與基因突變類型和修飾基因相關，還與患者性別和飲食習慣等環(huán)境因素相關。常見臨床表現(xiàn)如下。

1.全身癥狀疲乏、口渴、多飲、嗜鹽。2.神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)肌無力、痛性痙攣、抽搐、驚厥發(fā)作、肢體麻木、感覺異常、橫紋肌溶解、癱瘓、頭暈、眩暈、共濟失調和假性腦瘤等。3.心血管系統(tǒng)心悸、暈厥、血壓正?；蚱秃褪倚孕穆墒С５?。4.消化系統(tǒng)便秘、嘔吐等。5.泌尿系統(tǒng)多尿、夜尿增多、遺尿、蛋白尿和腎功能不全。6.骨關節(jié)系統(tǒng)關節(jié)痛、痛性痙攣（軟骨鈣質沉著癥）。7.內分泌和生長發(fā)育生長遲緩、青春期延遲；長期低鉀和低鎂的患者糖尿病或者糖耐量減低的比例并不少見。8.眼部癥狀少數(shù)患者會出現(xiàn)視物模糊和鞏膜脈絡膜鈣化。

Gitelman綜合征患者蛋白尿和腎功能損害的原因主要與長期低血鉀相關，后者可導致腎小管間質損傷和囊腫形成，蛋白尿以小管來源為主；其次因RAAS長期激活，可能直接或間接導致腎小球節(jié)段硬化，極少數(shù)病例合并有其他腎小球疾病，如IgA腎病，C1q腎病等，但其與Gitelman綜合征之間的相關性并不明確。

輔助檢查

1.血清（漿）學檢測鉀（K）、鎂（Mg）、鈣（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血氣、立位腎素-血管緊張素-醛固酮水平、血糖或糖耐量檢查。2.尿液檢測尿常規(guī)，24小時尿蛋白定量，24小時尿鉀、鈉、氯、鎂、鈣、磷、尿酸和肌酐；其中血鉀小于3.5mmol/L時，24小時尿鉀大于25mmol可符合腎性失鉀。3.心電圖評估QT間期是否延長，是否合并心律失常等表現(xiàn)。4.腎臟超聲腎臟形態(tài)多正常，長期低鉀患者可出現(xiàn)腎囊腫，可用于排除其他因為腎臟結構異常導致的腎性失鉀。5.氫氯噻嗪試驗通過小劑量氫氯噻嗪（50mg）直接阻斷NCC，觀察使用前后氯離子排泄分數(shù)的變化程度（△FECl），與正常對照進行比較，評估NCC功能。中國人群中△FECl＜2.86％時診斷Gitelman綜合征的靈敏度和特異度分別為95.7％和95.8％。目前臨床采用改良的氫氯噻嗪試驗較為安全且簡便易行，成本低，但對于懷疑Batter綜合征的患者，需注意監(jiān)測血鉀進一步降低的風險。6.基因檢測是診斷Gitelman綜合征的金標準。檢測到SLC12A3純合突變或復合雜合突變可確診，單雜合突變的患者需結合臨床，新發(fā)現(xiàn)的突變需要體外功能試驗確定突變的致病性。

Gitelman綜合征的診斷

1.慢性腎性失鉀導致的低鉀血癥，伴有代謝性堿中毒，血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化（立位），但血壓正?；蚱偷幕颊?，應考慮失鹽性腎病。

2.如同時合并低血鎂（＜0.7mmol/L）或低尿鈣（成人尿鈣肌酐比＜0.2mmol/mmol）應高度懷疑NCC功能障礙。進一步的氯離子清除試驗（氫氯噻嗪試驗）有助于定位NCC功能障礙，并能初步判斷損害程度。需要注意的是，即使血鎂正?；蛘吣蜮}不低，并不能除外Gitelman綜合征。

3.需要除外長期服用氫氯噻嗪類利尿劑或緩瀉劑，其他因為藥物、免疫病（如干燥綜合征）或者單克隆免疫球蛋白病等導致的遠端小管功能障礙。

4.確診需要基因診斷。

Gitelman綜合征的鑒別診斷

Gitelman綜合征主要與以下兩類疾病鑒別：

1.其他原因的低鉀血癥

首先需要根據(jù)病史和24小時尿鉀與血鉀水平比較，確定是否腎性失鉀。然后檢測尿氯水平，如尿氯排泄水平不高（＜20mmol/L＝則需警惕嘔吐、腹瀉等情況，反之則考慮存在腎性失氯；合并高血壓應警惕原發(fā)性／繼發(fā)性醛固酮增多癥，庫欣綜合征；如合并代謝性酸中毒要警惕腎小管酸中毒。其次除外其他藥物（特別是利尿劑和中藥）、免疫病和漿細胞病所繼發(fā)的腎性失鉀，可以通過相應的檢查幫助鑒別。2.其他失鹽性腎病

如Batter綜合征。經(jīng)典Batter綜合征（Batter綜合征Ⅲ型）由編碼氯離子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突變所致，其起病相對較早（3歲以前），低鉀程度更重，更易出現(xiàn)生長遲緩、多尿，患者血鎂水平多正常，尿鈣水平正?；蚱?。患者對氫氯噻嗪試驗有反應，說明NCC功能正常；但呋塞米試驗沒有反應，有助于臨床鑒別?；驒z測有助于確診。

Gitelman綜合征的治療

Gitelman綜合征以對癥治療、電解質替代治療為主，以期達到緩解癥狀、提高生活質量、避免嚴重并發(fā)癥的目標?？傮w治療原則如下：

1.替代治療

推薦高鹽飲食，進食富含鉀、鎂的食物，口服氯化鉀、門冬氨酸鉀鎂、硫酸鎂和氯化鎂等藥物，緊急或嚴重情況下可靜脈輸注鉀鹽和鎂鹽。2017年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）專家爭議共識建議血鉀和血鎂治療目標分別為3.0mmol/L和0.6mmol/L。

2.其他治療保鉀利尿劑（如螺內酯、依普利酮）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（低血壓時慎用）抑制RAAS活化，前列腺素合成酶抑制劑（吲哚美辛等）有助于減少補鉀藥物的劑量，改善低鉀相關癥狀。但需注意監(jiān)測相關藥物副作用。

3.患者管理和宣教

強調個體化的疾病管理，培養(yǎng)和加強患者自我監(jiān)測癥狀體征，按時使用藥物、適時就醫(yī)、規(guī)